Mecanismo de Mecanismo de acción de acción de GlucocorticoideGlucocorticoides (Cortisol) y s (Cortisol) y Catecolaminas Catecolaminas (Adrenalina)(Adrenalina)

Objetivos de la clase:Glucocorticoides Conocer las hormonas secretadas en la

corteza suprarrenal Distinguir las diferencias estructurales y los

mecanismos de control de la secreción de las hormonas de la corteza suprarrenal

Mencionar las hormonas esteroides de corteza y sus tejidos blanco

Conocer el mecanismo general de acción de una hormona esteroide de la familia de los glucocorticoides: el Cortisol.

Hormonas de la Corteza Suprarrenal

CICLOPENTANOPERHIDROFENANTRENO

HORMONAS DE LA CORTEZA SUPRARRENAL

(mediadora de transporte de colesterol de MME hacia matriz)

hidroxilación en 20 y 22, y ruptura (6 C) de la cadena lateral en C17)(Mit)

20,22-DMA P-450scc

P-450scc: enzima de escisión de cadena lateral con citocromo P-450

(Mit)

(Mit)

(REL)

(REL) (REL)

activa

20,22-DMA: 20,22-desmolasa

Mit: mitocondria; REL: retículo endoplásmico liso

ACTH

P-450scc

20,22- DMA

(11-beta)-11,17,21-trihidroxi-pregn-4-ene-3,20-diona

• Glucocorticoide más importante y abundante en el ser humano

• Transporte en plasma: • 10% libre (forma activa)• 75% unido a CBG (globulina

transportadora de corticoides o transcortina)

• 15% unido a albúmina

• Vida media: 70-120 min

• Inactivación: Hígado

• Reducción del doble

enlace y del grupo cetona

en C3 a –OH

• Conjugación con ác.

Glucurónico y con sulfato

• Excreción:

• por bilis a intestino

(reabsorción parcial)

• por orina

CORTISOL

Ritmo circadiano de secreción

La superfamilia de receptores esteroides

Dominios del receptor de cortisol

Receptor de cortisol

Receptor de aldosterona

Receptor de estrógenos

Receptor de progesterona

Receptor de Vit. D3

Receptor de T3

Receptor de ác. retinoico

Dedos de Zn

Dominio de transactivaciónDominio de transactivación

Dominio de Unión al DNA

Do

min

io d

e d

imerizació

n

Do

min

io d

e U

nió

n al

ligan

do

(H

orm

on

a)

1 2

LC/NE: locus ceruleo / Norepinefrina

Acciones del CortisolInflamación e Inmunidad

En concentraciones normales: deprimen actividad de Sistema Inmune

En concentraciones superiores a normales: potente antiinflamatorio y depresor de la Respuesta Inmune: En sangre periférica:

○ estimula apoptosis de Linfocitos → ↓ nº de L circulantes○ ↓ eosinófilos○ ↓ diferenciación de monocitos en macrófagos○ ↓ actividad fagocitaria y citotóxica de macrófagos (estabiliza

membrana → ↓ liberación de Ezs proinflamatorias. Utilidad Clínica: atenuar las consecuencias de RI:

Indeseables: alergias Exageradas: anafilácticas En procesos inflamatorios crónicos: ej artritis reumatoide En reacción de rechazo de órganos trasplantados

CORTISOLMecanismo de acción sobre Respuesta

Inmune Modulación de expresión de genes específicos:

Represión de genes que codifican:○ Citoquinas: Interleuquina 1 y FNT○ Ezs proinflamatorias: Ciclooxigenasa, COX-2, NOS (ox nítrico

sintetasa)

Inducción de genes que codifican:○ Proteínas y péptidos antiinflamarorios: inhib de proteasas,

lipocortina 1, anexinas

Unión del GR-Cort a NFkB (factor de transcripción): previene la iniciación del proceso inflamatorio.

Preguntitas

MEDULA ADRENAL CATECOLAMINAS

MEDULA ADRENAL

Objetivos de la clase: conocer y comprender:Etapas de la biosíntesis de catecolaminas.Mecanismo de secreción y su regulación.Formas de transporte. Degradación. Vida media.Receptores de Catecolaminas. Mecanismos

de Acción.Acciones Biológicas.

MEDULA ADRENAL

CARACTERISTICAS GENERALES

Ocupa 10% glándula adrenal. Ganglio Nervioso sin extensiones axonales. Células cromafines. Neuroectodermo. Unidad anatomofuncional: S.N.Simpático-Medula Adrenal Catecolaminas: Adrenalina (A); Noradrenalina (NA);

Dopamina (DA) Neoplasias

Feocromocitoma Neuroblastoma

CATECOLAMINASEstructuras y Biosíntesis

VMATGránulo Cromafín

Gránulo Cromafín

CITOSOL

(Transportador vesicular de monoaminas)

Enzimas de la Síntesis de Catecolaminas

2. DOPA-descarboxilasa (Aminoácido Aromático Descarboxilasa)

Cofactor: Piridoxal-fosfato Es inespecífica 3.3. Dopamina Dopamina -Hidroxilasa-Hidroxilasa

Vesicular Vesicular Grupo Prostético: CuGrupo Prostético: Cu2+2+

OO22, Acido ascórbico, Acido ascórbico Regulación TranscripcionalRegulación Transcripcional

GCCGCC PK AMPc-dependientePK AMPc-dependiente

4.4. Feniletanolamina-N-Metil-TransferasaFeniletanolamina-N-Metil-Transferasa S-Adenosil-Metionina, OS-Adenosil-Metionina, O22 y Mg y Mg+2+2

RegulaciónRegulación CortisolCortisol (expresión génica) (expresión génica) Colinérgicos (expresión génica)Colinérgicos (expresión génica) Adrenalina (disminuye actividad)Adrenalina (disminuye actividad)

1.1. Tirosina-HidroxilasaTirosina-Hidroxilasa:: regula síntesis de catecolaminasregula síntesis de catecolaminas Sustratos: tirosina y OSustratos: tirosina y O22

FeFe2+2+ y tetrahidrobiopteridina (TH4) y tetrahidrobiopteridina (TH4) Regulación de actividad enzimáticaRegulación de actividad enzimática: : niveles intracelulares de niveles intracelulares de

catecolaminascatecolaminas: alost: alostérica (corto plazo) y transcripcional (mediano plazo)érica (corto plazo) y transcripcional (mediano plazo) Inhibida por Dopamina, Noradrenalina y adrenalinaInhibida por Dopamina, Noradrenalina y adrenalina Estimulada por fosforilación dependiente de AMPcEstimulada por fosforilación dependiente de AMPc

Existen 4 isoformas, cada una con diferente regulación.Existen 4 isoformas, cada una con diferente regulación.

GCC: glucocorticoidesPK: proteínquinasa

Gránulos Cromafines: vesículas rodeadas de membrana

Biosíntesis, almacenamiento, protección

Contienen los productos de secreción Componentes de membrana

○ Trasportadores vesiculares de monoaminas (VMATs)○ H+ ATPasa: mantiene gradiente (la entrada de

monoaminas requiere E, suministrada por ATP)

Componentes intravesiculares○ 80 % Adrenalina○ 20 % Noradrenalina○ ATP, Ca+2, Acido ascórbico○ Cromograninas○ Enzima Dopamina -Hidroxilasa○ Neuropéptido Y, Encefalinas.

ReceptorColinérgicoNicotínicoCanal de

Ca2+ Operado por Voltaje

Estímulo para la síntesis y secreción: Situación de peligro o estrésEstímulo para la síntesis y secreción: Situación de peligro o estrés Estrés Estrés → Respuesta neuronal → Transmisión a la médula adrenal por una → Respuesta neuronal → Transmisión a la médula adrenal por una Neurona acetilcolinérgica preganglionarNeurona acetilcolinérgica preganglionar Secreción de Secreción de acetilcolinaacetilcolina por fibras preganglionares por fibras preganglionares Activación de Rc colinérgicos (nicotínicos) y apertura de canales de Activación de Rc colinérgicos (nicotínicos) y apertura de canales de NaNa++

Entrada de NaEntrada de Na++ y despolarización de membrana de célula cromafíny despolarización de membrana de célula cromafín Aparición de potencial de acción que se transmite al canal de CaAparición de potencial de acción que se transmite al canal de Ca2+2+

Apertura canales de CaApertura canales de Ca+2+2 activados por voltaje activados por voltajeCaCa2+ 2+ ingresa en las célulasingresa en las células

Secreción de CatecolaminasSecreción de Catecolaminas

AcetilcolinaNa+

Na+

Ca2

+

Ca2

+

Exocitosis dependiente de CaExocitosis dependiente de Ca+2+2

Aumento de CaAumento de Ca2+2+ intracelular: señal que pone en intracelular: señal que pone en marcha el proceso de marcha el proceso de fusiónfusión de membranas: de membranas:Desplazamiento de las vesículas hacia la membrana Desplazamiento de las vesículas hacia la membrana plasmática (MP)plasmática (MP)Fusión de la membrana de la vesícula con la MPFusión de la membrana de la vesícula con la MPLiberación del contenido de las vesículas en espacio Liberación del contenido de las vesículas en espacio intersticial: Exocitosis: catecolaminas, adenilatos, etc.intersticial: Exocitosis: catecolaminas, adenilatos, etc.Recirculación de vesículas: Endocitosis por fusión con Recirculación de vesículas: Endocitosis por fusión con endosoma temprano y formación de nuevas vesículasendosoma temprano y formación de nuevas vesículas

Secreción de Catecolaminas: ExocitosisSecreción de Catecolaminas: Exocitosis

CirculaciónCirculación

50% unida a albúmina50% unida a albúmina Vida media: 10-100 segundosVida media: 10-100 segundos

Regulación de la Secreción de Catecolaminas

Descarga impulsos nerviosos por fibras simpáticas preganglionares.

Estimulación de autorreceptores presinápticos (2 y 2 adrenérgicos).

Receptores presinápticos que se activan por otros neuromoduladores u hormonas.

(anclaje)

PNMT: feniletanolamina-N-metil-transferasa; NEP: norepinefrina (adrenalina); EP: epinefrina (adrenalina)

Receptores - Mecanismos de Acción:Unión a Rc de MP de células efectoras

Receptores de Superficie Celular acoplados a Proteínas G: GPCR (G Protein Coupled Receptors): Rc transmembrana de 7 dominios

Adrenérgicos: NA y A -adrenérgicos: Noradrenalina tiene mayor efecto.

○ 1:. Postsinápticos: contracción de músculo liso vascular○ 2: Pre y Postsinápticos: relajación de músculo liso

-adrenérgicos: Adrenalina más activa. Postsinápticos. ○ β1: Cardioselectivos○ β2: Broncodilatadores○ β3: Lipolíticos 

Dopaminérgicos: DA   D1, D5: AMPc D2 , D4: AMPc D3

3

IP3: inositol-trifosfatoDAG: diacilglicerol

Respuestas a la Activación de Receptores Adrenérgicos

1 2

•Vasoconstricción•Incremento de la resistencia periférica•Incremento de la presión sanguínea•Midriasis•Disminución de la secreción de Insulina•Contracción del esfínter vesical

•Inhibición secreción de noradrenalina•Relajación músculo liso vías Gi•Inhibición de:

•Lipólisis•Liberación de renina•Agregación plaquetaria•Secreción de insulina

1 2 3

•Contracción miocárdica•Aumento frecuencia•Aumento de la fuerza

•Aumento de la lipólisis

•Relajación músculos lisos

•Bronquios•Vasos sanguíneos•Útero•Vías gastrointestinales

•Estimula secreción•Insulina, Glucagón, •Renina

•Estimula glucógenolisis muscular y hepática•Estimula gluconeogénesis•Estimula captación de K+

•Aumento de la lipólisis•Termogénesis•¿Inotropismo negativo?•¿Vasodilatación?

Efectos Biológicos de las CatecolaminasEfectos Biológicos de las Catecolaminas

1. Cardíaca: Incremento en la velocidad y fuerza de contracción del músculo cardíaco (inotrópico y cronotrópico positivo).

2. Vascular: Vasodilatación (lecho del músculo esquelético) y vasoconstricción (especialmente piel, mucosas y riñón).

3. Ocular: Dilatación de las pupilas (midriasis) y disminución presión intraocular.

4. Respiratorio: broncodilatación y disminuye secreción bronquial

5. Gastrointestinal: disminuye tono, motilidad y secreción.

6. SNC: no atraviesan la BHE. Cefalea, nerviosismo y temblor son indirectos.

7. Metabolismo: aumento del consumo de O2 y temperatura corporal.

Hepático: glucógenolisis y gluconeogenesis.

Músculo esquelético: glucógenolisis.

Tejido adiposo: estimula la lipólisis, provee ácidos grasos para ser utilizados como energía en otros tejidos.

Modificaciones Enzimáticas

Catabolismo de Catecolaminas

Catecolaminas(A y NA)

“Recaptación”Metabolismo

Enzimático

Captación 1 Captación 2 MAO COMT

Neuronal Alta afinidad

SelectivoBloqueado por Cocaína

ExtraneuronalNo Específico

Bloqueado por GCCGCC: glucocorticoides

(Principal)

Catabolismo de Catecolaminas: hígado y otros tejs Catecol-Orto-Metil-Transferasa (COMT): metilación en C3.

Se encuentra primariamente en citosol de tejidos (todos) no neuronal. Dador de CH3: S-adenosilmetionina. Cofactor: Ca+2.

Monoaminooxidasa (MAO): desaminación oxidativa. Se encuentra primariamente en membrana mitocondrial externa de tejido

neuronal, hígado, riñón e intestino:

Excreción: por orina, como glucuronato o sulfato.

Adaptación al Estrés (1)

Adaptación al Estrés (2)

Respuesta Hormonal a la Hipoglucemia

Glucemia (mg/dl)

Respuesta Función en la Prevención

> 85 ↑ Insulina

80-85 ↓ Insulina Fundamental, primera defensa

65-70 ↑ Glucagon Fundamental en contrarregulación de la glucosa

65-70 ↑ Adrenalina Esencial en déficit de glucagon o hipoglucemia aguda.

60-65 ↑ Cortisol

60-65 ↑ Hormona Crecimiento

50-55 Signos y Sintomas

Comportamiento de defensa rápido (alimentos)

< 50 ↓ Conocimiento Afecta conducta de defensa

Valores de Referencia de glucosa: 70-110 mg/dl

Conclusión acerca del Sistema Simpático Adrenal

Preparan al organismo para enfrentar situaciones de emergencia o estrés que requieren gasto extra de energía Alarma Ejercicio Traumatismo Hipoglucemia Hemorragias Distrés emocional

Respuesta inmediata: por SNA Efectos directos e indirectos (otras hormonas y cambios

flujo sanguíneo). Las acciones de las hormonas pueden tener efectos

opuestos dependiendo del receptor sobre el que actúen La A y NA tienen efectos similares cuando actúan sobre el

mismo tipo de receptor.

Últimas preguntas