XV CURSO DE SISTEMATIZACION DE CONOCIMIENTOS MEDICOS

Mayo 26, 2005Mayo 26, 2005

¿Qué es Quimioterapia y como ¿Qué es Quimioterapia y como actúa?actúa?

Dr. Víctor M. Vázquez RiveraDr. Víctor M. Vázquez Rivera

UNAMUNAM

Desarrollo y Progresión en Ca Mama

Análisis de la Forma de la Curva

El cuantificar la proliferación celular busca predecir un pronósticoo respuesta a la quimio / radioterapia

Alta Pérdida Celular

Fracción de CrecimientoBaja

Neovascularización

Pobre CapacidadMutagénica

Fracción Fase S yProliferación Altas

Células MadreTumorales

Consideraciones Generales

Para el momento en que un tumor es clínicamente evidente, éste ha pasado por la mayor parte de su crecimiento

El seguimiento del tamaño tumoral sólo es posible en ciertos sitios anatómicos

El desarrollo de metástasis puede ocurrir incluso antes de la detección del cáncer en sí

La tasa de proliferación celular en las neoplasias es usualmente mayor que la presentada en tejidos celulares normales

El crecimiento tumoral ocurre debido a que la proliferación celular es mayor que la pérdida

Métodos para Cuantificar la Proliferación Celular

• Índice por Marcaje de Timidina (TLI)% de células en fase de síntesis proliferación: pronóstico/marcador, infraestima

• Fracción de Mitosis Marcadas (FLM)Duración del ciclo celular y de cada fase: fracción de crecimiento, in vivo

• Bromodeoxyuridina (BUdR)Marcaje de células durante la síntesis de DNA por medio de Ac-antiBUdR

• Citometría de FlujoCuantifica el DNA celular y analiza la distribución de éste: aneuploidía sobrevida,

contaminación con células no tumorales

• Ki67Ac monoclonal contra Ag’s asociados al ciclo celular, excepto fases G0 y G1

• Proliferación del Antígeno Nuclear Celular (PCNA)Proteína nuclear asociada al ciclo celular, se localiza en sitios de síntesis de DNA

El Ciclo Celular y Diversos Métodos de Cuantificación y Status de Proliferación Celular

G2

G1S

M

DiferenciaciónMuerte

G0

G2 M G1 S

BUdRTLI

tiempo

FLM cálculo de células en S (proliferación) y por lo tanto, susceptibles de Qt

FLMTLI

Potencial Tiempo deDoblaje: Rt

Citometría de FlujoIndice DNA G0/G1

Fx Pronóstico

Aneuploidía

Apoptosis y Enfermedad Maligna

• Incremento inapropiado en la población celular:

(transformación maligna)

↑ proliferación ↓ mortalidad

• Disminución de la apoptosis:– Pérdida o mutación del p53 (mecanismo en el 50% de las neoplasias)

– Sobre-expresión de Bcl-2 t(14:18) LNH de bajo grado

– Sub-expresión de Bax y Fas

• Agentes quimioterapéuticos estimulan la apoptosis mediante la activación de pro-caspasas, estimulando a p53 o dañando al DNA

Resistencia a la Apoptosis y Cáncer

Kataoka S.The Oncologist 1996;1:399-401

Oncogenes

• Mutaciones de líneas germinales desarrollo de una pequeña

fracción de todos los cánceres

• Mutaciones somáticas responsables de la gran mayoría de

las mutaciones en cáncer

• Proto-Oncogenes ≠ genes en espera de promover carcinogénesis

• Oncogenes Identificados > Genes Supresores Identificados

Genes Asociados al Cáncer

• Proto-Oncogenes: – genes celulares normales– promueven el crecimiento normal de la célula– su mutación o activación aberrante está asociada con la

formación de tumores

• Oncogenes: – ausentes en tejidos no cancerosos– generados por la activación de sus correspondientes proto-

oncogenes– su traducción celular los clasifica según la actividad de sus

productos derivados

Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp 875-912

Genes Asociados al Cáncer

• Genes Supresores de Tumores: – frenan el crecimiento celular – Deleciones / Mutaciones Inactivadoras– la pérdida de su función origina un crecimiento no controlado

• Genes de Reparación del ADN: – la enzima ADN-polimerasa tiene una tasa definida de errores y

muchas influencias ambientales pueden dañar el ADN– por lo que, los sistemas de reparación son esenciales para

proteger la integridad del genoma

Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp 875-912

Estudios de Impacto y sus Implicaciones en las Alteraciones Genéticas de Cáncer de Mama

BRCA2BRCA1

42 Training Cases Profiled on Affymetrix Arrays

pCR

136

pCR

153

pCR

180

pCR

111

RD

126

pCR

199

pCR

205

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206

pCR

211

pCR

212

pCR

179

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165

pCR

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RD

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RD

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RD

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RD

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RD

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RD

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RD

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RD

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RD

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RD

201

RD

181

RD

214

RD

113

RD

156

Measure ER, HER2 and other individual markers

Pusztai L, et al. Clin Cancer Res 2003

0

5

10

15

20

25

30

35

FNA155 FNA157 FNA158 FNA139 FNA128 FNA106 FNA135 FNA117 FNA123 FNA165 FNA171 FNA177 FNA181 FNA182 FNA188 FNA189 FNA108 FNA153 FNA154 FNA156 FNA102 FNA111 FNA126 FNA133 FNA113 FNA136 FNA130 FNA180 FNA159 FNA116 FNA186 FNA161

ER-negative

ER-positive

Detección de Marcadores Existentes

Tamizaje para BRCAPredicen respuesta a Tx

De nuevas clases moleculares

Predicen pronóstico

Grouping BC into luminal and basal epithelial cell types

Sorlie/Perou, et al. PNAS 2001

Predict response to paclitaxel/FAC

preoperative chemotherapyPusztai L, et al. ASCO 2003

Predicting survival of patients with BC

Van’t Veer L, et al. Nature 2002

Distinguishing sporadic BC from BRCA mutant cases

Hedenfalk I, et al. N Engl J Med 2001

Siglo XIX 1980s 2000

Histología Predictores de un Sólo Gen Predictores Multi-genéticos (?)

Siglo 21 (?)

DNA arraysSNP analysisMultiplex PCR

Proteómica

Diagnóstico Molecular en Cáncer: Futuras Tecnologías

Activación de Oncogenes

Oncogenes

Activación

Adquisición de Funciones

Cuantitativas Cualitativas

Generación de productos modificados

Mayor generación deproductos

Wallis, Y.BMJ.April 1999;52(2):55-63

Funciones de los Productos Oncogénicos

1. Factores de Crecimiento

2. Receptores de Factores de Crecimiento

3. Transductores de Señales

4. Factores de Transcripción

5. Otros (reguladores de muerte celular programada)

Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp 875-912

Molecular Dx:– Risk of relapse– ER– PR– HER2– BRCA status– Optimal chemo regimen

Histological confirmation of cancer

Low risk

High risk

Standard chemo

Clinical trial

POSTOPERATIVE THERAPY

Improved cure rates

DIAGNOSIS

CURED

Serum is cancer-like

Serum is normal

PROTEOMICS

SURGERY

Futuro Inmediato en el Diagnóstico de Cáncer

PREOPERATIVE CHEMOTHERAPY

Tratamiento Oncológico Sistémico• Quimioterapia

– Antraciclinas, Taxanos, Antimetabolitos, Platinos

• Hormonoterapia– Tamoxifeno, Inhibidores de Aromatasa, Fulvestrant

• Inmunomoduladores Biológicos– Interferón, Interleucinas

• Terapia Génica– Trastuzumab, Anticuerpos Monoclonales

• Terapia Antiangiogénica

Evolución de la Quimioterapia en Ca Mama

Década QT Neoadyuvante QT Adyuvante

1970s Tumores Localmente Avanzados-Inflamatorios

Ganglios Positivos

1980s Tumores Operables

T > 5cms

Ganglios Negativos, RE negativos

RP negativos

1990s Tumores Pequeños Operables

T >1-2cms

Ganglios Negativos,

Receptores + (estrógenos/progesterona)

Evolución QT Neo y Adyuvante Ca Mama

Décadas Interés QT Neoadyuvante

Interés QT Adyuvante

1970 Inmediata a Cirugía (eliminación de cels tumorales diseminadas por manipulación)

1970s Tumores Localmente Avanzados

Destruir Micrometástasis

1980s Conservación y Cosmesis de la Mama

Uso de Antraciclinas para evitar resistencias

1990s Destruir Multicentricidad y Multifocalidad (para evitar recurrencia)

Incrementar intensidad de dosis para romper resistencia a drogas

>2000 Seleccionar Quimioresistencia Tumoral

Seleccionar una sola droga con aplicación secuencial

JCO 2003, july 1 Vol 21, No 13; 2600-2608

Opciones Terapéuticas de Primera Línea

Pre-1990

• FAC (CAF, FEC)• AC (EC)• CMF• NFL

Actual

• Taxane como agente único, Vinorelbine, Capecitabine

• FAC (CAF, FEC)• Antracíclicos/Taxanes• A/T/Ciclofosfamida• A/T/Gemcitabine• Antracíclicos/Vinorelbine• Taxane/Platino• Taxane/Fluorouracilo

TaxanosAgentes Anti-Microtúbulos

Paclitaxel• Aislado del abeto del pacífico,

Taxus brevifolia• 1er agente de ésta clase

– 1962, Wani describe su estructura– 1979, Schiff mecanismo de acción– Mediados ’80s, US NCI patrocinó su

desarrollo

Docetaxel• Taxano semisintético• 10-desacetil-bacatina III, derivada del

abeto europeo Taxus baccata• 2do agente de ésta clase

– Mediados ’80s, desarrollo francés – 1990, estudios clínicos

TaxanosMecanismos de Acción

• Promueven la polimerización de la tubulina e inhiben la despolimerización microtubular (Fase de Mitosis G2)

• Estabilizando los microtúbulos del huso mitótico

• Inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas(Inhiben Mitosis y División Celular)

• Inhibición de la replicación y proliferación celular

Toxicidad más común Grado 3+ por Paclitaxel

Toxicidad 1515 pacientes

• Neurosensoriales 14• Artralgias/Mialgias 11• Neuromotoras 7• Día 1 Granulocitopenia 4• Neutropenia Febril 2• Infección 2• Eventos Tromboembólicos 2• Reacciones de Hipersensibilidad 1

Antraciclinas

• Drogas antineoplásicas ampliamente usadas y efectivas

• Agentes no específicos del ciclo celular

• Su uso clínico es impedido por la resistencia tumoral y la toxicidad

• La modificación del anillo estructural resulta en sus diferentes análogosDoxorrubicina, Epirrubicina, Daunorrubicna y Idaurrubicina

• Su actividad está relacionada con la inhibición de la topoisomerasa II

• Existe formación de radicales libres efecto antitumoral / toxicidad

AntraciclinasMecanismos de Resistencia

• Expresión aumentada del gen de resistencia a múltiples fármacos (P170)

(Aumento del flujo del fármaco hacia el espacio extracelular)

• Disminución de la expresión de la topoisomerasa II

• Mutación en la topoisomerasa II con disminución de la afinidad de unión al fármaco

• Expresión aumentada de proteínas sulfhidrilo incluyendo glutation y enzimas dependientes de éste

Beneficio de Qt en la Supervivencia por Cáncer de Mama

Age 50-69

Evidence-Based Oncology.2003.BMJbooks

Principios de Quimioterapia Neoadyuvante

1. Incrementa índices de control local, R 60–80%2. Reduce el tumor primario a un tamaño operable, RC 20-30%3. Posibilita un tratamiento conservador4. Tumor >3cms, sin respuesta hormonal5. Disminuir ó eliminar micrometástasis-mejorar sobrevida (?)6. Evalúa respuesta del tumor al tratamiento7. Evalúa eficacia del tratamiento inicial

Wright-Hortobagy Tumor 1996; 82:187-192

Quimioterapia Neoadyuvante

• Respuesta Clínica: supervivencia sin recurrencia

74% a 5 años

• Respuesta Radiológica: mastografía y ultrasonido

RMN evalúa enf. Residual

• Respuesta Patológica: mejor predictor del resultado

que la respuesta clínica

93% a 5 años

Puntos Clave

• Los objetivos del tratamiento son paliativos

• La quimioterapia mejora la sobrevida y la calidad de ésta

• Los pacientes valoran considerablemente, aún pequeñas mejoras en dichos parámetros

• La quimiterapia debe continuarse en ausencia de progresión de la enfermedad o de efectos secundarios significativos

• Signos, síntomas y calidad de vida del paciente, deben ser cuidadosamente considerados y monitorizados

Agentes Terapéuticos Demostrados en Aumentar la Sobrevida en el Cáncer de Mama Metastásico

Terapia de Primera Línea

Antracíclicos

doxorrubicina

pirrubicina

Taxanes

paclitaxel

Trastuzumab

Hormonas

anastrozole

letrozole

Terapia de Segunda Línea

Taxanes

docetaxel

Fluoropirimidinas

capecitabine

Hormonas

inhibidores de aromatasas

Combinación Racional de los Agentes Terapéuticos

Existe sustento para desarrollar y evaluar combinaciones

terapéuticas que comúnmente tienen interacciones sinérgicas:

• Capecitabine + Taxanes• Trastuzumab y Taxanes• Trastuzumab y sales de platino

Combinaciones “basadas en oportunidades”, son comúnmente menos exitosas

Combinaciones Simultáneas vs SecuencialesVentajas y Desventajas

Simultáneas

• Mayor rango de respuesta

• Mayor rango de respuesta completa al tratamiento

• Mayor tiempo para la progresión

• Cubre múltiples mecanismos de resistencia

• Explota interacciones sinérgicas

• Genera mas eventos adversos

Secuenciales

• Supresión de efectos tóxicos aditivos o por sobreposición

• Programas mas sencillos

• Mediana de sobrevida similar (?)

• Menor rango de respuesta

• Menor tiempo para la progresión

Efectos de la Quimioterapia en el Cáncer de Mama Avanzado

Esquema NSABP B-28

AC x 4

Paclitaxel x 4

AC x 4

estratificaciónnúm ero de nódulos (+)

adm inistración de tam oxiféntipo de cirugía

Cáncer de Mam a Quirúrgicam ente ResecableNódulos Patológicam ente Positivos

Sobrevida Libre de EnfermedadTodos los Pacientes

0

20

40

60

80

100

120

0 1er 2do 3er 4to 5to 6to 7mo año

AC 1528pts, 461 eventos

RR= 0.83 p= 0.008

AC-T 1531pts, 400 eventos

76%

72%

Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico

• La diferencia entre cáncer de mama metastásico y no-metastásico se encuentra delimitada dentro de la etapa I; y nó, entre las etapas III y IV

• La diferencia existente en tratar el cáncer de mama “primario” y el ya metastásico, es cuantitativa y no cualitativa; dependiendo ésto, más de nuestra habilidad para detectar y monitorizar enfermedad residual

Quimioterapia de Segunda y Tercera Línea para Cáncer de Mama Metastásico

• No existe evidencia en estudios controlados que asegure mayor efectividad de esquemas de quimioterapia combinada

• Terapias mediante 1 agente único son el estándar del tratamiento

• Esquemas de rescate mas efectivos deben ser desarrollados en pacientes previamente tratados con cáncer de mama metastásico

Combinación Quimioterapéutica en Ca Mama Metastásico¿Simultánea o Secuencial?

Conclusiones

• Pacientes con rápida progresión, el cáncer de mama metastásico sintomático se benefician de esquemas de quimioterapia combinada secuencial

• Pacientes con cáncer de mama metastásico limitado sin quimioterapia previa, buen estado funcional y ninguna condición de comorbilidad deberían ser considerados para terapias de modalidad combinada incluyendo quimioterapia combinada simultánea

• Otros pacientes con cáncer de mama metastásico son buenos candidatos para quimioterapia secuencial o de un solo agente con fines paliativos

Nuevos Agentes Biológicos

Terapias Seleccionadas

Vías de señales de transducción

Expresión Genética

VasculaturaTumoral

ApóptosisAngiogénesis

Blancos por ser más efectivos y menos tóxicos que los estándares comunes

Blanco: EGFR

• La sobre-expresión del EGFR es común en el cáncer de mama y pulmonar no de células pequeñas

• La expresión del EGFR en tumores ha sido correlacionada con la progresión de la enfermedad, pobre respuesta al tratamiento y por consiguiente, pobre sobrevida

• EGFR estimula el crecimiento celular, proliferación, invasión y metástasis; y por otro lado, inhibe la apóptosis

Señal de Transducción EGFR

Blanco: Angiogénesis

• Inhibición de la formación de nueva vasculatura sanguínea a partir de capilares ya existentes

• La angiogénesis es crítica para el crecimiento y la proliferación de las metástasis de tumores sólidos

• La angiogénesis y la expresión de factores de crecimiento angiogénico (VEGF), se asocian con el desarrollo de metástasis y un pobre pronóstico

Cascada de la Angiogénesis

Papel Fundamental del VEGF en la Angiogénesis Tumoral

La Validación de Blancos Terapéuticos es Crítica

Características Específicas de la Vasculatura Tumoral

• Rápida proliferación

• Caóticos y con filtración

• Inmaduros

- Deficiencia en el soporte de pericitos

- Confianza en el citoesqueleto de tubulina

- Expresión de distintos antígenos

Agentes más novedosos para el Ca de Mama están en desarrollo clínico

Un paradigma nuevo: el uso de terapias específicas para el Cáncer de Mama

Recurrente

El más reciente paradigma para el Ca de Mama metastásico avanzado: uso de terapias biológicas dirigidas mas

quimioterapia

HER tyrosine-kinase inhibitors

TarcevaTM, gefitinib

Objetivos Terapéuticos de Nuevos Agentes

Apoptosis

Ras signalling

VEGF signalling

HER signalling

TP

Apoptotic agents

Farnesyl-transferaseinhibitors

R115777, SCH66336,BMS 214662

Anti-HER2 MAbsHerceptin®, OmnitargTM

Tumour-activatedchemotherapy

Xeloda®

Anti-VEGF MAbsAvastinTM

El Siglo 21

Ataque Directo al Cáncer sin Daño al Paciente

• Terapias específicas dirigidas contra blancos críticos

• Prevención y diagnóstico temprano

• Inmunomodulación

• Corregir las mutaciones adquiridas del genoma humano

ASCO 2003 Conferencia Magistral