I Tumori

I tumori o neoplasie

Sono l’insieme di una popolazione di cellule somatiche che ha preso origine, generalmente, da una singola cellula che ha subito una serie sequenziale di danni genomici trasmissibili.

Analogamente all’evoluzione Darwiniana, ciascuno dei cambiamenti genetici intervenuti conferisce un particolare vantaggio nella crescita, trasformando le cellule normali in cellule cancerose.

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Effetti delle mutazioni cancerogene:

1. Acquisizione dell’autonomia moltiplicativa.

2. Riduzione/perdita della capacità differenziativa.

3. Riduzione/perdita della capacità Apoptotiche.

I Tumori

Effetti delle mutazioni:

Non tutte le anomalie dell’accrescimento e della moltiplicazione sono di tipo neoplastico

1. Ipertrofia (aumento dimensioni).

2. Iperplasia (aumento nel numero).

I Tumori

I Tumori

Definizioni e TerminologiaTumore (1):

Semplicemente una massa, sia essa:

Neoplastica (maligna o benigna),

Infiammatoria

Fisiologica.

Tumore (2): Termine generico per descrivere qualsiasi

neoplasma,

sia benigno che maligno.

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Neoplasma: “Nuova formazione”

Una massa la cui crescita è diversa dal normale

tessuto circostante e che persiste anche in assenza

stimoli (Willis, 1967).

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Neoplasia: nuova crescita

Iperplasia: incremento nel numero.

Ipertrofia: Incremento nelle dimensioni dell’organo dovute all’aumento delle dimensioni cellulari.

Metaplasia: Cambiamenti nel tipo di crescita (spesso senza cambiamenti nella massa)

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Stimoli specifici possono indurre iperplasia:

• La prostata risponde al testosterone e diventa iperplastica, la ghiandola ritorna normale se lo stimolo viene rimosso.

• Durante la gravidanza, il tessuto mammario va incontro ad iperplasia ormono-dipendente, ritorna normale quando I livelli ormonali scendono.

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Stimoli specifici possono indurre metaplasia:

L’epitelio respiratorio dei polmoni è ciliato, esso può trasformarsi in epitelio squamoso nei fumatori.

L’epitelio può ritornare alla normalità… non fumando!

I Tumori

Diversamente dalla metaplasia e dalla iperplasia, la neoplasia persiste ed è irreversibile.

La neoplasia può essere benigna o maligna, ma è sempre persistente e progressiva.

La relazione tra le cause e gli effetti che determinano i tumori sono difficili da determinare in quanto…..

Diversamente dagli altri stati patologici gli stimoli che li inducono iniziano molto prima rispetto al momento in cui la neoplasia è diagnosticata.

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Un tumore/neoplasma è formato da cellule parenchimali e cellule stromali

Parenchima: Cellule funzionali di un organo

Stroma: tessuto connettivo, fibroblasti, vasi.

Le cellule del parenchima di un tumore possono cambiare drasticamente rispetto al loro:

•stato differenziativo

•velocità di proliferazione

•organizzazione rispetto al tessuto normale.

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Visione riduttiva

Cellule cancerose

Cellule Endoteliali

Cellule immunitarie

Cellule cancerose Fibroblasti

Visione eterologa

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Neoplasmi Benigni

I tumori benigni sono generalmente:

innocui

a crescita lenta

bene organizzati

composti da cellule differenziate

usualmente rivestiti da una capsula fibrosa.

Le cellule possono riformare il parenchima cellulare normale dell’organo e possono produrre proteine e sostanze caratteristiche del tessuto normale.

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Un piccolo adenoma epatico, una neoplasia benigna poco frequente; L’adenoma produce pigmenti biliari, che danno la colorazione verde.

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Le neoplasie benigne possono essere multiple e benCircoscritte.

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Schwannoma benigno prelevato da un nervo. Anche in questo caso la neoplasia appare circoscritta ed incapsulata.

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Natura della capsula :

• La crescita di tumori incapsulati preme contro I capillari del parenchima normale causando l’atrofia.

• Con la morte per atrofia delle cellule del parenchima, il tessuto connettivo che rimane forma una capsula attorno al tumore.

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I tumori benigni possono essere letali

I tumori benigni delle isole del Langerhans possono secernere livelli letali di insulina.

I tumori benigni della ghiandola surrenale possono secernere livelli letali di epinefrina.

La crescita dei tumori benigni può provocare danni da compressione sui tessuti circostanti che possono portare all’atrofia o perdita di funzione degli stessi tessuti.

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Generalmente, il suffisso “-oma” si riferisce a tumori benigni di specifici tessuti:

•fibroma: tumore benigno del tessuto connettivo fibroso

•lipoma: tumore benigno del tessuto adiposo

•condroma: tumore benigno delle cartilagini

•neuroma: tumore benigno del tessuto nervoso

•adenoma: tumore benigno dell’epitelio ghiandolare

Classificazione dei tumori benigni

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Neoplasie Maligne - Cancro

Cancro: dal latino cancer (granchio); per la capacità delle cellule neoplastiche di produrre propaggini che si insinuano nel tessuto circostante distruggendolo.

I tumori maligni hanno una intrinseca abilità ad uccidere un organismo invadendone i tessuti e diffondendosi attraverso il corpo (invasività neoplastica).

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Neoplasie Maligne - Cancro

Metastasi:

Le cellule tumorali sono capaci di superare la membrana basale, si immettono nel tessuto connettivale, in quello muscolare ed in altri circostanti fino ad arrivare ai vasi sanguigni.

L’infiltrazione nei vasi sanguigni da inizio al processo della Metastatizzazione, attraverso la formazione degli emboli neoplastici, i quali possono originare dei tumori secondari definiti metastasi.

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Neoplasie Maligne - Cancro

Recidive: post rimozione chirurgica.

Cachessia: Progressivo e rapido decadimento dell’organismo, con perdita di peso, astenia ed apatia (cachessina o TNF).

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Sono costituiti da cellule morfologicamente e funzionalmente diverse dalle corrispondenti normali.

Alta capacità di infiltrazione nei tessuti limitrofi (invasività neoplastica).

I tumori maligni

I Tumori

• Presenza di numerose cellule in divisione,

• Nuclei larghi e vescicolati, nucleoli grandi

• Rapporto nucleo/citoplasma aumentato

• Poco differenziate (“anaplastiche”)

Citologia dei tumori maligni

I Tumori

Classificazione dei tumori maligni

carcinoma:

• tumori derivati da cellule epiteliali

sarcoma:

• tumori derivati da tessuto connettivo (osso, cartilagine e adiposo)

blastoma:

• Tumori derivati dal riassemblaggio di tessuti embrionali; prima infanzia.

I TumoriCarcinomi:

•Adenocarcinoma: deriva dall’epitelio ghiandolare.

Sarcoma:

•Osteosarcoma (osso)

•condrosarcoma (cartilagine)

•liposarcoma (adiposo)

Blastoma:

•Retinoblastoma (retina)

•Neuroblastoma (nervoso)

•Nefroblastoma (rene)

Un quarto suffisso meno comune:

-teratoma/ -teratocarcinoma : tumori originati da cellule pluripotenti o cellule germinali indifferenziate (teratocarcinoma testicolare)

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Alcune eccezioni alla nomenclatura:

melanoma:

carcinoma della pelle pigmentata

epatoma:

carcinoma epatico

sinovioma:

sarcoma dei tessuti di rivestimento delle giunture

leucemia:

sarcoma del tessuto eritropoietico (caratterizzato dalla iper produzione di cellule bianche)

limfoma:

Tumore maligno del tessuto linfatico (timo, linfonodi, cellule del midollo linfopoietiche)

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Disturibuzione nell’uomo

Carcinomi: oltre il 90%

Linfomi e leucemie: 8%

Sarcomi: 2%

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Tre mitosi anomale in un campione istologico di tumore maligno. Usualmente si ossrvano rare divisioni mitotiche in campioni di tumori benigni.

Attività mitotica

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Caratteristiche Tumori Benigni Tumori Maligni

Velocità di crescita Lenta Rapida

Atipie citologiche Assenti Presenti

Mitosi Assenti Presenti

Grado differenziazione Elevato Scarso

Capsula Frequente presenza Assente

Sviluppo Espansivo Infiltrante

Danno ai tessuti Da compressione Da sostituzione

Invasione linfatici Assente Frequente

Metastasi Assenti Possibili

Recidiva Assente Possibile

Effetti sul portatore Locali Generali

Cachessia Assente Presente

Caratteristiche differenziali tra tumori benigni e maligni.

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Displasia: anormalità rispetto allo stato differenziativo, presenza di cellule replicative. Viene adoperato per indicare carcinomi intraepiteliali, detti anche carcinomi in situ.

Anaplasia: quando le cellule di un tumore sono totalmente indifferenziate, quindi non classificabili.

Classificazione in base allo stato apparente di differnziazione.

Generalmente, minore è il grado di differenziazione delle cellule tumorali, più sfavorevole è l prognosi.

L’epitelio squamoso normale della cervice (sinistra) si modifica nell’epitelio displastico squamoso (destra) dove le cellule appaiono più disordinate.

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Se la membrana basale sottostante al neoplasma è ancora intatta il carcinoma è definito carcinoma in situ in quanto il carcinoma è ancora confinato nell’epitelio.

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Tumori dell’epitelio di rivestimento:

Benigni•Polipi costituiti da connettivo (stroma) al centro contenenti vasi linfatici, ematici ed i nervi, rivestito da cellule epiteliali e legato all’epitelio tramite peduncolo.

•Papillomi si distinguono dai polipi in quanto il peduncolo vascolo connettivale è ramificato e rivestito da cellule epiteliali. Possono andare incontro a trasformazione maligna.

•Verruche sono una formazione fibroepiteliale appiattita ricca di strato corneo. Ha varie origini tra cui virale

Caratteristiche dei tumori

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Tumori dell’epitelio di rivestimento:

Maligni•Epitelioma basocellulare (basalioma) è costituito da cellule altamente indifferenziate, è altamente invasivo nei confronti del derma circostante.

•Epitelioma spinocellulare (squamoso), è caratterizzato da cellule differenziate rispetto al basalioma, forma frequentemente metastasi.

Caratteristiche dei tumori

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Tumori dell’epitelio ghiandolare:

Benigni•Cistoadenoma, caratterizzato dalla presenza di dilatazioni cistiche ripiene di secreto, nel quale si possono evidenziare proliferazioni papillari dell’epitelio ghiandolare (cistoadenoma papillifero).

•Fibroadenoma della mammella, è caratterizzato dalla proliferazione congiunta dell’epitelio ghiandolare e del connettivo. Rappresenta un tumore misto, ovvero costituito da tipi cellulari di diversa origine.

Caratteristiche dei tumori

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Tumori dell’epitelio ghiandolare:

Maligni•Adenocarcinomi, se la loro architettura ricorda quella della ghiandola di origine. Sono costituiti, quindi, da cellule differenziate

•Carcinomi, sono costituiti da cellule più indifferenziate e si presentano costituiti da isole o cordoni cellulari solidi con architettura del tutto diversa dal tessuto d’origine.

Caratteristiche dei tumori

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Tumori del tessuto connettivo

Benigni•Sono indicati on il nome del tessuto d’origine seguiti dal suffisso –OMA.

Maligni•Sarcomi blastici, se il grado di differenziazione rende possibile il riconoscimento del tessuto d’origine.

•Sarcomi anaplastici, sono neoplasia ad elevatissimo grado di malignità con una costituzione che non trova correlati con altri tessuti grazie all’elevato grado di indifferenziazione cellulare.

Caratteristiche dei tumori

Neoplasmi aventi una organizzazione e differenziazione non definibile sono anaplastici.

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Tumori del tessuto emolinfopoietico

•Leucemie se si originano da cellule staminali del midollo osseo

•Leucemie linfoidi derivano da progenitori dei linfociti T e B•Leucemie mieloidi derivano da progenitori dei monociti e granulociti.

•Linfomi se si originano da linfociti maturi.•Hodgkin presenza di cellule multinucleate.

•Tumori plasmacellulari, detti anche plasmocitomi o mielomi multipli caratterizzati dall’iper-rilascio di Ig.

Caratteristiche dei tumori

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Tumori del Sistema Nervoso

Caratteristiche dei tumori

Elementi neuroepiteliali Guaine nervose Meningi

Astrocitomi (astrociti) Neurilemmomi (neuromi) Meningiomi

Gliomi (oligodendroglia) Schwannomi (schwann) Sarcomi meningei

Ependimomi (ependima) Neurofibromi

Gangliocitomi e gangliogliomi (neuronali)

Glioblastomi e medulloblastomi (embrionali)

Grado di Malignità di un Neoplasma

Grado Definizione

IIIIIIIV

Ben differenziatoModeratamente differenziatoScarsamente differenziatoAnaplastico

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“TNM” Stadi dei neoplasmi maligni

T = Tumore. Dimensioni ed aspetto

N= Nodi. Estensione del coinvolgimento linfonodale

M= Metastasi. Estensione delle metastasi

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“TNM” Stadi dei neoplasmi maligni

Stadio Definizione

Tis

T1

T2

T3

T4

N0

N1

N2

N3

M0

M1

In situ, non-invasivo (confinato all’epitelio)

Piccolo, minima invasività dell’organo d’origine

Largo, piu’ invasivo nell’organo d’origine

Più largo ed invasivo oltre I margini dell’organo d’origine

Molto largo e/o molto invasivo, presenza in organi adiacenti

Nessun coinvolgimento linfonodale

Coinvolgimento dei linfonodi della regione interessata

Esteso coinvolgimento dei linfonodi della regione interessata

Coinvolgimento dei linfonodi distali

Nessuna metastasi distale presente

Presenza di metastasi distali

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Metastasi

Processo di autotrapianto spontaneo delle cellule neoplastiche

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Metastasi

•La formazione di metastasi è un processo molto frequente in pazienti affetti da neoplasie maligne.

•La capacità metastatizzante interviene solo in poche cellule del carcinoma primitivo.

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Ciascun tipo di cancro ha la tendenza a metastatizzare organi specifici:

Carcinoma della prostata osso

Piccole cellule di cancro polmonare Cervello

Neuroblastoma fegato

Mammella osso, fegato

Cellule chiare di carcinoma renale tiroide

Melanoma oculare fegato.

1. Ipotesi seme-terra: le cellule cancerose, hanno analogie con i semi che crescono meglio su suoli ospitali.

Assumendo che le cellule cancerose abbiano uguale accesso a tutti i tessuti dell’organismo, essi potrebbero fermarsi e proliferare ovunque.

2. Pattern circolatorio (sangue, linfa) determina la localizzazione delle masse secondarie.

L’accesso meccanico del processo invasivo appare determinante.

Due ipotesi per spiegare le tendenze osservate:

I Tumori

Basi molecolari per spiegare il fenomeno “terra-seme”

Il microambiente dell’organo target può influenzare drammaticamente la sopravvivenza di cellule cancerose metastatizzanti.

Fattori di crescita rilasciati dagli organi secondari possono sia stimolare che inibire molti aspetti funzionali cellulari quali la sopravvivenza e la proliferazione e quindi la tumorogenesi.

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· Alcune celleule di cancro mammario esprimono recettori chemiochinici quali CXCR4 e CCR7

· I ligandi per questi recettori, CXCL12 e CCL21, sono espressi con livelli significativi nei polmoni e nel fegato, ma non in altri tessuti.

· Cellule di carcinoma mammario trasportate ai polmoni potrebbero, quindi, trovare un ambiente (terra) altamente ospitale.

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Metastasi via sistema venoso (sangue)

Cellule cancerose circolanti si fermano preferenzialmente nei primi letti capillari che incontrano; molto spesso a livello polmonare

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Metastasi via infonodiI Tumori

MammariTracheobronchiali

Iliaci ed ipogastrici

Inguinali

Siti linfonodali maggioriI Tumori

La presenza di cellule cancerose disseminate nei linfonodi può essere considerata metastasi? Si.

Anche se, la successiva disseminazione del cancro in altri tessuti non avviene necassariamente attraverso il sistema linfatico (per diffondersi dalla linfa all’osso, le cellule cancerose dovrebbero entrare nel sistema venoso ed essere trasportate attraverso il flusso circolatorio).

Nel carcinoma mammario, mentre la presenza di cellule nei linfonodi è un indicatore prognostico sfavorevole, non è nota la sequenza di eventi che disperdono le cellule cancerose dal sito primario verso gli organi distanti.

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Metastasi attraverso l’invasione diretta di tessuti adiacenti

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Metastasi è un processo inefficiente

In modelli sperimentali, l’inezione di milioni di cellule cancerose provoca un numero irrisorio di nuovi tumori

Quali sono le tappe di questo processo?

Quali le tappe efficaci ed inefficaci?

Come possono alcuni di queste tappe, particolarmente le inefficaci, essere bloccate terapeuticamente?

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Tappe della cascata metastatica:

1. Distruzione della membrana basale/ECM

2. Distacco cellulare

3. motilità cellulare

4. Invasione del tessuto connettivo

5. Penetrazxione del sistema vascolare

6. Cellule cancerose circolanti

7. Arresto (nei vasi)

8. Attraversamento dei vasi e proliferazione

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Distruzione della membrana basale e della matrice extra cellulare (ECM)

Gli epiteli cellulari sono rivestiti da membrana basale e da ECM

La membrana basale separa le cellule epiteliali dai tessuti vascolari

Capillari, vasi linfatici non si trovano tra gli strati di cellule epiteliali; il sostentamento è garantito dai tessuti circostanti.

componenti principali della membrana basale; Collagene di tipo IV, Laminina, fibronectina, eparan solfato proteoglicani

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