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TUMORI DEL COLON RETTO Classificazione TUMORI EPITELIALI Benigni (Adenomi) Maligni (Adenocarcinomi) TUMORI CARCINOIDI TUMORI NON EPITELIALI Lipomi, Angiomi, Miomi, Amartomi, ecc

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ADENOCARCINOMA COLO-RETTALE: DISTRIBUZIONE TOPOGRAFICA 1Appendice 15Cieco 8Ascendente 13Trasverso o flessure 6Discendente 25Sigma 10Retto-sigma 22Retto %SEDE National Cancer Institute Report (USA) 57% 23%

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ADENOCARCINOMA DEL COLON RETTO FAP / AFAP HNPCC - 90% > 50 aa - fattori ambientali - fattori dietetici - polipi adenomatosi - mutazioni geniche Carcinoma sporadico (75% dei CCR) Malattie infiammatorie intestinali displasia adenomatosa - < 50 aa - familiarit per CCR Carcinoma familiare (20%)

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FATTORI AMBIENTALI CHE POSSONO INFLUENZARE LA CARCINOGENESI DEL COLON FATTORI FAVORENTI Dieta povera di fibre o in selenio, ricca in grassi Carcinogeni e mutageni ambientali: - amine eterocicliche (da cibi fritti / cotti sul fuoco) - prodotti del metabolismo batterico Consumo di alcool Fumo Sovrappeso Vita sedentaria

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FATTORI AMBIENTALI CHE POSSONO INFLUENZARE LA CARCINOGENESI DEL COLON FATTORI PROTETTIVI Dieta ricca in fibre (frutta, verdura) e povera di grassi Vegetali cruciferi (cavoli, rape, broccoli, ravanelli) Cibi ricchi in carotene, calcio, selenio, acido folico, vitamina C ed E Consumo di aspirina - FANS ?

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MORTALITA PER CANCRO DEL COLON IN FUNZIONE DELLAPPORTO DI COLESTEROLO ESOGENO E DELLASSUNZIONE DI FIBRE (per 100.000 abitanti) Fibre (% calorie) Colesterolo della dieta (mg/die) < 40.2 > 40.2 < 432> 432 26.3 Olanda, Svizzera, Norvegia 34 USA, Canada, Australia 20.4 Italia, Giappone, Germania 33.3 Belgio, Francia, Irlanda Da Kiang Liu, modificata Lancet, 1979

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RUOLO DEI COLESTEROLO NEL CANCRO DEL COLON Ipotesi eziopatogenetica Maggior turnover del pool degli acidi biliari indotto dai grassi saturi (colesterolo) Aumentata concentrazione nel colon di acidi biliari che vengono deconiugati e deidrossilati dalla flora batterica acidi biliari secondari (desossicolico e litocolico)

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RUOLO DEI COLESTEROLO NEL CANCRO DEL COLON Ipotesi eziopatogenetica Danno diretto della mucosa del colon da parte degli acidi biliari secondari non riassorbiti (effetto detergente) - aumento della proliferazione cellulare - promozione dei meccanismi di carcinogenesi locale

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RUOLO DELLE FIBRE NEL CANCRO DEL COLON IPOTESI PATOGENICA DI BURKITT Scarso apporto di fibre Ridotto volume fecale Tempo di transito prolungato Maggiore concentrazione fecale di carcinogeni e prolungamento del contatto feci mucosa Innesco dei processi di carcinogenesi Ma non mai stata dimostrata con studi controllati una correlazione tra stipsi e cancro colo - rettale

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FATTORI GENETICI ASSOCIATI AL CANCRO DEL COLON Le alterazioni geniche note che possono indurre linsorgenza di CCR sono di tre tipi: Attivazione di proto-oncogeni (K-Ras) Perdita dellattivit tumore-inibente di alcuni geni (APC / SMAD 4 / p 53) Anomalie dei geni deputati alla riparazione del DNA (hMLH1 / hMSH2)

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ALTERAZIONI GENICHE NELLA SEQUENZA MUCOSA NORMALE - ADENOMA - CANCRO Epitelio normale Adenoma Carcinoma Inattivazione APC Attivazione K-RAS Aneuploidia Mutazione geni MMR Ipermetilazione hMLH1 Mutazione geni target Inattivazione P 53 / SMAD 4 CpG Islands Methylator Phenotype Ipermetilazione DNA 85% 15% Instabilit cromosomica Instabilit microsatelliti

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FATTORI DI RISCHIO PER CARCINOMA COLO-RETTALE RISCHIO GENERICO Et > 50 anni RISCHIO ELEVATO Familiarit per Poliposi adenomatosa familiare (FAP) Appartenenti a famiglie con Cancro ereditario (HNPCC) Storia familiare sporadica di cancro del colon Storia familiare di adenomi del colon Storia personale di adenomi colo rettali Storia personale di cancro (Colon, Mammella Utero, Ovaio) Storia personale di Colite Ulcerosa o Crohn del colon

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POLIPO DEL COLON Rilevatezza macroscopicamente visibile della mucosa, di dimensioni variabili da pochi mm ad alcuni cm La lesione pu interessare la mucosa o la sottomucosa Presenza di peduncolo (peduncolato) Assenza di peduncolo (sessile) Scarsa rilevatezza e base ampia (piatto) Pu essere determinato da una lesione: - infiammatoria - neoplastica - congenita

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Adenoma piatto

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POLIPI DEL COLON Classificazione istologica Polipi mucosi non neoplastici - iperplastici - infiammatori - fibrosi - linfoidi Polipi mucosi neoplastici - adenomi (tubulare, tubulo-villoso, villoso) - serrati (iperplastico-adenomatosi) Lesioni sottomucose - lipomi - leiomiomi - noduli linfoidi - carcinoidi

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ADENOMA DEL COLON Lesione pre-cancerosa: da essa si sviluppa ladenocarcinoma sporadico Rappresenta i 2/3 dei polipi del colon Presente in circa il 40% della popolazione generale con et superiore a 60 anni La potenzialit maligna degli adenomi dipende dalla displasia epiteliale, caratterizzata da anomalie citomorfologiche e dellarchitettura criptica

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RISCHIO DI TRASFORMAZIONE DEGLI ADENOMI IN CARCINOMI IN FUNZIONE DELLE DIMENSIONI E DEL TIPO ISTOLOGICO (2489 Casi) 40.79.7Adenoma villoso 22.515.3Adenoma tubulo-villoso 47.5Adenoma tubulare 4617.3> 2 cm. 9.528.31 2 cm. 1.359.4< 1 cm % Trasformazione % Incidenza Il rischio aumenta con laumentare del numero dei polipi

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Adenoma cancerizzato Volume > 2 cm Consistenza aumentata Depressione centrale Ulcerazioni Non scollabilit dalla sottomucosa

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OSSERVAZIONI A FAVORE DELLA SEQUENZA ADENOMA CARCINOMA Prevalenza geografica ed abitudini alimentari sono simili per ladenoma e ladenocarcinoma Let media di incidenza delladenoma anticipa di anni quella delladenocarcinoma Adenoma e adenocarcinoma presentano analoga distribuzione nel colon Elevata frequenza di adenocarcinoma tra i parenti di I grado dei probandi si osserva sia per ladenoma che per ladenocarcinoma Nel 30% di operati per adenocarcinoma del colon-retto sono presenti adenomi sincroni

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POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE La FAP (Familial Adenomatous Polyposis) una rara sindrome ereditaria (autosomica dominante con penetranza del 50-80%) caratterizzata dalla presenza di almeno cento polipi nel colon retto e che evolve obbligatoriamente verso la trasformazione maligna

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APC tumour suppressor gene Gene inactivation (deletion / mutation) Abnormal cell growth Hyperproliferative epithelium Multiple adenomas 15 30 years Adenocarcinoma 5 10 years

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Familial Adenomatous Polyposis Clinical diagnosis Individuals with > 100 colon adenomas Person who is a first-degree relative of a person with known APC-gene mutation and on the affected side of the family Diffuse distribution of adenomas Mean age of presentation: 16 yr

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Attenuated Familial Adenomatous Polyposis Clinical presentation Individuals with > 10 and < 50 (average 30) colon adenomas Person who is a first-degree relative of a person with known APC-gene mutation and on the affected side of the family Proximal distribution (splenic flexure and right colon) Flat adenomas Mean age of presentation 40 yr

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Familial Adenomatous Polyposis FAP / AFAP Incidence : 1/8.000-10.000 Both sexes equally affected Duodenal / periampullary adenomas (5-10%) Increased risk for small bowel, pancreas, thyroid adenocarcinoma Association with Gardners and Turcots syndrome High risk for colorectal adenocarcinoma

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FAP / AFAP Why a screening / follow-up program ? FAP AFAP Lifetime colorectal 100% 70% cancer risk Average age of onset 25-30 yrs 35-45 yrs of colorectal cancer Average age with 40 yrs 65 yrs colorectal cancer

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SINDROME DI LYNCH Hereditary Non-Poliposis Colon Cancer (HNPCC) Questa condizione consiste in una patologia ereditaria autosomica dominante che si pu presentare in due varianti cliniche: Lynch 1 : caratterizzata da sviluppo precoce di carcinoma del colon in pi componenti di una stessa famiglia, in et giovanile (< 40 anni), non preceduta da poliposi Lynch 2 : Lynch 1 + sviluppo di carcinomi anche nellovaio, endometrio, stomaco, encefalo

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CARATTERISTCHE CLINICHE DEL CANCRO FAMILIARE NON SU POLIPOSI (HNPCC) Tumori primitivi sincroni del colon in circa il 20% dei casi Sviluppo di tumori metacroni con incidenza del 3% - 5% / anno Tumori prossimali alla flessura splenica nel 60% - 80% dei casi Sviluppo di adenocarcinoma mucinoso in circa il 40% dei casi

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CRITERI PER LA DEFINIZIONE DEL CANCRO FAMILIARE NON SU POLIPOSI (HNPCC) International Collaborative group on HNPCC, Amsterdam 1990 Almeno tre componenti della famiglia affetti da carcinoma colo-rettale (diagnosi istologica) Almeno due di essi parenti di I grado, appartenenti a due generazioni diverse (genitore/figlio) Almeno uno di essi con diagnosi di CCR prima del 50 anno Elevata percentuale di mutazioni nei 4 geni deputati al controllo degli errori di replicazione del DNA

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CARCINOMA COLO RETTALE NELLA RETTOCOLITE ULCEROSA Pi frequente nelle forme anatomicamente estese (pancolite) Si manifesta a distanza di tempo dallinsorgenza dei sintomi (> 7-10 anni) E caratterizzato dalla sequenza displasia carcinoma piuttosto che adenoma carcinoma (sviluppo su mucosa piatta piuttosto che su polipo) Sono frequenti i carcinomi sincroni

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CARCINOMA COLO-RETTALE PREVENZIONE Prevenzione primaria: modificazione delle abitudini dietetiche elevata assunzione di verdure riduzione del colesterolo Prevenzione secondaria: screening di massa per individuazione dei soggetti ad elevato rischio di CCR follow-up dei soggetti ad elevato rischio per CCR

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PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI A RISCHIO GENERICO Sono state proposte due metodologie di screening riservate a persone di et superiore ai 45-50 anni: Screening mediante ricerca del sangue occulto fecale eseguito annualmente Screening mediante endoscopia: - retto-sigmoidoscopia - colonscopia Screening mediante CT colonografia ?

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PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI A RISCHIO GENERICO Tipo di rischio Rischio di CCR Tipo di screening Popolazione generale 2% - 6% (dopo i 50 anni) Presenza di adenomi > 1 cm 7% - 46% (dopo diagnosi) SOF annuale + sigmoidoscopia ogni 5 anni Colonscopia ogni 10 anni Colonscopia ogni 3-5 anni SOF = ricerca sangue occulto nelle feci

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PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI CON UN FAMILIARE DI 1 O 2 FAMILIARI DI 2 PORTATORI DI CCR Colonscopia - come per popolazione a rischio generico - inizio a 40 - 10 anni prima del riscontro di CCR nel caso indice

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PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI CON PREGRESSA POLIPECTOMIA Colonscopia con cadenza periodica in funzione di: - tipo istologico - dimensioni - numero degli adenomi - familiarit per cancro colo-rettale da ogni 6 mesi a ogni 3-5 anni

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POLIPECTOMIA CURATIVA IN PRESENZA DI FOCOLAIO DI ADENOCARCINOMA La neoplasia non ha invaso la sottomucosa (stadio m) La neoplasia ha invaso la sottomucosa: - spazio di 2 mm tra margine di resezione del peduncolo e carcinoma - assenza di interessamento neoplastico delle strutture vascolari del peduncolo - carcinoma ben differenziato allistologia

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PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI PORTATORI DI MALATTIA INFIAMMATORIA CRONICA INTESTINALE Colonscopia - ogni 1-3 anni - dopo 10 anni dallesordio della malattia, - anche in presenza di quiescenza clinica

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PREVENZIONE SECONDARIA IN SOGGETTI DI FAMIGLIE CON STORIA DI HNPCC O FAP Membri di famiglie con HNPCC: Colonscopia: - ogni 1-2 anni a partire da 25 aa - con inizio 10 aa prima rispetto al caso pi giovane in famiglia Membri di famiglie FAP: Retto-sigmoidoscopia ogni anno a partire da 10 anni fino al compimento del 40 anno di et (dopo tale et improbabile il manifestarsi del fenotipo)

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PREVENZIONE SECONDARIA NEI SOGGETTI PORTATORI DI HNPCC Membri di famiglie HNPCC: controlli periodici dal 25 anno di et o da una et inferiore di 5 anni a quella del caso pi giovane di cancro colo-rettale nella famiglia Membri di famiglie FAP: controlli periodici dalladolescenza al compimento del 40 anno di et (dopo tale et improbabile il manifestarsi del fenotipo)

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EVOUZIONE CLINICA Fase presintomatica Fase clinica Fase sintomatica preclinica (sanguinamento occulto)

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PATOGENESI DEI SINTOMI E PRESENTAZIONE CLINICA (I) SOLUZIONE DI CONTINUO DELLA MUCOSA Rettorragia Anemia da sanguinamento cronico OSTRUZIONE MECCANICA DEL LUME Modifica improvvisa delle abitudini dellalvo Feci nastriformi Sindrome subocclusiva

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PATOGENESI DEI SINTOMI E PRESENTAZIONE CLINICA (II) SVILUPPO DI FLORA PATOGENA SU MUCOSA DANNEGGIATA Febbre, sensibile ad antibiotici Diarrea DIMENSIONE DELLA MASSA NEOPLASTICA Massa palpabile Dolore addominale METASTASI A DISTANZA Ittero da metastasi epatiche e/o altri sintomi/segni

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DIAGNOSI DI LABORATORIO Non esistono esami di laboratorio patognomonici. Il laboratorio pu fornire indicazioni di tipo aspecifico (anemia sideropenica, elevazione della VES ecc.) I markers neoplastici (CEA, CA 19-9) sono utili esclusivamente nel follow-up di pazienti operati che presentavano elevati livelli dellantigene prima dellintervento

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DIAGNOSTICA STRUMENTALE Lesame di elezione la retto-colonscopia con lesecuzione di prelievi per istologia e citologia, che fornisce anche preliminari indicazioni prognostiche (istotipo) Il clisma opaco un esame alternativo utile ad una visione globale del colon ed alla esplorazione di aree a monte di eventuali stenosi parziali, non occlusive ma non valicabili dal colonscopio Leco-endoscopia, lultrasonografia, la tomografia assiale computerizzata e la risonanza magnetica sono indicate per la stadiazione preoperatoria (linfonodi, metastasi, ecc)

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SINTOMATOLOGIA DI TIPO COLICO STRATEGIA DIAGNOSTICA Poich i sintomi intestinali possono simulare patologia funzionale o patologica minore ano-rettale, opportuno consigliare un esame endoscopico, o almeno radiologico, indipendentemente dallindirizzo diagnostico Questa strategia si impone in pazienti di et superiore ai 50 anni (con rischio generico) o pi giovani (con familiarit per carcinoma o adenoma del colon)

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PROCEDIMENTI CHIRURGICI I procedimenti chirurgici tengono conto della sede del tumore e condizioni del paziente Un intervento in elezione presenta meno problemi di uno in urgenza, soprattutto in caso di complicanze (come locclusione intestinale), che spesso costituiscono lesordio della malattia

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PROCEDIMENTI CHIRURGICI Resezione con anastomosi manuale (Termino- terminale, Latero-terminale, Termino-laterale) o con cucitrice meccanica (Termino- terminale) Resezione, colostomia temporanea e successiva anastomosi (specie in forme complicate da occlusione o perforazione) Resezione o colostomia permanente (cancro del retto distale) Il procedimento mini-invasivo (combinazione laparascopia-laparotomia) rappresenta il futuro immediato di questa chirurgia

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TERAPIA ADIUVANTE Chemioterapia e Radioterapia CARCINOMA DEL COLON Chemioterapia post-operatoria nello stadio C di Dukes: farmaco di riferimento il 5- Fluorouracile associato o no a Levamisolo CARCINOMA DEL RETTO Associazione chemio-radio post-operatoria negli stadi B2 e C di Dukes. Negli ultimi anni stata dimostrata lefficacia di cicli pre-operatori di chemio-radioterapia (terapia neoadiuvante) METASTASI EPATICHE Infusione portale di chemioterapici

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CLASSIFICAZIONE DI DUKES, MODIFICATA DA ASTLER-COLLER Estensione del tumore A Limitato alla mucosa B1 Limitato alla muscolaris mucosae B2 Oltrepassa la muscolaris mucosae e coinvolge la sottomucosa C1 Come B1 con metastasi ai linfonodi regionali C2 Come B2 con metastasi ai linfonodi regionali D Metastasi a distanza (per contiguit e/o via ematogena)

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SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI DOPO RESEZIONE CHIRURGICA 5D 25C2 40C1 50B2 60B1 95A SOPRAVVIVENZA %STADIO (Dukes) Blum et al, 1984

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OBIETTIVI DELLA TERAPIA CHIRURGICA Resezione del tratto neoplastico comprensivo di adeguati margini di mucosa normale Asportazione dei linfonodi (linfoadenectomia) che drenano il tratto neoplastico Lasportazione dei linfonodi ha un significato sia diagnostico che preventivo della diffusione metastatica

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CARCINOMA COLO-RETTALE: INCIDENZA ANNUA (corretta per et) per 100.000 abitanti 10.412.4Miyagi 5.99ASIA Bombay 2635.6Varese 24.628.5Torino 23.128.8Oxford 21.532.7EU - Ginevra 37.248.3USA - Connecticut FEMMINEMASCHI

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CLASSIFICAZIONE MACROSCOPICA DI BORRMAN TIPO I Carcinoma polipoide ben circoscritto TIPO II carcinoma ulcerato a margini rilevati TIPO III Carcinoma ulcerato a margini elevati ed estesi TIPO IV Carcinoma diffuso infiltrante, stenosante

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CONCENTRAZIONI DI ALCUNI STEROIDI FECALI (In mg/g di feci secche) 0.040.30.260.28Colestano 2.124.23.6Coprostanone 12.428.619.717.5Coprostanolo 312.2610.7Colesterolo CONTROLLICOLITE ULCEROSA ADENOMICARCINOMA Reddy et al, 1977

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Attenuated Familial Adenomatous Polyposis AFAP Autosomal dominant inherited/acquired polyposis-cancer syndrome APC-gene mutation in codons 3 and 4 (>90%) Biallelic mutation in MYC gene (25%)

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FAP / AFAP Screening recommendation Family history for FAP / AFAP with mutated APC-gene APC-gene testing in all first-degree relatives Colonoscopy at diagnosis Sigmoidoscopy at age 10-12 yrs Colonoscopy at age 15-17 yrs Positive Negative Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003

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FAP / AFAP Screening recommendation Family history for FAP / AFAP with positive APC-gene test Adenomas APC-gene test Positive APC-gene test Negative No lesionsAdenomasNo lesions Follow-up FAP / AFAP Follow-up average-risk population Surgery Endoscopic resection Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003

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Familial Adenomatous Polyposis Endoscopic Follow-up Adenomas Sigmoidoscopy every year starting at 10-12 yrs until age of 40 yrs No lesions Colonoscopy every 3-5 yrs Colectomy Proctocolectomy Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003

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Attenuated Familial Adenomatous Polyposis Endoscopic Follow-up Adenomas Colonoscopy every year starting at 10-17 yrs until age of 40 yrs No lesions Colonoscopy every 3-5 yrs Endoscopic resection Colectomy Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003

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FAP / AFAP Endoscopic Follow-up EGDS every 1-3 yrs starting at 30 yrs Adenomas Endoscopic resection Am Soc Colon & Rectum Surg - Clinical Practice Guidelines, 2003 Adenocarcinoma Surgery

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CARCINOMA DEL COLON E DEL RETTO Entit Unica? Quando si fa riferimento al cancro del colon ci si riferisce a tutto il grosso intestino, compreso cieco e retto. Tuttavia, alcune rilevazioni epidemiologiche portano ad ipotizzare che il cancro del retto sia diverso da quello del colon A favore: fattori predisponenti comuni (Adenomi, Rettocolite ulcerosa) A sfavore: non sempre il carcinoma del colon e del retto presentano caratteristiche epidemiologiche sovrapponibili

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SEQUENZA ADENOMA CARCINOMA Mucosa normaleAdenomaCarcinoma Ladenoma si forma per espansione del compartimento proliferativo che non pi limitato a un segmento della cripta ghiandolare (come nel normale) ma coinvolge tutta la cripta e lepitelio ghiandolare