Post on 16-Feb-2020
5/8/16
1
Endokrinološke posledice zdravljenja možganskih tumorjev
Primož Kotnik
Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, UKC Ljubljana
Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta Ljubljana, Univerza v Ljubljani
Uvod • Izredno povečanje preživetja otrok z rakom (možganskim tumorjem):
– Poznavanje narave (biologije) bolezni. – Bolj agresivna in usmerjena kemoterapija. – Boljši kirurški pristopi (manj invazivni, bolj usmerjeni).
• Dolgoročna skrb za primarno bolezen.
• Dolgoročna skrb za onkološke zaplete (sekundarni tumorji).
• Dolgoročna skrb za zdravje (velika obolevnost – endokrini sistem zelo občutljiv, kronična bolezen).
5/8/16
2
Kronični zapleP pri odraslih CCS • 1970-‐1986 • Primerjava s sorojenci • N=10.397
• 62% vsaj eno kronično bolezen (3,3-‐krat povečana verjetnost vs sorojenci) • 8,2-‐krat povečana za življenje-‐ogrožujočo. • S časom se je tveganje povečevalo.
NEJM 2006
NEJM 2006
Kronični zapleP pri odraslih CCS
5/8/16
3
Prevalenca endokrinoloških zapletov pri odraslih CCS
• Adult Life a<er Childhood Cancer in Scandinavia (ALiCCS)
• Nacionalni registri Danske, Finske, Islandije, Norveške in Švedske -‐ 31.723 CCS
• Standardizirano tveganje (SHRR) za vse oblike 4·∙8 (95% CI 4·∙6-‐5·∙0): – Levkemija 7,3 [95% CI 6,7-‐7,9]) – Tumorji CŽS 6,6 [6,2-‐7,0]) – Hodgkinov limfom 6,2 [5,6-‐7,0])
• Največje tveganje za Pste, ki so zboleli med 5. in 9. letom življenja (61% vsega tveganja): – Disfunkcija hipofize SHRR 88·∙0 – HipoProidizem SHRR 9·∙9 – Disfunkcija tesPsov ali ovarijev (SHRR 42,5 oz. 4,7)
De Fine Licht. Lancet 2014
Prevalenca endokrinoloških zapletov pri odraslih CCS
• 2001-‐2012 • Italija, Piemont • N=310 (F/M, 42/58)
EJE 2013
5/8/16
4
5/8/16
5
Mehanizmi poškodbe hipotalamusa, hipofize
• Lokacija in invazivnost tumorja (hipofiza, hipotalamus)
• OperaDvni poseg (pristop, invazivnost, izkušenost kirurga)
• Obsevanje (neposredno, razpršeno)
• Kemoterapija (ipilimumab (avtoimunski hipofiziPs))
Centralne endokrinopaPje Funkcija Diagnoza Mehanizem Obsevanje Zdravljenje
Rast Pomanjkanje RH Kirurški poseg Obsevanje HH
>18 Gy (največja ogroženost >30 Gy)
RH
Puberteta Centralna prezgodnja puberteta (LH)
Obsevanje HH >18 Gy, tveganje dekleta <5 let
GnRH agonist
Centralni hipogonadizem (LH/FSH)
Kirurški poseg Obsevanje HH
>20 Gy (delna motnja), >30Gy
Spolni hormoni/GnRH
Nadledvičnica Centralni hipokorPcizem (ACTH)
Kirurški poseg Obsevanje HH Zdravljenje z GK
>30 Gy HidrokorPzon
Ščitnica Centralna hipoPreoza (TSH)
Kirurški poseg Obsevanje HH
>30 Gy Ščitnični hormon
Posteriorna hipofiza
Centralni diabetes insipidus
Kirurški poseg Dezmopresin, bilanca tekočin
5/8/16
6
Zastoj rasP • Vzroki:
– Pomanjkanje rastnega hormona. – Obsevanje spinalnega kanala (disproporci). – Motnje pubertetnega razvoja (prezgodnja
puberteta, hipogonadotropni hipogonadizem)
– Kemoterapija – GlukokorPkoidi – HipoProidizem – SubopPmalna prehrana – Ledvična disfunkcija???
Pomanjkanje rastnega hormona • Obsevanje glave:
– Področje HH – Učinek je odvisen od skupnega odmerka in načina zdravljenja:
• 7,5-‐16 Gy (obsevanje celega telesa) • 18-‐24 Gy (obevanje v sklopu profilakPčnega zdravljenja levkemije) • >20 Gy za zdravljenje primarnega možhanskega tumorja (>30 Gy skoraj sigurna poškodba)
• Znotraj 24-‐36 mesecev
• Kemoterapija: – ImaPnib (Gleevec, Glivec) (inhibitor Prozinske kinaze)
Lodish MB. JCEM 2013
5/8/16
7
Merchant TE . J Clin Oncol 2011
Opredelitev zastoja rasP • Redno sledenje rasD in hitrosD rasD (uporaba rastnih krivulj)
na 4-‐6 mesecev. • Opredelitev telesnih proporcev (razpon rok, sedna višina). • Pubertetni stadij (prezgodnja ali pozna puberteta). • Opredelitev kostne starosP. • Biokemične preiskave:
– Rastni faktorji (IGF-‐1 …) – SDmulacijski test RH:
• Ob poškodbi HH zadostuje le en test z nezadostnim porastom RH. – Drugi hormoni hipofize (ščitnični hormon, spolni hormoni).
5/8/16
8
Zdravljenje zastoja rasP (pomanjkanja RH)
• Rastni hormon: – V odmerku za pomanjkanje (fiziološki odmerek; 25-‐35 ug/kh/dan). – Zdravljenje z RH je opredeljeno kot varno (glede na prevalenco
ponovitve primarnega tumorja ali pojav sekundarnega tumorja) – Začetek vsaj eno leto po zaključku zdravljenja maligne bolezni, ne pri
akPvnem malignem obolenju! • LH-‐RH analog:
– Ob prezgodnji puberteP
• Spolni hormoni (estradiol, testosteron) – Ob hipogonadizmu
Lodish MB. JCEM 2013; Paserson. JCEM 2014
Centralna prezgodnja puberteta • Klinični znaki sekundarizma:
– Dekleta – rast prsi, starost <8 let. – Dečki – povečanje tesPsov (>3 ml), starost <9 let, pozor pri PsPh, ki so prejeli alkilirajočo KT ali obsevanje tesPsov (poškodba germinaPvnega tkiva)
– Pospešena rast (>2 SDS; lahko ne zaradi istočasnega pomanjkanja RH ali poškodbe hrbtenice)
– Pospešena kostna starost
• Glavni mehanizem: – Obsevanje HH področja.
5/8/16
9
Centralna prezgodnja puberteta • DiagnosDka:
– Kostna starost (pospešena) – Bazalne vrednosP LH in FSH imajo omejeno vrednost pri diagnosPki
(pulzirajoče izločanje gonadotropinov) – Spolni hormoni (estradiol, testosteron). – GnRH test!
Centralna prezgodnja puberteta • Zdravljenje:
– GnRH analog (Pming zaključka!) – +/-‐ RH – Uporaba inhibitorjev aromataze?
5/8/16
10
Hipogonadotropni hipogonadizem • Zapoznela, nepopolna ali odsotna puberteta:
– Dekleta; odsotnost sekundarnih spolnih znakov (telarhe) >13 let.
– Dečki; odsotnost povečanja tesPsov >14 let.
• Vzroki: – Obsevanje (>30 Gy) – Ipilimumab (avtoimunski hipofiziPs)
Hipogonadotropni hipogonadizem • Opredelitev:
– Kostna starost (retardirana) – Bazalne vrednosP LH in FSH imajo omejeno vrednost pri diagnosPki (pulzirajoče izločanje gonadotropinov)
– Nizki spolni hormoni (estradiol, testosteron). – GnRH test!
5/8/16
11
Hipogonadotropni hipogonadizem • Zdravljenje:
– Spolni hormoni – sekundarni spolni znaki: • Dekleta (estradiol; rast prsi, ženska postava, prosnova, kostna gostota). • Dečki (testosteron; nižji ton glasu, poraščenost po moškem Ppu, moška postava, presnova, kostna gostota).
Hipogonadotropni hipogonadizem • Zdravljenje:
– FerPlnost: • Krioperzervacija spolnih celic pred začetkom zdravljenja
• GnRH (med, po zdravljenju)
Min. Nature Medicine 2012
5/8/16
12
BJCancer 2015
Centralni hipoProidizem • Vzroki:
• Tumor, operacija, obsevanje (>30 Gy), Ipilimumab (avtoimunski hipofiziPs). • Redek (6%).
• Klinična slika: – Upočasnjena rast (retardirana kostna starost), zapoznela puberteta. – Utrujenost, retenca tekočin, zaprtost, depresija…
• Laboratorijske preiskave: – TSH↓, pT4 ↓ – TRH test
• Pomembno opredeliP pred diagnosPko nekaterih drugih deficitov (predvsem pomanjkanja RH)
5/8/16
13
Periferni hipoProidizem • Vzroki (ščitnica je zelo občutljiva za sevanje):
• Do 66% obsevanih ima disfunkcijo ščitnice; OR 17 (glede na sorojence) • Obsevanje v področju vratu (>30 Gy in se dodatno povečuje z dozo in časom po
obsevanju; ev. hiperProza pri obsevanju z odmerki > 35 Gy) • Kemoterapija (TKI, 131 I-‐metaidobenzilguanidin, proPtelesa za rePnoidni X receptor,
interferon-‐alfa)
• Klinična slika: – Upočasnjena rast, čezmerno pridobivanje na telesni teži, miksedem, zaprtost,
psihomotorna upočasnjenost, hipotermija…
• Preiskave: – (TSH↑, pT4 ↓) – UZ ščitnice – Dolgoročno monitoriranje (pojav več desetlePj po zdravljenju z obsevanjem)
Sekundarne neoplazme ščitnice • Povečano tveganje:
– Obsevanje (<20 Gy) – Obsevanje v starosP <10 let. – Dekleta bolj izpostavljena.
• Prevalenca: – OR 27 za nodus v ščitnici. – Prevalenca karcinoma:
• V populaciji 12.575 CCS 111 primerov.
Bhax. Radiat Res 2010
5/8/16
14
Sekundarne neoplazme ščitnice • Povečano tveganje:
– Obsevanje (<20 Gy). – Obsevanje v starosP <10 let. – Dekleta bolj izpostavljena.
• Prevalenca: – OR 27 za nodus v ščitnici. – Prevalenca karcinoma:
• V populaciji 12.575 CCS 111 primerov.
Finke. Radiat Oncol 2015
Sekundarne neoplazme ščitnice • Povečano tveganje:
– Obsevanje (<20 Gy). – Obsevanje v starosP <10 let. – Dekleta bolj izpostavljena.
• Prevalenca: – OR 27 za nodus v ščitnici. – Prevalenca karcinoma:
• V populaciji 12.575 CCS 111 primerov.
5/8/16
15
Sekundarne neoplazme ščitnice • DiagnosDka:
– Klinični pregled – palpacija (vsaj 1-‐krat letno) – UZ ščitnice +/-‐; velika verjetnost lažno poziPvnih izvidov. – Laboratorijske preiskave ??? – Tankoigelna biopsija za dokončno potrditev:
• Najpogostejša oblika sekundarnega tumorja je papilarni karcinom.
Tri-‐fazni potek motnje koncentracije urina po nevrokirurški intervenciji supraselarno
• 1. faza (pol do 2 dni) prehodni diabetes insipidus: aksonski šok ali edem, ki moP izločanje ADH.
• 2. faza (10-‐14 dni) – anDdiureDčna faza, neregulirano izločanje ADH. • 3. faza (permanentna); >90% nevronov, ki tvorijo ADH je poškodovanih,
posledica je permanentni CDI.
Dnevi po posegu
5/8/16
16
Centralni diabetes insipidus • Pomanjkljivo izločanje ADH. • Zmanjšana sposobnost koncentracije urina.
• Lahko tudi prvi znak možganskega tumorja. • Predvsem selarni in supraselarni tumorji.
• Nevarnost dehidracije, motnje elektrolitov (Na).
• Občutek žeje (adipsija): – Fiksiran režim vnosa tekočin. – Fiksiran režim zdravljenja z ADH.
Centralni hipokorPcizem
5/8/16
17
Centralni hipokorPcizem • Prevalenca 18%:
– 24% tumorji CŽS, 17% intrakranialni tumorji, a ne tumorji CŽS. – 95% so imeli obsevanje glave (45,5 Gy (14-‐70 Gy)). – OperaDvni poseg. – Avtoimunski hipofiziDs. – Najpogosteje kraniofaringeom, nato supraselarni tumorji.
• SubDlna klinična slika, zmanjšana “rezerva”, potencialno življenje-‐ogrožujoče stanje (addisonska kriza).
• DiagnosDka: – KorPzol, ACTH (med 8. in 9. zjutraj), letno. – Kratki nizkodozni ACTH test.
Debelost in metabolni sindrom • Po zdravljenju možganskega tumorja povečano tveganje.
• Dejavniki za povečano tveganje: – Starost <4 leta. – Ženski spol. – Obsevanje >20 Gy. – Pomanjkanje RH.
• Hipotalamična debelost: – Pogosto pri bolnikih s kraniofaringeomom (izrazita pri 50%), poškodba
hipotalamusa (osrednjih struktur) – centra za sitost, rezistenca za lepPn – Klinična slika: utrujenost, adinamičnost, motnja apePta, hiperfagija, znižan
bazalni metabolizem – PogosP presnovni zapleP.
LusPg RH. JCEM 2003
5/8/16
18
Roth CL. J Clin Med 2015; Muller LM.JCM 2015
Roth CL. J Clin Med 2015; Muller LM.JCM 2015
Prizadetost osrednjih struktur hipotalamusa!
5/8/16
19
Diencefalni sindrom • Nenapredovanje TT pri dojenčkih ali majhnih otrocih do 3 leta, ohranjena
linearna rast • Dodatni klinični znaki tumorja; hiperkinePčnost, nistagmus, izpad vidnega
polja, slabost, bruhanje. • Najpogosteje opPčni in hipotalamični astrocitom.
Kim A. Korean J Pediatr 2015
2-‐ letni deček (KŽ)
• 2 dni bruhal • 4. dan: prisilna drža glave, horizontalni nistagmus v levo
5/8/16
20
2-‐ letni deček (KŽ)
• 2 dni bruhal • 4. dan: prisilna drža glave, horizontalni nistagmus v levo
2-‐ letni deček (KŽ)
• OperaDvni poseg: tumor v zadnji kotanji v celoP odstranjen.
• MRI spinalnega kanala: bp
• Citologija likvorja: negaPvna na maligne celice
5/8/16
21
2-‐ letni deček (KŽ)
• Maligni tumor, primarni
GFAP EMA
CK18
Glioblastom? Neobičajno za starost?! Poslala v konzultacijo!
5/8/16
22
2-‐ letni deček -‐ Histologija -‐
• GBM ? • Konzultacijski mnenji iz tujine: ATRT (INI1 neg)
INI1
2-‐ letni deček (KŽ) -‐ Terapija -‐
• Kemoterapija po shemi: PILOT ATRT 2004 • Intenzivna KT/obsevanje (54 Gy)/intenzivna KT/
vzdrževalna KT
• Operacija (odstranitev ostanka tu ob trigonumu D ventrikla): tumorska nekroza
• Skupno trajanje terapije: 1 leto 2 meseca
5/8/16
23
2-‐ letni deček (KŽ) -‐ Posledice -‐
• Številne: -‐ endokrinološke -‐ nevrološke -‐ nevrokogniPvna okvara (i.v. MTX toksičnost)
Potek po zaključenem onkološkem zdravljenju
• Neposredno po zdravljenju: – Normalno izločanje rastnega hormona in ščitnični hormoni. – Centralni hipokorPcizem po zdravljenju s korPkosteroidi.
• Uveden HydrocorPson.
5/8/16
24
Potek po zaključenem onkološkem zdravljenju
• Starost 8 let (4 leta po zaključenem onkološkem zdravljenju): – Izrazita nizka rast. – Izrazito retardirana kostna starost (-‐5 SDS) – SubopPmalno izločanje rastnega hormona (do 3,2 ng/ml). – Mejno nižji rastni faktorji
• Uvedeno zdravljenje z rastnim hormonom v nadomestnem odmerku.
– Blago povišan TSH z normalnimi ščitničnimi hormoni.
– PersisPra hipokorPcizem (HydrocorPson).
5/8/16
25
Potek po zaključenem onkološkem zdravljenju
• Starost 10 let, 6 mesecev (6 mesecev po začetku zdravljenja z rastnim hormonom): – Izrazito dober odziv na zdravljenje z RH! – Kostna starost ustreza kronološki!
– Sekundarizem (volumen tesPsov 6-‐7 ml, P2)! • Ob GnRH testu živahen porast gonadotropinov (LH). • Centralna prezgodnja puberteta:
– Glede na pričakovano izrazito nizko končno višino uvedeno zdravljenje z LH-‐RH analogom.
– Latentna hipoProza (mejno višji TSH ob normalnih ščitničnih hormonih): • Uvedeno zdravljenje s ščitničnim hormonom
– PersisPra hipokorPcizem (HydrocorPson).
5/8/16
26
Potek po zaključenem onkološkem zdravljenju
• Starost 11 let: – Hospitaliziran zaradi motnje zavesP – Hiponatriemija (Na 125 mmol/l) – Prekinitev prejemanja Tegretola, RH in HydrocorPsona (primeren porast korPzola ob
Synactensem testu), normalna vrednost PRA in aldosterona. – Naprej prejema LH-‐RH analog, Euthyrox, omejitev vnosa tekočin
• Starost 11,5 let: – Ponovna uvedba RH – Številno epilepPčnih napadov je enako – Hiponatriemija persisPra, hipoosmolarnost seruma, paradoksno visoka osmolarnost
urina → kronični SIADH. – Omejitev vnosa tekočin, povečanje vnosa NaCl.
Zaključki • Pomembno opredeliP hormonski statusa pred začetkom zdravljenja.
• MulDdisciplinarno) načrtovanje zdravljenja, da bi bile endokrinološke posledice čim manjše (operaPvni poseg, obsevanje).
• Redno in intenzivno spremljanje, zgodnja prepoznava zapletov (sekundarna prevenDva).
• Dolgoročno (doživljenjsko) sledenje.
5/8/16
27
5/8/16
28
• 192 otrok po primarnem možganskem tumorju (ependimom>nizkostponejski gliom>kraniofaringeom>visokostopenjski gliom)
• SPmulacijski test izločanja rastnega hormona: • Pred obsevanjem 23% pomanjkanje RH • Po obsevanju: slika…
Moški hipogonadizem
• Disfunkcija Leydingovih celic: – Redka ob izolirani kemoterapiji • Alkilirajoče substance (npr. ciklofosfamid, inhibitorji kinaze)
– Obsevanje tesPsov: • ↑ tveganje; prebubertetni dečki (>24 Gy) • ↑ tveganje; pubertetni dečki (>33 Gy) • Disfunkcija zarodnih celic: • Bolj občutljive kot Leydingove (npr. ciklofosfamid, procarbazin, ifosfamid, busulfan, melphalan, cisplaPn)
5/8/16
29
Prevalenca endokrinoloških zapletov
EJE 2013