Endokrinološke posledice zdravljenja možganskih tumorjev...

5/8/16

1

Endokrinološke posledice zdravljenja možganskih tumorjev

Primož Kotnik

Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, UKC Ljubljana

Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta Ljubljana, Univerza v Ljubljani

Uvod •  Izredno povečanje preživetja otrok z rakom (možganskim tumorjem):

–  Poznavanje narave (biologije) bolezni. –  Bolj agresivna in usmerjena kemoterapija. –  Boljši kirurški pristopi (manj invazivni, bolj usmerjeni).

•  Dolgoročna skrb za primarno bolezen.

•  Dolgoročna skrb za onkološke zaplete (sekundarni tumorji).

•  Dolgoročna skrb za zdravje (velika obolevnost – endokrini sistem zelo občutljiv, kronična bolezen).

5/8/16

2

Kronični zapleP pri odraslih CCS •  1970-‐1986 •  Primerjava s sorojenci •  N=10.397

•  62% vsaj eno kronično bolezen (3,3-‐krat povečana verjetnost vs sorojenci) •  8,2-‐krat povečana za življenje-‐ogrožujočo. •  S časom se je tveganje povečevalo.

NEJM 2006

NEJM 2006

Kronični zapleP pri odraslih CCS

5/8/16

3

Prevalenca endokrinoloških zapletov pri odraslih CCS

•  Adult Life a<er Childhood Cancer in Scandinavia (ALiCCS)

•  Nacionalni registri Danske, Finske, Islandije, Norveške in Švedske -‐ 31.723 CCS

•  Standardizirano tveganje (SHRR) za vse oblike 4·∙8 (95% CI 4·∙6-‐5·∙0): –  Levkemija 7,3 [95% CI 6,7-‐7,9]) –  Tumorji CŽS 6,6 [6,2-‐7,0]) –  Hodgkinov limfom 6,2 [5,6-‐7,0])

•  Največje tveganje za Pste, ki so zboleli med 5. in 9. letom življenja (61% vsega tveganja): –  Disfunkcija hipofize SHRR 88·∙0 –  HipoProidizem SHRR 9·∙9 –  Disfunkcija tesPsov ali ovarijev (SHRR 42,5 oz. 4,7)

De Fine Licht. Lancet 2014

Prevalenca endokrinoloških zapletov pri odraslih CCS

•  2001-‐2012 •  Italija, Piemont •  N=310 (F/M, 42/58)

EJE 2013

5/8/16

4

5/8/16

5

Mehanizmi poškodbe hipotalamusa, hipofize

•  Lokacija in invazivnost tumorja (hipofiza, hipotalamus)

•  OperaDvni poseg (pristop, invazivnost, izkušenost kirurga)

•  Obsevanje (neposredno, razpršeno)

•  Kemoterapija (ipilimumab (avtoimunski hipofiziPs))

Centralne endokrinopaPje Funkcija Diagnoza Mehanizem Obsevanje Zdravljenje

Rast Pomanjkanje RH Kirurški poseg Obsevanje HH

>18 Gy (največja ogroženost >30 Gy)

RH

Puberteta Centralna prezgodnja puberteta (LH)

Obsevanje HH >18 Gy, tveganje dekleta <5 let

GnRH agonist

Centralni hipogonadizem (LH/FSH)

Kirurški poseg Obsevanje HH

>20 Gy (delna motnja), >30Gy

Spolni hormoni/GnRH

Nadledvičnica Centralni hipokorPcizem (ACTH)

Kirurški poseg Obsevanje HH Zdravljenje z GK

>30 Gy HidrokorPzon

Ščitnica Centralna hipoPreoza (TSH)

Kirurški poseg Obsevanje HH

>30 Gy Ščitnični hormon

Posteriorna hipofiza

Centralni diabetes insipidus

Kirurški poseg Dezmopresin, bilanca tekočin

5/8/16

6

Zastoj rasP •  Vzroki:

–  Pomanjkanje rastnega hormona. –  Obsevanje spinalnega kanala (disproporci). –  Motnje pubertetnega razvoja (prezgodnja

puberteta, hipogonadotropni hipogonadizem)

–  Kemoterapija –  GlukokorPkoidi –  HipoProidizem –  SubopPmalna prehrana –  Ledvična disfunkcija???

Pomanjkanje rastnega hormona •  Obsevanje glave:

–  Področje HH –  Učinek je odvisen od skupnega odmerka in načina zdravljenja:

•  7,5-‐16 Gy (obsevanje celega telesa) •  18-‐24 Gy (obevanje v sklopu profilakPčnega zdravljenja levkemije) •  >20 Gy za zdravljenje primarnega možhanskega tumorja (>30 Gy skoraj sigurna poškodba)

•  Znotraj 24-‐36 mesecev

•  Kemoterapija: –  ImaPnib (Gleevec, Glivec) (inhibitor Prozinske kinaze)

Lodish MB. JCEM 2013

5/8/16

7

Merchant TE . J Clin Oncol 2011

Opredelitev zastoja rasP •  Redno sledenje rasD in hitrosD rasD (uporaba rastnih krivulj)

na 4-‐6 mesecev. •  Opredelitev telesnih proporcev (razpon rok, sedna višina). •  Pubertetni stadij (prezgodnja ali pozna puberteta). •  Opredelitev kostne starosP. •  Biokemične preiskave:

–  Rastni faktorji (IGF-‐1 …) –  SDmulacijski test RH:

•  Ob poškodbi HH zadostuje le en test z nezadostnim porastom RH. –  Drugi hormoni hipofize (ščitnični hormon, spolni hormoni).

5/8/16

8

Zdravljenje zastoja rasP (pomanjkanja RH)

•  Rastni hormon: –  V odmerku za pomanjkanje (fiziološki odmerek; 25-‐35 ug/kh/dan). –  Zdravljenje z RH je opredeljeno kot varno (glede na prevalenco

ponovitve primarnega tumorja ali pojav sekundarnega tumorja) –  Začetek vsaj eno leto po zaključku zdravljenja maligne bolezni, ne pri

akPvnem malignem obolenju! •  LH-‐RH analog:

–  Ob prezgodnji puberteP

•  Spolni hormoni (estradiol, testosteron) –  Ob hipogonadizmu

Lodish MB. JCEM 2013; Paserson. JCEM 2014

Centralna prezgodnja puberteta •  Klinični znaki sekundarizma:

–  Dekleta – rast prsi, starost <8 let. –  Dečki – povečanje tesPsov (>3 ml), starost <9 let, pozor pri PsPh, ki so prejeli alkilirajočo KT ali obsevanje tesPsov (poškodba germinaPvnega tkiva)

–  Pospešena rast (>2 SDS; lahko ne zaradi istočasnega pomanjkanja RH ali poškodbe hrbtenice)

–  Pospešena kostna starost

•  Glavni mehanizem: –  Obsevanje HH področja.

5/8/16

9

Centralna prezgodnja puberteta •  DiagnosDka:

–  Kostna starost (pospešena) –  Bazalne vrednosP LH in FSH imajo omejeno vrednost pri diagnosPki

(pulzirajoče izločanje gonadotropinov) –  Spolni hormoni (estradiol, testosteron). –  GnRH test!

Centralna prezgodnja puberteta •  Zdravljenje:

–  GnRH analog (Pming zaključka!) –  +/-‐ RH –  Uporaba inhibitorjev aromataze?

5/8/16

10

Hipogonadotropni hipogonadizem •  Zapoznela, nepopolna ali odsotna puberteta:

–  Dekleta; odsotnost sekundarnih spolnih znakov (telarhe) >13 let.

–  Dečki; odsotnost povečanja tesPsov >14 let.

•  Vzroki: –  Obsevanje (>30 Gy) –  Ipilimumab (avtoimunski hipofiziPs)

Hipogonadotropni hipogonadizem •  Opredelitev:

–  Kostna starost (retardirana) –  Bazalne vrednosP LH in FSH imajo omejeno vrednost pri diagnosPki (pulzirajoče izločanje gonadotropinov)

–  Nizki spolni hormoni (estradiol, testosteron). –  GnRH test!

5/8/16

11

Hipogonadotropni hipogonadizem •  Zdravljenje:

–  Spolni hormoni – sekundarni spolni znaki: •  Dekleta (estradiol; rast prsi, ženska postava, prosnova, kostna gostota). •  Dečki (testosteron; nižji ton glasu, poraščenost po moškem Ppu, moška postava, presnova, kostna gostota).

Hipogonadotropni hipogonadizem •  Zdravljenje:

–  FerPlnost: •  Krioperzervacija spolnih celic pred začetkom zdravljenja

•  GnRH (med, po zdravljenju)

Min. Nature Medicine 2012

5/8/16

12

BJCancer 2015

Centralni hipoProidizem •  Vzroki:

•  Tumor, operacija, obsevanje (>30 Gy), Ipilimumab (avtoimunski hipofiziPs). •  Redek (6%).

•  Klinična slika: –  Upočasnjena rast (retardirana kostna starost), zapoznela puberteta. –  Utrujenost, retenca tekočin, zaprtost, depresija…

•  Laboratorijske preiskave: –  TSH↓, pT4 ↓ –  TRH test

•  Pomembno opredeliP pred diagnosPko nekaterih drugih deficitov (predvsem pomanjkanja RH)

5/8/16

13

Periferni hipoProidizem •  Vzroki (ščitnica je zelo občutljiva za sevanje):

•  Do 66% obsevanih ima disfunkcijo ščitnice; OR 17 (glede na sorojence) •  Obsevanje v področju vratu (>30 Gy in se dodatno povečuje z dozo in časom po

obsevanju; ev. hiperProza pri obsevanju z odmerki > 35 Gy) •  Kemoterapija (TKI, 131 I-‐metaidobenzilguanidin, proPtelesa za rePnoidni X receptor,

interferon-‐alfa)

•  Klinična slika: –  Upočasnjena rast, čezmerno pridobivanje na telesni teži, miksedem, zaprtost,

psihomotorna upočasnjenost, hipotermija…

•  Preiskave: –  (TSH↑, pT4 ↓) –  UZ ščitnice –  Dolgoročno monitoriranje (pojav več desetlePj po zdravljenju z obsevanjem)

Sekundarne neoplazme ščitnice •  Povečano tveganje:

–  Obsevanje (<20 Gy) –  Obsevanje v starosP <10 let. –  Dekleta bolj izpostavljena.

•  Prevalenca: –  OR 27 za nodus v ščitnici. –  Prevalenca karcinoma:

•  V populaciji 12.575 CCS 111 primerov.

Bhax. Radiat Res 2010

5/8/16

14


–  Obsevanje (<20 Gy). –  Obsevanje v starosP <10 let. –  Dekleta bolj izpostavljena.



Finke. Radiat Oncol 2015


–  Obsevanje (<20 Gy). –  Obsevanje v starosP <10 let. –  Dekleta bolj izpostavljena.



5/8/16

15

Sekundarne neoplazme ščitnice •  DiagnosDka:

–  Klinični pregled – palpacija (vsaj 1-‐krat letno) –  UZ ščitnice +/-‐; velika verjetnost lažno poziPvnih izvidov. –  Laboratorijske preiskave ??? –  Tankoigelna biopsija za dokončno potrditev:

•  Najpogostejša oblika sekundarnega tumorja je papilarni karcinom.

Tri-‐fazni potek motnje koncentracije urina po nevrokirurški intervenciji supraselarno

•  1. faza (pol do 2 dni) prehodni diabetes insipidus: aksonski šok ali edem, ki moP izločanje ADH.

•  2. faza (10-‐14 dni) – anDdiureDčna faza, neregulirano izločanje ADH. •  3. faza (permanentna); >90% nevronov, ki tvorijo ADH je poškodovanih,

posledica je permanentni CDI.

Dnevi po posegu

5/8/16

16

Centralni diabetes insipidus •  Pomanjkljivo izločanje ADH. •  Zmanjšana sposobnost koncentracije urina.

•  Lahko tudi prvi znak možganskega tumorja. •  Predvsem selarni in supraselarni tumorji.

•  Nevarnost dehidracije, motnje elektrolitov (Na).

•  Občutek žeje (adipsija): –  Fiksiran režim vnosa tekočin. –  Fiksiran režim zdravljenja z ADH.

Centralni hipokorPcizem

5/8/16

17

Centralni hipokorPcizem •  Prevalenca 18%:

–  24% tumorji CŽS, 17% intrakranialni tumorji, a ne tumorji CŽS. –  95% so imeli obsevanje glave (45,5 Gy (14-‐70 Gy)). –  OperaDvni poseg. –  Avtoimunski hipofiziDs. –  Najpogosteje kraniofaringeom, nato supraselarni tumorji.

•  SubDlna klinična slika, zmanjšana “rezerva”, potencialno življenje-‐ogrožujoče stanje (addisonska kriza).

•  DiagnosDka: –  KorPzol, ACTH (med 8. in 9. zjutraj), letno. –  Kratki nizkodozni ACTH test.

Debelost in metabolni sindrom •  Po zdravljenju možganskega tumorja povečano tveganje.

•  Dejavniki za povečano tveganje: –  Starost <4 leta. –  Ženski spol. –  Obsevanje >20 Gy. –  Pomanjkanje RH.

•  Hipotalamična debelost: –  Pogosto pri bolnikih s kraniofaringeomom (izrazita pri 50%), poškodba

hipotalamusa (osrednjih struktur) – centra za sitost, rezistenca za lepPn –  Klinična slika: utrujenost, adinamičnost, motnja apePta, hiperfagija, znižan

bazalni metabolizem –  PogosP presnovni zapleP.

LusPg RH. JCEM 2003

5/8/16

18

Roth CL. J Clin Med 2015; Muller LM.JCM 2015

Roth CL. J Clin Med 2015; Muller LM.JCM 2015

Prizadetost osrednjih struktur hipotalamusa!

5/8/16

19

Diencefalni sindrom •  Nenapredovanje TT pri dojenčkih ali majhnih otrocih do 3 leta, ohranjena

linearna rast •  Dodatni klinični znaki tumorja; hiperkinePčnost, nistagmus, izpad vidnega

polja, slabost, bruhanje. •  Najpogosteje opPčni in hipotalamični astrocitom.

Kim A. Korean J Pediatr 2015

2-‐ letni deček (KŽ)

•  2 dni bruhal •  4. dan: prisilna drža glave, horizontalni nistagmus v levo

5/8/16

20


•  2 dni bruhal •  4. dan: prisilna drža glave, horizontalni nistagmus v levo


•  OperaDvni poseg: tumor v zadnji kotanji v celoP odstranjen.

•  MRI spinalnega kanala: bp

•  Citologija likvorja: negaPvna na maligne celice

5/8/16

21


•  Maligni tumor, primarni

GFAP EMA

CK18

Glioblastom? Neobičajno za starost?! Poslala v konzultacijo!

5/8/16

22

2-‐ letni deček -‐ Histologija -‐

•  GBM ? •  Konzultacijski mnenji iz tujine: ATRT (INI1 neg)

INI1

2-‐ letni deček (KŽ) -‐ Terapija -‐

•  Kemoterapija po shemi: PILOT ATRT 2004 •  Intenzivna KT/obsevanje (54 Gy)/intenzivna KT/

vzdrževalna KT

•  Operacija (odstranitev ostanka tu ob trigonumu D ventrikla): tumorska nekroza

•  Skupno trajanje terapije: 1 leto 2 meseca

5/8/16

23

2-‐ letni deček (KŽ) -‐ Posledice -‐

•  Številne: -‐ endokrinološke -‐ nevrološke -‐ nevrokogniPvna okvara (i.v. MTX toksičnost)

Potek po zaključenem onkološkem zdravljenju

•  Neposredno po zdravljenju: –  Normalno izločanje rastnega hormona in ščitnični hormoni. –  Centralni hipokorPcizem po zdravljenju s korPkosteroidi.

•  Uveden HydrocorPson.

5/8/16

24


•  Starost 8 let (4 leta po zaključenem onkološkem zdravljenju): –  Izrazita nizka rast. –  Izrazito retardirana kostna starost (-‐5 SDS) –  SubopPmalno izločanje rastnega hormona (do 3,2 ng/ml). –  Mejno nižji rastni faktorji

•  Uvedeno zdravljenje z rastnim hormonom v nadomestnem odmerku.

–  Blago povišan TSH z normalnimi ščitničnimi hormoni.

–  PersisPra hipokorPcizem (HydrocorPson).

5/8/16

25


•  Starost 10 let, 6 mesecev (6 mesecev po začetku zdravljenja z rastnim hormonom): –  Izrazito dober odziv na zdravljenje z RH! –  Kostna starost ustreza kronološki!

–  Sekundarizem (volumen tesPsov 6-‐7 ml, P2)! •  Ob GnRH testu živahen porast gonadotropinov (LH). •  Centralna prezgodnja puberteta:

–  Glede na pričakovano izrazito nizko končno višino uvedeno zdravljenje z LH-‐RH analogom.

–  Latentna hipoProza (mejno višji TSH ob normalnih ščitničnih hormonih): •  Uvedeno zdravljenje s ščitničnim hormonom

–  PersisPra hipokorPcizem (HydrocorPson).

5/8/16

26


•  Starost 11 let: –  Hospitaliziran zaradi motnje zavesP –  Hiponatriemija (Na 125 mmol/l) –  Prekinitev prejemanja Tegretola, RH in HydrocorPsona (primeren porast korPzola ob

Synactensem testu), normalna vrednost PRA in aldosterona. –  Naprej prejema LH-‐RH analog, Euthyrox, omejitev vnosa tekočin

•  Starost 11,5 let: –  Ponovna uvedba RH –  Številno epilepPčnih napadov je enako –  Hiponatriemija persisPra, hipoosmolarnost seruma, paradoksno visoka osmolarnost

urina → kronični SIADH. –  Omejitev vnosa tekočin, povečanje vnosa NaCl.

Zaključki •  Pomembno opredeliP hormonski statusa pred začetkom zdravljenja.

•  MulDdisciplinarno) načrtovanje zdravljenja, da bi bile endokrinološke posledice čim manjše (operaPvni poseg, obsevanje).

•  Redno in intenzivno spremljanje, zgodnja prepoznava zapletov (sekundarna prevenDva).

•  Dolgoročno (doživljenjsko) sledenje.

5/8/16

27

5/8/16

28

•  192 otrok po primarnem možganskem tumorju (ependimom>nizkostponejski gliom>kraniofaringeom>visokostopenjski gliom)

•  SPmulacijski test izločanja rastnega hormona: •  Pred obsevanjem 23% pomanjkanje RH •  Po obsevanju: slika…

Moški hipogonadizem

•  Disfunkcija Leydingovih celic: – Redka ob izolirani kemoterapiji •  Alkilirajoče substance (npr. ciklofosfamid, inhibitorji kinaze)

– Obsevanje tesPsov: • ↑ tveganje; prebubertetni dečki (>24 Gy) • ↑ tveganje; pubertetni dečki (>33 Gy) •  Disfunkcija zarodnih celic: •  Bolj občutljive kot Leydingove (npr. ciklofosfamid, procarbazin, ifosfamid, busulfan, melphalan, cisplaPn)

5/8/16

29

Prevalenca endokrinoloških zapletov

EJE 2013

Endokrinološke posledice zdravljenja možganskih tumorjev...

Documents

Transcript of Endokrinološke posledice zdravljenja možganskih tumorjev...