Dott.ssa Katia Cannita

U.O.C. Oncologia Medica

Università degli StudiL'Aquila

Il Carcinoma del Colon-Retto Metastatico

Ruolo degli inibitori del Recettore EGF

www.cinbo.org

O n c o l oTogether for y

L’Oncologia

insieme per

L*Aquila

2

Epidermal Growth Factor: 1962

3

4

EGFR

5

Family of Type I Receptors Tyrosine Kinases

BTCHB-EGF

NGR3NGR4

EGFTGFa

AR

NRG1NRG2

PP P P P

P P P P

P

P

P P

P

P

P

HER2EGFR/HER1 HER2 HER3 HER1 HER4 HER1HER1

Survival Cell cycle progression Cell proliferation

Cyclin D1,E

PI3K

PIP2PIP2

PDK

Akt

p27

BAD

NFkB

PKC

mTOR

Raf

Ras

MAPK

P

P

PpTEN

Ligands

VEGF

HIF1A

6

Il Panitumumab IgG1 MAb, completamente umano, antagonista competitivo dell’EGF che blocca

specificamente le interazioni EGFR-ligando, inibendo la proliferazione e sopravvivenza cellulare, la motilità cellulare, l’invasione e metastatizzazione e l’angiogenesi tumorale.

Razionale di utilizzo Il Cetuximab

Il Cetuximab IgG1 MAb, chimerico, umano-murino, antagonista competitivo dell’EGF che blocca

specificamente le interazioni EGFR-ligando, inibendo la proliferazione e sopravvivenza cellulare, la motilità cellulare, l’invasione e metastatizzazione e l’angiogenesi tumorale.

Anti-EGFR

7

Cetuximab Studi Preclinici in vitro: l’aggiunta del Cetuximab ad agenti

citotossici o alla radioterapia induce un effetto aggiuntivo all’inibizione della crescita cellulare o all’induzione della morte cellulare nelle linee cellulari di vari tumori umani.

Modelli di xenotrapianti di vari tumori umani hanno mostrato effetti antitumorali incrementati anche in vivo, quando il Cetuximab era associato a chemioterapia o a radioterapia.

L’aggiunta del Cetuximab all’Irinotecan ha incrementato l’inibizione della crescita tumorale e l’efficacia in xenotrapianti di CRC umani, refrattari all’Irinotecan.

Vantaggio nell’inibizione della crescita tumorale con l’aggiunta del Cetuximab all’Oxaliplatino, in xenotrapianti di CRC umani, sia sensibili che resistenti all’Oxaliplatino.

Razionale di utilizzo Il Cetuximab

8

Studi clinici non randomizzatiCetuximab + Irinotecan/5-FU/FA: Efficacia

Parametri Raoul et al, BMC Cancer 2009 (N. 42)

Folprecht et al, Ann Oncol 2006 (N. 21)

Overall response (%)CRPRSD

n.v.n.v.39

105729

ORR (%) (C.I.95%) 48 (34-62) 67 (47-87)

DCR (%) 87 95

Resection rate (R0) of initially unresectable metastases (%)

19 19

Median TTP (months)(C.I. 95%)

7.9 (5.3-12.2) 9.9 (7.9-NR)

Median OS (months)(C.I. 95%)

22.4 (16.5-24.9) 33 (20-NR)

9

Studi clinici non randomizzatiCetuximab + Oxaliplatino/5-FU/FA: Efficacia

Parametri Tabernero et al, JCO 2007 (N. 43)

Arnold et al, Ann Oncol 2008 (N. 49)

Overall response (%)CRPRSD

96323

25520

ORR (%) (C.I.95%) 72 (56-85) 57 (42-71)

DCR (%) 95 (84-99) 78 (63-88)

Resection rate (R0) of initially unresectable metastases (%)

21 19

Median PFS (months)(C.I. 95%)

12.3 (7.7-15.8) 8.1 (6.0-9.7)

Median OS (months)(C.I. 95%)

30 (17.8-33.8) 28.2 (14.7-NR)

Razionale di utilizzo Il Cetuximab

10

Cetuximab: Ricerca di predittori di risposta

Chung KY et al. JCO 2005

Liévre et al. Cancer Res 2006

Di Fiore et al. Br J Cancer 2007

11

Terapia anti EGFR e KRAS KRAS: proteina normalmente attivata transitoriamente in risposta all’attivazione

dipendente dal ligando dell’EGFR. L’attivazione di KRAS, attraverso la cascata del segnale comprendente la pathway RAF-1/MEK/MAPK, stimola la crescita cellulare e la proliferazione. Mutazioni nel gene KRAS inducono la proteina KRAS in uno stato attivato, che conduce alla proliferazione cellulare incontrollata, alla differenziazione e alla perdita dell’apoptosi, portando alla crescita, invasione e metastatizzazione tumorale.

Il più frequente sito di mutazione KRAS (90%) è nel codone 12 e 13 del gene, che codifica per residui del dominio di legame del nucleotide guaninico della proteina KRAS. Tali mutazioni stabilizzano KRAS in uno stato attivo legato al GTP, impedendo l’intrinseca attività GTPasica della proteina

12

13

Il genotipo KRAS nel Carcinoma del Colon-retto metastatico

Implicazioni cliniche

Predittivo

Prognostico

14

Panitumumab vs Best Supportive Care, pretreated patients (Phase III trial), Amado et al, JCO 2008

KRAS wild-type KRAS mutant

Panitumumab

N. 208

BSCN. 219

PanitumumabN. 208

BSCN. 219

ORR (%) 17 - - -

p-value - -

Median PFS(weeks)

12.3 7.3 7.4 7.3

HR 0.45 (0.34-0.59) 0.99 (0.73-1.36)

p-value < 0.0001 n.s.

Median OS(months)

8.1 7.6 4.9 4.4

HR 0.99 (0.75-1.29) 1.02 (0.75-1.39)

p-value n.s. n.s.

Panitumumab nel MCRC secondo il genotipo k-ras

Amado et al, JCO 2008

15

Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo k-rasCetuximab + Irinotecan/5-FU/FA: Efficacia (Van Cutsem et al, NEJM 2009)

ITT KRAS wt KRAS mtParameters FOLFIRI

N. 599

Cetuximab+FOLFIRIN. 599

FOLFIRIN. 176

Cetuximab+FOLFIRIN. 172

FOLFIRIN. 87

Cetuximab+FOLFIRIN. 105

Overall response (%)CRPRSD

0.33847

0.54637

04344

15831

04046

03647

ORR (%) (C.I. 95%)

39 (35-43) 47 (43-51) 43 (36-51) 59 (52-67) 40 (30-51) 36 (27-46)

p-value 0.004 0.003 0.46

DCR (%) 85 84 87 90 86 83

Median PFS, months(C.I. 95%)

8.0(7.6-9.0)

8.9(8.0-9.5)

8.7(7.4-9.9)

9.9(8.7-14.6)

8.1(7.5-9.4)

7.6(6.7-9.4)

HR (C.I. 95%)p-value

0.85 (0.72-0.99)0.048

0.68 (0.50-0.94)0.02

1.07 (0.71-1.61)0.75

Median OS, months(C.I. 95%)

18.6(16.6-19.8)

19.9(18.5-21.3)

21 (19.2-25.7)

24.9 (22.2-27.8)

17.7(14.4-20.6)

17.5(15.6-20.2)

HR (C.I. 95%)p-value

0.93 (0.81-1.07)0.31

0.84 (0.64-1.11)0.22

1.03 (0.74-1.44)0.85

Van Cutsem et al, NEJM 2009

16 16

Cetuximab + Oxaliplatino/5-FU/FA: Efficacia (Bokemeyer et al, JCO 2009)

ITT KRAS wt KRAS mtParameters FOLFOX-4

N. 168

Cetuximab+FOLFOX-4N. 169

FOLFOX-4N. 73

Cetuximab+FOLFOx-4N. 61

FOLFOX-4N. 47

Cetuximab+FOLFOX-4N. 52

Overall response (%)CRPRSD

0.63545

14440

13641

35731

44536

03352

ORR (%) 36 46 37 61 49 33

p-value 0.064 0.011 0.106

DCR (%) 81 85 78 92 85 85

Median PFS, months(C.I. 95%)

7.2(6.0-7.8)

7.2(5.6-7.7)

7.2(5.6-7.4)

7.7(7.1-12)

8.6(5.5-9.5)

5.5(4-7.4)

HR (C.I. 95%) 0.93 (0.71-1.23) 0.57 (0.36-0.91) 1.83 (1.10-3.06)

p-value 0.617 0.016 0.019

Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo k-ras

Bokemeyer et al, JCO 2009

17

Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo k-ras

Van Cutsem et al, ASCO 2010, Bokemeyer et al, Ann Oncol 2010

Efficacia in I linea in pazienti KRAS wt

CRYSTAL (Van Cutsem et al, ASCO 2010)

OPUS(Bokemeyer et al, Ann Oncol 2010)

FOLFIRIN.176

Cetuximab+FOLFIRIN. 172

FOLFOX-4N. 97

Cetuximab+FOLFOX-4N. 82

ORR (%) 39.7 57.3 34 57

p-value < 0.0001 0.0027

Median PFS(months)

8.4 9.9 7.2 8.3

HR 0.696 0.567

p-value 0.0012 0.0064

Median OS(months)

20.0 23.5 18.5 22.8

HR 0.796 0.855

p-value 0.0093 0.39

18

Altri predittori di risposta :….BRAF

19

Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo KRAS e BRAF(CRYSTAL/OPUS)

Bokemeyer et al, ASCO 2010

KRAS wt(N. 845)

KRAS wt/BRAF wt(N. 730)

KRAS wt/BRAF mt(N.70)

CT(N.447)

Cet+CT(N.398)

CT(N.381)

Cet+CT(N.349)

CT(N.38)

Cet+CT(N.32)

Median OS, Months (95% C.I.)

19.5(17.8-21.1)

23.5(20.7-25.7)

21.1(19.5-23.6)

24.8(22.1-27.0)

9.9(5.7-13.6)

14.1(8.8-18.5)

Hazard ratio(95% C.I.)

0.81(0.69-0.94)

0.84(0.71-1.00)

0.62(0.36-1.06)

p 0.0062 0.0479 0.0764

Median PFS, Months (95% C.I.)

7.6(7.4-8.4)

9.6(8.9-11.3)

7.7(7.4-9.0)

10.9(9.2-11.9)

3.7(2.1-7.9)

7.13.7-9.1)

Hazard ratio(95% C.I.)

0.66(0.54-0.80)

0.64(0.52-0.79)

0.67(0.34-1.29)

p < 0.0001 < 0.0001 0.2301

ORR, % 38.5 57.3 40.9 60.7 13.2 21.9

Odd ratio(95% C.I.)

2.16(1.64-2.86)

2.27(1.68-3.07)

1.60(0.45-5.67)

p < 0.0001 < 0.001 0.4606

20

Cetuximab nel MCRC secondo il genotipo KRAS e BRAF

Bokemeyer et al, Ann Oncol 2010

KRAS wt(N. 179)

KRAS wt/BRAF wt(N. 164)

KRAS mt(N.136)

FOLFOX4(N. 97)

Cet+FOLFOX4

(N. 82)

FOLFOX4(N. 92)

Cet+FOLFOX4

(N. 72)

FOLFOX4

(N. 59)

Cet+FOLFOX4

(N. 77)

Median OS, Months (95% C.I.)

18.5(16.4-22.6)

22.8(19.3-25.9)

19.5(17.0-23.8)

22.8(19.3-25.8)

17.5(14.7-24.8)

13.4(10.5-17.7)

Hazard ratio(95% C.I.)

0.855(0.599-1.219)

0.894(0.615-1.301)

1.290(0.873-1.906)

p 0.39 0.56 0.20

Median PFS, Months (95% C.I.)

7.2(5.6-7.4)

8.3(7.2-12.0)

7.2(5.6-7.4)

8.3(7.3-12.7)

8.6(6.5-9.4)

5.5(4.0-7.3)

Hazard ratio(95% C.I.)

0.567(0.375-0.856)

0.556(0.358-0.864)

1.720(1.104-2.679)

p 0.0064 0.0083 0.0153

ORR, %(95% C.I.)

34(25-44)

57(46-68)

36(26-47)

60(48-71)

53(39-66)

34(23-46)

Odd ratio(95% C.I.)

2.551(1.380-4.717)

2.649(1.390-5.048)

0.459(0.228-0.924)

p 0.0027 0.0029 0.0290

21

Panitumumab + FOLFIRI, II linea (Phase III trial)Peeters et al, JCO 2010

KRAS wild-type KRAS mutant

FOLFIRIN. 294

Panitumumab+FOLFIRIN. 303

FOLFIRIN. 238

Panitumumab+FOLFIRIN. 248

ORR (%) 10 35 14 13

p-value < 0.0001 1.0

Median PFS(months)

3.9 5.9 4.9 5.0

HR 0.73 (0.59-0.90) 0.85 (0.68-1.06)

p-value 0.004 0.14

Median OS(months)

12.5 14.5 11.1 11.8

HR 0.85 (0.70-1.04) 0.94 (0.76-1.15)

p-value 0.12 n.v.

Panitumumab nel MCRC secondo il genotipo k-ras

Peeters et al, JCO 2010

22

PRIME Trial: Panitumumab + FOLFOX4, I linea (Phase III trial), Douillard et al, JCO 2010

KRAS wild-type KRAS mutant

FOLFOX-4N.331

Panitumumab+FOLFOX-4

N. 325

FOLFOX4N. 219

Panitumumab+FOLFOX4

N. 221

ORR (%) 48 55 40 40

p-value 0.0068 1.0

Median PFS(months)

8.0 9.6 8.8 7.3

HR 0.80 (0.66-0.97) 1.29 (1.04-1.62)

p-value 0.0234 0.02

Median OS(months)

19.7 23.9 19.3 15.5

HR 0.83 (0.67-1.02) 1.24 (0.98-1.57)

p-value 0.07 0.068

Panitumumab nel MCRC secondo il genotipo k-ras

Douillard et al, JCO 2010

23

MCRC: I line treatmentEvolution of activity and efficacy over 15 years

ORR(%)

PFS(months)

OS(months)

Mono ≤ 20 5 ≤ 14

Doublet 20.0-47.0 5.9-9.0 15.1-21.5

Triplet 39.0-66.0 8.3-10.6 20.3-26.1

Bruera and Ricevuto, December ’10

24

Kras wt MCRC: Intensive 3-drugs chemotherapyphase II studies: activity and efficacy

ORR(%)

PFS(months)

OS(months)

IFL+Bev (Hurwitz, The Oncologist 2009)

60 13.5 27.7

FOLFOX4 + Cet(Bokemeyer, Ann Oncol 2010)

61 7.7 n.r.

FOLFIRI + Cet(Van Cutsem, NEJM 2009)

59 9.9 24.9

FOLFOX4 + Pan(Douillard, JCO 2010)

55 9.6 23.9

CT + Bev (+ Pan) (Hecht, JCO 2008)

50 (56) 9.8 (11.5) 20.7 (24.5)

XelOx + Bev (+Cet)(Tol, NEJM 2009)

61.4 (50) 10.5 (10.6) 21.8 (22.4)

Abbreviation: Bev, Bevacizumab; Cet, Cetuximab; Pan, Panitumumab; CT, chemotherapy; ORR, objective response rate; PFS, progression-free survival; OS, overall survival; n.r., not reported.

Bruera and Ricevuto, December ’10

25

Poker Schedule (FIr-B/FOx)

5-Fluorouracil (5-FU), time flat infusion of 12h, Irinotecan (CPT-11) / Bevacizumab (BEV), Oxaliplatin (l-OHP), as I line treatment of MCRC: a fase II study.

Patients and methods Poker Schedule (FIr-B/FOx)

Bev 5 mg/kg Bev 5 mg/kg

Bruera G et al, BMC Cancer 2010

26

Activity and efficacy data

Results Activity and efficacy

Intent-to-treatAnalysis

As-treatedAnalysis

No % No %

Enrolled patients 50 100 50 100

Evaluable patients 49 98 43 86

Objective Response Partial Response Complete Response

40364

82 (CI±11)738

36324

84 (CI±11)759

Stable Disease 2 4 2 5

Progressive Disease 7 14 5 12

Median Progressio-free survival, months Range Progression events

123-46+

38 76

Median Overall Survival, months Range Deaths

283-4728 56

Liver metastasectomies No/Overall patients (50) No/Patients with liver metastases (33) No/Patients with liver-only metastases (22)

13263955

Bruera G et al, BMC Cancer 2010

27 27

Kras wt MCRC: Intensive 4-drugs chemotherapyphase II studies: activity and efficacy

ORR(%)

PFS(months)

OS(months)

Triplet+Bev(Masi, Lancet Oncol 2010; Bruera et al submitted 2011)

82-88 13.6-14 31

Triplet+Cet(Garufi, BJC 2010)

79 14 37

Abbreviation: Bev, Bevacizumab; Cet, Cetuximab; ORR, objective response rate; PFS, progression-free survival; OS, overall survival.

Bruera and Ricevuto, December ’10

28

MCRC: Intensive 4-drugs chemotherapy,pathologic complete responses

Bruera and Ricevuto, December ’10

Pathologic complete response (%)

FOLFOXIRI-Bev(Masi, Lancet Oncol 2010)

17

FIr-B/FOx(Bruera, BMC Cancer 2010)

15

Chrono/IFLO-Cet(Garufi, BJC 2010)

8

Abbreviation: Bev, Bevacizumab; Cet, Cetuximab.

29

MCRC: Intensive 4-drugs chemotherapy,liver metastasectomies

Overall(%)

Liver metastases

(%)

Liver only(%)

100 66 44-53

Triplet FOLFOXIRI(Falcone, JCO 2007)

15 - 36

Cet-FOLFOX6(Folprecht, Lancet Oncol 2010)

- - 38

Cet-FOLFIRI(Folprecht, Lancet Oncol 2010)

- - 30

4-Drugs FOLFOXIRI-Bevacizumab(Masi, Lancet Oncol 2010)

32 - 40

FIr-B/FOx(Bruera, BMC Cancer 2010)

26 39 54

Chrono/IFLO-Cetuximab(Garufi, BJC 2010)

- 60 -

Bruera and Ricevuto, December ’10

30Bruera G et al, Submitted 2011

FIr-B/FOx in MCRCKaplan-Meier survival estimate: Liver-only versus multiple metastatic sites

Median PFS

Liver-only 17 months

Multiple metastatic sites 11 months

Median OS

Liver-only 44 months

Multiple metastatic sites 15 months

31

Schedula di associazione Poker (FIr-C/FOx-C)

Chemioterapia con Cetuximab (Cet), Irinotecano (CPT-11), Oxaliplatino (l-OHP), 5-Fluorouracile in infusione continua di 12 ore, nel carcinoma del colon-retto metastatico.

Pazienti e metodi Schedula di associazione Poker (FIr-C/FOx-C)

32

Il Carcinoma del Colon-retto in fase avanzataProblematiche aperte

Identificazione di fattori genetici prognostici e predittivi BRAF (5-9%) PI3K-CA (17%) p53 (40%) MLH1 loss e MSI (10-15%)

Integrazione trattamenti intensivi medico e chirurgia delle metastasi Epatiche Polmonari Peritonectomia

Standardizzazione di percorsi terapeutici in pazienti anziani e/o con comorbidità (55% dei pazienti)

33

L’Aquila…06.04.09

34

L’Aquila....Giulianova

35

The Mechanisms of Cetuximab action

Binds to HER1 and Increase p27 level promoting cell cycle arrest and apoptosis;

Induces internalization and degradation of HER1 receptor protein;

Induces HER1 down-regulation; Increase pTEN and decrease

phosphorilated Akt level; Reduces angiogenesis (reduces level

of VEGF); Inhibits DNA repair; Immune effects: stimulation of NK

and activation of ADCC.

P

P P P P

P P P P

P

P

P P

P

P

P

HER2HER1 HER2 HER3 HER1 HER4 HER1HER2

Survival Cell cycle progression Cell proliferation

Cyclin D1,E

PI3K

PIP2PIP2

PDK

Akt

p27

BAD

NFkB

PKC

mTOR

Raf

Ras

MAPK

P

P

PpTEN

cetuximabcetuximab

VEGF

36Patients and methods Study design

Resectability categories

Non resectable > 70-80% of liver involvement; < 25% of remnant after liver resection; 6 segments involved.

Potentially resectable high risk, with advanced surgery > 1 hepatic vein involved; portal vein embolization; two-stage hepatectomy necessary; intraoperative ablation necessary.

Resectable high risk, with conventional surgery multiple metastases; involvement of < 4 segments.

Resectable low risk, with conventional surgery single metastasis ≤ 5 cm; metastatic disease metachronous.

37

Distribution of pts with liver-only metastases according to resectability categories, prior and after treatment

Results Liver resectablility

Prior treatment After treatment

No. of patients(%)

No. of patients(%)

Non resectable 6(27)

2(9)

Potentially resectable high riskAdvanced surgery

4(18)

4(18)

Resectable high riskConventional surgery

7(32)

8 (36)

Resectable low riskConventional surgery

5(23)

7(32)

Not evaluable - 1(5)

38

Cumulative toxicity

Results Toxicity

Patients Cycles

Number 50 247

NCI-CTC Grade 1 2 3 4 1 2 3 4

Nausea (%) 23 (46) 15 (30) 3 (6) - 81 (33) 23 (9) 4 (2) -

Vomiting (%) 10 (20) 6 (12) 2 (4) - 19 (8) 9 (4) 2 (1) -

Diarrhea (%) 20 (40) 12(24) 14 (28) - 76 (30) 28 (11) 15 (6) -

Hypoalbuminemia (%) 2 (4) 1 (2) - - 2 (1) 1 (0.5) - -

Constipation (%) 17 (34) 1 (2) - - 22 (9) 1 (0.5) - -

Stomatitis/mucositis (%) 16 (32) 2 (4) 3 (6) - 29 (12) 3 (1) 3 (1) -

Erythema (%) 1 (2) - 1 (2) - 3 (1) - 1 (0.5) -

Asthenia (%) 13 (26) 20 (40) 3 (6) - 48 (19) 38 (15) 3 (1) -

Neurotoxicity (%) 36(72) 5 (10) - - 126(51) 6 (2) - -

Hypertension (%) 15 (30) 4 (8) 1 (2) - 27 (11) 4 (2) 1 (0.5) -

Hypotension (%) 1 (2) - - - 1 (0.5) - - -

Hematuria (%) 2 (4) 1 (2) - - 3 (1) 1 (0.5) - -

Gengival recession/gengivitis (%) 7 (14) - - - 10 (4) - - -

Rhinitis (%) 38 (76) - - - 110(44.5) - - -

Epistaxis (%) 31 (62) 2 (4) - - 68 (27.5) 2 (1) - -

HFS (%) 2 (4) - - - 2 (1) - - -

Headache (%) 6 (12) - - - 9 (4) - - -

Hypokalemia (%) 3 (6) - 1 (2) - 3 (1) - 1 (0.5) -

Hypertransaminasemy (%) 3 (6) 2 (4) 1 (2) 1 (2) 9 (4) 6 (2) 1 (0.5) 1 (0.5)

Hyperpigmentation (%) 6 (12) 2 (4) - - 14 (6) 5 (2) - -

Fever without infection (%) 10 (20) - - - 10 (4) - - -

Alopecia (%) 5 (10) 9 (18) 3 (6) - 11 (4) 17 (7) 7 (3) -

39

Cumulative toxicity

Results Toxicity

Patients Cycles

Number 50 247

NCI-CTC Grade 1 2 3 4 1 2 3 4

Anemia (%) 7 (14) 4 (8) - - 16 (6) 4 (2) - -

Leucopenia (%) 13 (26) 17 (34) - - 49 (20) 26(10.5) - -

Neutropenia (%) 9 (18) 14 (28) 5 (10) - 35 (14) 32 (13) 8 (3) -

Trhombocitopeny (%) 7 (14) 1 (2) - - 16 (6) 1 (0.5) - -

40

MCRC: Intensive triplet chemotherapyphase III studies: activity and efficacy

ORR(%)

PFS(months)

OS(months)

Triplet CT 43-66 8.4-9.8 21.5-23.4

Doublet+Bev

39.0-52.0 8.3-10.6 20.4-26.1

Doublet+Cet 46-68 7.2-8.9 19.9

Abbreviation: CT, chemotherapy; Bev, Bevacizumab; Cet, Cetuximab; ORR, objective response rate; PFS, progression-free survival; OS, overall survival.

Bruera and Ricevuto, December ’10