Recettore per l’interleuchina 6
Transcript of Recettore per l’interleuchina 6
Recettore per l’interleuchina 6
Corso di Immunologia molecolare
A.A. 2006-2007
Cinzia Martinengo
Caratteristiche generali
IL-6Rα (CD126)
gp130
sIL-6r / sgp130
Boulanger M. J. et al, Hexameric Structure and Assembly of the Interleukin-6/IL-6 -Receptor/gp130 Complex, Science, 300:2101,2003
IL-6Rα / sIL-6RαLega in modo specifico IL-6Non svolge ruoli nella trasduzione del segnale IL-6Rα è espresso negli epatociti, monociti, neutrofili, linfociti T e BIl complesso sIL-6R/IL-6 è responsabile del transsignaling
D1 D2 D3
TMIG-like FNIII FNIII
IL-6Rα
CBM
Heinrich P.C. et al, Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation, Biochem. J., 374:1,2003Scheller L and Rose-John S., Interleukin-6 and its receptor: from bench to bedside, Med Microbiol Immunol, 195:173,2006Skiniotis G.,Signaling conformation of the tall cytokine receptor gp130 when in complex with IL-6 and IL-6 receptor, Nat Struct Mol Biol, 12:545,2005
Produzione del sIL-6R
Splicing alternativoContiene una sequenza specifica al C-terminaleNon si conoscono ancora chiaramente stimoli e inibizioni Nel plasma degli individui sani circola prevalentemente questa isoforma
SheddingTaglio proteolitico del IL-6R α in membranaFamiglia delle metalloproteasi ADAMProteine C-reattive, IL-8, riduzione del colesterolo cellulare Inibitori delle metalloproteasi, metalloproteasi inibitrice per TNF-α (TAPI)
Jones S.A. et al, The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease, FASEB J., 15:43, 2002
Entrambe le isoforme sembra che possano essere prodotte dalle cellule IL-6R α +
Il rilascio delle isoforme è influenzata in gran parte dall’età, dallo stato infiammatorio e dallo stadio della malattia
Produzione del sIL-6Rα
Differencial splicing
Proteolitic cleaveage
ADAM 17 / ADAM10
Jones S.A. et al, The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease, FASEB J., 15:43, 2002
.
gp130 / sgp130E’ il recettore comune di questa famiglia di citochine (IL-11, OSM, CNTF, CT-1, LIF, CLC, NPN, IL-27, IL-31)E’ espresso in modo ubiquitarioLa forma solubile blocca solo il transsignaling
D1 D2 D3 D4 D5 D6
TM
IG-like FNIII FNIII FNIII FNII FNIII
gp130
CBM
Box1
Box2
Heinrich P.C. et al, Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation, Biochem. J., 374:1,2003
Scheller L and Rose-John S., Interleukin-6 and its receptor: from bench to bedside, Med Microbiol Immunol, 195:173,2006
gp130Fa parte delle subunità β dei recettori transmembrana di tipo I per le citochine
La forma solubile è prodotta per splicing alternativo o per sheddingGli embrioni omozigoti per gp130 knockout muoiono in utero tra il 15.5 e 18.5 giorno con evidenti malformazioni alla placenta, mentre topi gp130flox mostrano difetti neurologici, cardiaci, ematopoietici, immunologici, epatici e polmonari
ESC con attivazione costitutiva di gp130 non vanno incontro a differenziazione
Ernst M. et al, Acquiring signalling specificity from the cytokine receptor gp130, Trends genet, 20:23,2004Stuhlmann-Laeisz C. et al, Forced Dimerization of gp130 Leads to Constitutive STAT3 Activation, Cytokine-independent Growth, and Blockade of Differentiation of Embryonic Stem Cells, Molecular Biology of the Cell,17:2986,2006
Il complesso IL-6/IL-6Rα/gp130
Müller-Newen G., The Cytokine Receptor gp130: Faithfully Promiscuous, Sci. STKE, pe40,201, 2003Skiniotis G.,Signaling conformation of the tall cytokine receptor gp130 when in complex with IL-6 and IL-6 receptor, Nat Struct Mol Biol, 12:545,2005
Lega il CBM di IL-6Rα
Interfaccia di legame tra IL-6/IL-6RαD3 e gp130D3
Interfaccia di legame tra IL-6/IL-6RαD2 e gp130D1
Legame non covalente ma costitutivo con JAK
La presenza di cisteine e altre interazioni permette l’irrigidimento di questi domini dopo il legame con IL-6/IL-6Rα
Boulanger M.J. et al., Hexameric Structure and Assembly of the Interleukin-6/ IL-6 –Receptor/ gp130 Complex, Science 300:2101,2003
Ricapitolando…
Un’altra possibilità…
Schroers A. et al,Dynamics of the gp130 cytokine complex: a model for assembly on the cellular membrane, Protein Sci., 14:783, 2005
Solo nel caso del complesso IL-6/sIL-6Rα
Transsignaling
Scheller L and Rose-John S., Interleukin-6 and its receptor: from bench to bedside, Med Microbiol Immunol,195:173,2006
Transsignaling
Cellule sensibili: staminali embrionali, HSC, linfociti T, cellule nervose, endoteliali, della muscolatura liscia
Processi in cui è coinvolto:Ematopoiesi
Rigenerazione del fegato
Artrite
Reclutamento dei leucociti
Differenziazione e sopravvivenza delle cellule nervose
Mieloma multiplo
Cancro al colon e sindrome di Crohn
Scheller L and Rose-John S., Interleukin-6 and its receptor: from bench to bedside, Med Microbiol Immunol,195:173,2006Jones S.A. et al, The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease, FASEB J., 15:43, 2002
Modello sperimentale di cancro al colon
Scheller J. et al., Interleukin-6 Trans-Signalling in Chronic Inflammation and Cancer, Scan.J.Imm., 63,:321,2006
Heinrich P.C. et al, Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation, Biochem. J., 374:1,2003
www.cellsignal.jp/reference/pathway/jakstat.php
Spegnimento del segnale
Ernst M. et al, Acquiring signalling specificity from the cytokine receptor gp130, Trends genet, 20:23,2004
Bibliografia• Boulanger M.J. et al., Hexameric Structure and Assembly of the Interleukin-6/ IL-6 Receptor/gp130
Complex, Science 300:2101,2003
• Ernst M. et al, Acquiring signalling specificity from the cytokine receptor gp130, Trends genet, 20:23,2004
• Dimitrov S. et al., Sleep enhances IL-6 trans-signaling in humans,FASEB J.,20:E1599,2006
• Heinrich P.C. et al, Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation, Biochem. J., 374:1,2003
• Jones S.A. et al, The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease, FASEB J., 15:43, 2002
• Müller-Newen G., The Cytokine Receptor gp130: Faithfully Promiscuous, Sci. STKE, pe40,201, 2003
• Scheller L and Rose-John S., Interleukin-6 and its receptor: from bench to bedside, Med Microbiol Immunol,195:173,2006
• Scheller J. et al., Interleukin-6 Trans-Signalling in Chronic Inflammation and Cancer, Scan.J.Imm., 63,:321,2006
• Schroers A. et al,Dynamics of the gp130 cytokine complex: a model for assembly on the cellular membrane, Protein Sci., 14:783, 2005
• Skiniotis G.,Signaling conformation of the tall cytokine receptor gp130 when in complex with IL-6 and IL-6 receptor, Nat Struct Mol Biol, 12:545,2005
• Stuhlmann-Laeisz C. et al, Forced Dimerization of gp130 Leads to Constitutive STAT3 Activation, Cytokine-independent Growth, and Blockade of Differentiation of Embryonic Stem Cells, Molecular Biology of the Cell,17:2986,2006