Jesualdo Fuentes, MD., MSc

Universidad de Antioquia

Jesualdo Fuentes, MD., MSc

Universidad de Antioquia

Los COX-2: un avance?

Desarrollo del Acido Acetil Salicílico (1897)Desarrollo del Acido Acetil Salicílico (1897)

Felix Hoffman

Modo de Acción de la Aspirina (1971)

Modo de Acción de la Aspirina (1971)

Sir John Vane

Desarrollo de los COXIBS (1993)

Desarrollo de los COXIBS (1993)

Inhibidores Específicos de la COX-2(COXIBS/SCI)

Inhibidores Específicos de la COX-2(COXIBS/SCI)

CELECOXIB

ROFECOXIB

VALDECOXIB

ETORICOXIB

CELECOXIB

ROFECOXIB

VALDECOXIB

ETORICOXIB

COX-1COX-1

COXCOX

COX-2COX-2

19711971

19901990

PRESENTEPRESENTE

Evolución del concepto COX Evolución del concepto COX

Relación entre las prostaglandinas COX-1 y COX-2

Acido Araquidónico

COX-1(Constitutiva)

COX-2(Inducible)

Peroxidasa

Ciclooxigenasa

Canal Hidrofílico (Exclusivo de COX-2)

(No disponible en COX-1)Canal

Hidrofóbico(AINES)

ArgArg

523523

AA

Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.

IsoleucinaIsoleucina

Ciclooxigenasa 1Ciclooxigenasa 1Arg = ArgininaAA = Ac. Araquidónico

Bicapa de Lípidos en la estructura celular

Peroxidasa

Ciclooxigenasa

Canal Hidrofílico(Exclusivo de

COX-2)

Canal Hidrofóbico

(AINES)

Arg

523523

Val

AA

Bicapa de Lípidos en la estructura celular

Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.

Ciclooxigenasa 2Ciclooxigenasa 2Val = ValinaArg = ArgininaAA = Ac. Araquidónico

Ubicación COX-1/ COX-2

PARAMETRO

FUNCION ENZIMATICA PROPUESTA

COX-1

“Enzima constitutiva”;

Especialmente importante en:

-Mucosa GI, ID e IG-Riñon-Plaquetas

COX-2

“Enzima inducible”

Produce PGs relacionadas con inflamación

Expresión Constitutiva en:

–Cerebro–Riñon–Otros

Adaptado De Witt et al, 1993; Kurumbail RG et al 1996DuBois, et al. FASEB J. 1998;12:1063–1073.

COX-1 y COX-2 en el Riñón Humano

Nantel et al. FEBS Letters. 1999;457:475-477.Schnermann et al. J Clin Invest. 1999;104:1007-1009.

Asa de HenleAsa de Henle

Arteriola Eferente: COX-1, COX-2Arteriola Eferente: COX-1, COX-2

Mácula densa: Mácula densa: COX-2COX-2

Tubulo DistalTubulo Distal

Arteriola Aferente: Arteriola Aferente: COX-1, COX-2COX-1, COX-2

Segmento DelgadoSegmento Delgadodel Asa de Henle:del Asa de Henle:

COX-2COX-2

Túbulo Proximal Túbulo Proximal Pars convolutaPars convoluta

Glomerulos: Glomerulos: COX-1, COX-2COX-1, COX-2

Podocitos: COX-2Podocitos: COX-2

Prostaglandinas y función renal•Perfusión RenalPerfusión Renal•Secreción ReninaSecreción Renina

•Modulación Diaria Balance Modulación Diaria Balance Na-HNa-H22O O •Inhibe Reabsorción de SodioInhibe Reabsorción de Sodio•Aumenta Secreción PotasioAumenta Secreción Potasio

Brater 1999; Carmichael 1985; Clive 1984; Garella 1984; Kaojarern 1983; Patrono 1987; Stokes 1977

Endotelio/Plaquetas

Prostaglandinas en Inflamación y DolorProstaglandinas en Inflamación y Dolor

DolorDolor

ProstaglandinasProstaglandinas

PGEPGE22 PGEPGE22

COX-1COX-1

COX-2COX-2

Estímulo Estímulo inflamatorioinflamatorio

InflamaciónInflamación

PeriféricoPeriférico CentralCentral

Smith CJ, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;15:13313–13318.

Rol de las Prostaglandinas en DolorRol de las Prostaglandinas en Dolor

Periférico Central Trauma / inflamaciónTrauma / inflamación

Liberación de AALiberación de AAinducción de COX-2inducción de COX-2

ProstaglandinasProstaglandinas

Sensibilidad de Sensibilidad de nociceptores periféricosnociceptores periféricos

Condiciones patofisiológicasCondiciones patofisiológicas(eg hipoxia, isquemia) o(eg hipoxia, isquemia) oestímulos inflamatoriosestímulos inflamatorios

inducción de COX-2inducción de COX-2

ProstaglandinasProstaglandinas

Sensibilización CentralSensibilización Central

Sensibilidad Anormal Sensibilidad Anormal

DOLORDOLOR

PLAPLA22 IL-1b IL-1b

IL-1bIL-1b

IL-6?IL-6?

PGE?PGE?

1. Singh G, et al. J Rheumatol. 51:Suppl 8, 1998 2. Geis S, et al. J Rheumatol. 18:11, 19963. Silverstein F, et al. Ann Intern Med. 123:241, 1995

AINES-Toxicidad GI Asociada

Intolerancia GI: incidencia mayor al 50%1

Ulceras Endoscópicas: incidencia 15-25%2

Complicaciones Ulceras: 1-2% por año1,3

Gastropatía inducida por los AINES tradicionales después del uso de agentes gastroprotectores

Gastropatía inducida por los AINES tradicionales después del uso de agentes gastroprotectores

En los pacientes con tratamiento crónico de AINES se concluyó que el uso profiláctico de antagonistas de H2

y antiácidos puede incrementar el riesgo de complicaciones GI serias suprimiendo precozmente los

síntomas GI de advertencia

En los pacientes con tratamiento crónico de AINES se concluyó que el uso profiláctico de antagonistas de H2

y antiácidos puede incrementar el riesgo de complicaciones GI serias suprimiendo precozmente los

síntomas GI de advertencia

ANTIÁCIDO

CUIDADO !H2

Estudio ARAMISEstudio ARAMIS

Singh G, et al. NSAID Induced Gastrointestinal Complications: The ARAMIS Prespective 1997. J Rheumatol 1998;25 Suppl Singh G, et al. NSAID Induced Gastrointestinal Complications: The ARAMIS Prespective 1997. J Rheumatol 1998;25 Suppl

AINES y toxicidad renal

Síndromes renales asociados con AINES

– Falla renal vasomotora– Síndrome nefrótico con nefritis tubulointersticial– Falla renal crónica– Retención de Sodio– Hiponatremia– Hiperkalemia

Palmer J, et al. Invest Med 1995; 43: 516-533

AINES: Efectos en HTA e ICC

– resistencia vascular sistémica y renalPalmer, J Invest Med, 1995;43: 516-533

– Incrementan la producción renal de endotelinaJohnson et al, J Hum Hypertension 1997