Anti in Flama to Rios No e Steroid Eos
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Jesualdo Fuentes, MD., MSc
Universidad de Antioquia
Jesualdo Fuentes, MD., MSc
Universidad de Antioquia
Los COX-2: un avance?
Desarrollo del Acido Acetil Salicílico (1897)Desarrollo del Acido Acetil Salicílico (1897)
Felix Hoffman
Modo de Acción de la Aspirina (1971)
Modo de Acción de la Aspirina (1971)
Sir John Vane
Desarrollo de los COXIBS (1993)
Desarrollo de los COXIBS (1993)
Inhibidores Específicos de la COX-2(COXIBS/SCI)
Inhibidores Específicos de la COX-2(COXIBS/SCI)
CELECOXIB
ROFECOXIB
VALDECOXIB
ETORICOXIB
CELECOXIB
ROFECOXIB
VALDECOXIB
ETORICOXIB
COX-1COX-1
COXCOX
COX-2COX-2
19711971
19901990
PRESENTEPRESENTE
Evolución del concepto COX Evolución del concepto COX
Relación entre las prostaglandinas COX-1 y COX-2
Acido Araquidónico
COX-1(Constitutiva)
COX-2(Inducible)
Peroxidasa
Ciclooxigenasa
Canal Hidrofílico (Exclusivo de COX-2)
(No disponible en COX-1)Canal
Hidrofóbico(AINES)
ArgArg
523523
AA
Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.
IsoleucinaIsoleucina
Ciclooxigenasa 1Ciclooxigenasa 1Arg = ArgininaAA = Ac. Araquidónico
Bicapa de Lípidos en la estructura celular
Peroxidasa
Ciclooxigenasa
Canal Hidrofílico(Exclusivo de
COX-2)
Canal Hidrofóbico
(AINES)
Arg
523523
Val
AA
Bicapa de Lípidos en la estructura celular
Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.
Ciclooxigenasa 2Ciclooxigenasa 2Val = ValinaArg = ArgininaAA = Ac. Araquidónico
Ubicación COX-1/ COX-2
PARAMETRO
FUNCION ENZIMATICA PROPUESTA
COX-1
“Enzima constitutiva”;
Especialmente importante en:
-Mucosa GI, ID e IG-Riñon-Plaquetas
COX-2
“Enzima inducible”
Produce PGs relacionadas con inflamación
Expresión Constitutiva en:
–Cerebro–Riñon–Otros
Adaptado De Witt et al, 1993; Kurumbail RG et al 1996DuBois, et al. FASEB J. 1998;12:1063–1073.
COX-1 y COX-2 en el Riñón Humano
Nantel et al. FEBS Letters. 1999;457:475-477.Schnermann et al. J Clin Invest. 1999;104:1007-1009.
Asa de HenleAsa de Henle
Arteriola Eferente: COX-1, COX-2Arteriola Eferente: COX-1, COX-2
Mácula densa: Mácula densa: COX-2COX-2
Tubulo DistalTubulo Distal
Arteriola Aferente: Arteriola Aferente: COX-1, COX-2COX-1, COX-2
Segmento DelgadoSegmento Delgadodel Asa de Henle:del Asa de Henle:
COX-2COX-2
Túbulo Proximal Túbulo Proximal Pars convolutaPars convoluta
Glomerulos: Glomerulos: COX-1, COX-2COX-1, COX-2
Podocitos: COX-2Podocitos: COX-2
Prostaglandinas y función renal•Perfusión RenalPerfusión Renal•Secreción ReninaSecreción Renina
•Modulación Diaria Balance Modulación Diaria Balance Na-HNa-H22O O •Inhibe Reabsorción de SodioInhibe Reabsorción de Sodio•Aumenta Secreción PotasioAumenta Secreción Potasio
Brater 1999; Carmichael 1985; Clive 1984; Garella 1984; Kaojarern 1983; Patrono 1987; Stokes 1977
Endotelio/Plaquetas
Prostaglandinas en Inflamación y DolorProstaglandinas en Inflamación y Dolor
DolorDolor
ProstaglandinasProstaglandinas
PGEPGE22 PGEPGE22
COX-1COX-1
COX-2COX-2
Estímulo Estímulo inflamatorioinflamatorio
InflamaciónInflamación
PeriféricoPeriférico CentralCentral
Smith CJ, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;15:13313–13318.
Rol de las Prostaglandinas en DolorRol de las Prostaglandinas en Dolor
Periférico Central Trauma / inflamaciónTrauma / inflamación
Liberación de AALiberación de AAinducción de COX-2inducción de COX-2
ProstaglandinasProstaglandinas
Sensibilidad de Sensibilidad de nociceptores periféricosnociceptores periféricos
Condiciones patofisiológicasCondiciones patofisiológicas(eg hipoxia, isquemia) o(eg hipoxia, isquemia) oestímulos inflamatoriosestímulos inflamatorios
inducción de COX-2inducción de COX-2
ProstaglandinasProstaglandinas
Sensibilización CentralSensibilización Central
Sensibilidad Anormal Sensibilidad Anormal
DOLORDOLOR
PLAPLA22 IL-1b IL-1b
IL-1bIL-1b
IL-6?IL-6?
PGE?PGE?
1. Singh G, et al. J Rheumatol. 51:Suppl 8, 1998 2. Geis S, et al. J Rheumatol. 18:11, 19963. Silverstein F, et al. Ann Intern Med. 123:241, 1995
AINES-Toxicidad GI Asociada
Intolerancia GI: incidencia mayor al 50%1
Ulceras Endoscópicas: incidencia 15-25%2
Complicaciones Ulceras: 1-2% por año1,3
Gastropatía inducida por los AINES tradicionales después del uso de agentes gastroprotectores
Gastropatía inducida por los AINES tradicionales después del uso de agentes gastroprotectores
En los pacientes con tratamiento crónico de AINES se concluyó que el uso profiláctico de antagonistas de H2
y antiácidos puede incrementar el riesgo de complicaciones GI serias suprimiendo precozmente los
síntomas GI de advertencia
En los pacientes con tratamiento crónico de AINES se concluyó que el uso profiláctico de antagonistas de H2
y antiácidos puede incrementar el riesgo de complicaciones GI serias suprimiendo precozmente los
síntomas GI de advertencia
ANTIÁCIDO
CUIDADO !H2
Estudio ARAMISEstudio ARAMIS
Singh G, et al. NSAID Induced Gastrointestinal Complications: The ARAMIS Prespective 1997. J Rheumatol 1998;25 Suppl Singh G, et al. NSAID Induced Gastrointestinal Complications: The ARAMIS Prespective 1997. J Rheumatol 1998;25 Suppl
AINES y toxicidad renal
Síndromes renales asociados con AINES
– Falla renal vasomotora– Síndrome nefrótico con nefritis tubulointersticial– Falla renal crónica– Retención de Sodio– Hiponatremia– Hiperkalemia
Palmer J, et al. Invest Med 1995; 43: 516-533
AINES: Efectos en HTA e ICC
– resistencia vascular sistémica y renalPalmer, J Invest Med, 1995;43: 516-533
– Incrementan la producción renal de endotelinaJohnson et al, J Hum Hypertension 1997