Post on 08-Dec-2020
ESCOLA DE SAÚDE PÚBLICA DO ESTADO DO CEARÁ
HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA
RESIDÊNCIA MÉDICA EM NEUROLOGIA
ALISSON DANTAS DE MEDEIROS
PERFIL EPIDEMIOLÓGICO DE EVENTOS VASCULARES
CEREBRAIS EM PACIENTES JOVENS INTERNADOS EM 4
UNIDADE DE AVC DO HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA
COM ÊNFASE EM DOENÇA DE FABRY
Fortaleza-CE
2017
ALISSON DANTAS DE MEDEIROS
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PERFIL EPIDEMIOLÓGICO DE EVENTOS VASCULARES
CEREBRAIS EM PACIENTES JOVENS INTERNADOS EM
UNIDADE DE AVC DO HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA
COM ÊNFASE EM DOENÇA DE FABRY
Monografia apresentada ao Serviço de Neurologia
do Hospital Geral de Fortaleza e submetida à
Escola De Saúde Pública do Ceará como parte dos requisitos
para conclusão da Residência Médica em Neurologia.
Professora-Orientadora: Prof. Dra. Fernanda Martins Maia
Fortaleza-CE
2017
ALISSON DANTAS DE MEDEIROS
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PERFIL EPIDEMIOLÓGICO DE EVENTOS VASCULARES
CEREBRAIS EM PACIENTES JOVENS INTERNADOS EM
UNIDADE DE AVC DO HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA
COM ÊNFASE EM DOENÇA DE FABRY
Monografia apresentada ao Serviço de Neurologia
do Hospital Geral de Fortaleza e submetida à
Escola De Saúde Pública do Ceará como parte dos requisitos
para conclusão da Residência Médica em Neurologia.
Aprovada em 14 /11 /2017
BANCA EXAMINADORA
Dra. Fernanda Martins Maia
Dr. Pedro Braga Neto
Dr. Fabrício Oliveira Lima
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RESUMO
INTRODUÇÃO: Os eventos vasculares cerebrais, apesar de mais prevalentes com o
aumento da idade, apresentam implicações devastadoras se ocorrerem numa idade
precoce. O Acidente Vascular Cerebral (AVC), uma patologia multifatorial, está
associado aos fatores de risco cardiovasculares clássicos descritos, podendo ainda estar
associado a outras causas, principalmente em adultos jovens. A Doença de Fabry (DF),
um erro inato do metabolismo dos glicoesfingolipídeos ligado ao cromossomo X causado
pela mutação do gene alfa-galactosidade (α-GAL), é considerado uma causa subestimada
de eventos vasculares em pacientes jovens. OBJETIVOS: Estudar a frequência de DF
em pacientes, com idade menor que 60 anos, internados em Unidade de AVC do Hospital
Geral de Fortaleza (HGF), no período de abril de 2016 a janeiro de 2017 com diagnóstico
de evento vascular agudo, além de avaliar o perfil epidemiológico da amostra.
METODOLOGIA: Estudo misto com primeira fase sendo constituída por estudo
transversal, para rastreio de pacientes com DF. A segunda fase, constituiu a construção
de uma coorte de pacientes com diagnóstico de DF, com consultas de seguimento em
ambulatório de neurologia RESULTADOS: Foram selecionados 103 pacientes com
evento vascular cerebral agudo, dos quais 56 (54,4%) eram do sexo masculino e 47
(45,6%) do sexo feminino. A média de idade foi de 44 anos. Dos pacientes admitidos, 63
(61,2%) eram da capital e 40 (38,8%) oriundos do interior. A faixa etária de maior
acometimento foi 40-49 anos (32%), com maior prevalência com aumento da idade. Em
relação ao diagnóstico, 90 (87,3%) foram diagnosticados com AVC isquêmico (AVCi),
4 (3,9%) com AVC hemorrágico (AVCh), 4 (3,9%) com Trombose Venosa Cerebral
(TVC) e 5 (4,9%) com outras causas. Dentro os fatores de risco para AVCi, a Hipertensão
Arterial Sistêmica (HAS) foi o mais prevalente (44,4%), junto com sedentarismo (38,9%)
e dislipidemia (DLP) (31,1%). Em relação a classificação BAMFORD da admissão, o
AVCi lacunar (LACS) (34,4%) apresentou maior prevalência. Houve um predomínio de
HAS (50%) nos pacientes com AVCh e de uso de anticoncepcionais (ACO) (50%) em
pacientes com TVC. Durante o estudo, a frequência encontrada de DF em pacientes com
evento vascular agudo foi de 0,97% (n=1), sendo a mesma uma paciente do sexo
feminino, 54 anos, admitida com síndrome da circulação posterior (POCS) em região de
ponte, evidenciada por ressonância de crânio, apresentando como sintomas associados
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acroparestesia e hipertrofia de ventrículo esquerdo (HVE). Foi diagnosticado ainda outra
paciente, sexo feminino, com DF, porém que não entrou no estudo por não ser admitida
na Unidade de AVC (UAVC). A mesma, 15 anos, apresentou na admissão quadro de
meningite asséptica e apresentando no seguimento quadro de oclusão da artéria central
da retina, apresentando como sintomas associados, acroparestesias, córnea verticilata,
proteinúria e AVC prévio evidenciado por ressonância de crânio em região núcleo
capsular bilateral. CONCLUSÃO: A frequência de DF em pacientes com evento vascular
cerebral agudo foi de 0,97% (n=1), o que está de acordo com a literatura vigente em
estudos de triagem. A mesma, 54 anos, foi admitida com AVC de circulação posterior,
apresentando com sintomas associados, acroparestesias e HVE. Os fatores de risco
cardiovasculares, apesar de mais prevalentes na população idosa, também estão presentes
em pacientes jovens, sendo necessário planejamento dos serviços de saúde com ênfase na
promoção do estilo de vida.
PALAVRAS CHAVE: Acidente Vascular Cerebral; Fatores de Risco; Doença de
Fabry; Adulto Jovem
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ABSTRACT
INTRODUCTION: Stroke events, although more prevalent with increasing age,
have devastating implications specially when occur at an early age. It is a multifactorial
disease, which is associated with the classic cardiovascular risk factors already described
but may be associated with other causes in young adults. Fabry’s disease (FD), an innate
error in the metabolism of glycosphingolipids linked to the X chromosome mutation is
localized in the alpha-galactosidase gene (α-GAL). Although a rare disease, it is
considered an underestimated cause of stroke in young patients. OBJECTIVES: To
study the frequency of FD in patients aged less than 60 years admitted to the Stroke Unit
of the Hospital Geral de Fortaleza (HGF) from April 2016 to January 2017 with diagnosis
of acute vascular event, besides evaluating the epidemiological profile of the sample.
METHODS: We performed a 2 phase study - the first phase consisted of a cross-sectional
design to screen patients with FD. The second phase consisted of a cohort of patients with
diagnosis of FD, followed on the neurological outpatient follow-up. RESULTS: Total of
103 patients with acute stroke were selected, of which 56 (54.4%) were male and 47
(45.6%) were female. The mean age was 44 years. We found 63 (61.2%) were from the
capital and 40 (38.8%) from the country towns. The most affected age group was 40-49
years (32%), with a higher prevalence with increasing age. Regarding the diagnosis, 90
(87.3%) were diagnosed with ischemic stroke (IS), 4 (3.9%) with hemorrhagic stroke
(HS), 4 (3.9%) with cerebral venous thrombosis (CVT) 5 (4.9%) with other causes.
Among the risk factors for stroke, hypertension was the most prevalent (44.4%), along
with sedentary lifestyle (38.9%) and dyslipidemia (31.1%). Regarding the BAMFORD
classification on admission, Lacunar stroke (LACS) (34.4%) presented a higher
prevalence. There was a predominance of hypertension (50%) in patients with HS and
contraceptive use (ACO) (50%) in patients with CVT. During the study, the frequency of
FD in patients with acute vascular events was 0.97% (n = 1). The patient was female, 54
years old, admitted with posterior circulation syndrome (POCS) stroke in pons, evidenced
by with symptoms associated with acroparesthesia and left ventricular hypertrophy
(LVH). Another female patient was diagnosed with FD, but she did not enter the study
because she was not admitted to the Stroke Unit (SU). The patient was 15 years old
female. She presented aseptic meningitis and occlusion of the central retinal artery. She
also have acroparesthesia, cornea verticilata, proteinuria and previous stroke evidenced
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by neuroimaging with isquemic in a bilateral capsular nucleus region. CONCLUSION:
The frequency of FD in patients with stroke was 0.97% (n = 1), which is similar to the
current literature in screening studies. Cardiovascular risk factors, although more
prevalent in the elderly population, are also present in young patients. It is necessary to
plan health services with an emphasis on lifestyle promotion.
KEY WORDS: Stroke; Risk factors; Fabry disease; Young Adult
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SUMÁRIO
Lista de abreviaturas e siglas
1. INTRODUÇÃO________________________________________________13
1.1 Acidente Vascular Cerebral________________________________________13
1.2 Doença de Fabry________________________________________________14
1.2.1 Histórico_________________________________________________14
1.2.2 Definição________________________________________________15
1.2.3 Epidemiologia_____________________________________________15
1.2.4 Fisiopatologia_____________________________________________15
1.2.5 Manifestações clínicas______________________________________15
1.2.6 Diagnóstico_______________________________________________18
1.2.7 Prognóstico_______________________________________________20
1.2.8 Achados laboratoriais_______________________________________20
1.2.9 Tratamento_______________________________________________20
1.3 AVC e Doença de Fabry___________________________________________22
2. OBJETIVOS___________________________________________________25
3. JUSTIFICATIVA_______________________________________________26
4. MATERIAL E MÉTODOS_______________________________________27
5. RESULTADOS_________________________________________________32
6. DISCUSSÃO___________________________________________________42
7. CONCLUSÃO__________________________________________________47
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS______________________________48
9. ANEXOS______________________________________________________49
9
8.1 – TERMO DE CONSENTIMENTO_______________________________49
8.2 – AUTORIZAÇÃO DO CHEFE DO SERVIÇO______________________51
8.3 – TERMO DE FIEL DEPOSITÁRIO______________________________52
8.4 – PAPEL DE FILTRO PARA COLETA DE SANGUE PARA
DIAGNÓSTICO DE DOENÇA DE FABRY___________________________53
8.5 – SOLICITAÇÃO DE TESTE DIAGNÓSTICO PARA DOENÇA DE
FABRY________________________________________________________54
8.6 – DECLARAÇÃO DE TRANSPORTE DE MATERIAL BIOLÓGICO___55
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LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
α-GAL - α-galactosidase-A; alpha-galactosidade-A
ACO – Anticoncepcional Oral
AIT – Ataque Isquêmico Transitório
AVC – Acidente Vascular Cerebral
AVCh – Acidente Vascular Cerebral Hemorrágico
AVCi – Acidente Vascular Cerebral Isquêmico
CT – Colesterol Total
CVT – Cerebral Venous Thrombosis
DF – Doença de Fabry
DLP - Dislipidemia
DM – Diabetes Mellitus
FD – Fabry’s disease
Gb3 - Globotriaosilceramida
HAS – Hipertensão Arterial Sistêmica
HbA1C – Hemoglobina glicosilada
HGF – Hospital Geral de Fortaleza
HVE – Hipertrofia Ventricular Esquerda
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HS – Hemorrhagic Stroke
IMC – Índice de Massa Corpórea
IS – Isquemic Stroke
LACS – Síndrome Lacunar; Lacunar Stroke;
LCR – Líquor Cefalorraquidiano
LVF – Left Ventricular Hipertrophy
NOIA – Neuropatia Óptica Isquêmica Anterior
OMS – Organização Mundial da Saúde
PACS – Síndrome da Circulação Anterior Parcial
POCS – Síndrome da Circulação Posterior; Posterior Circulation Syndrome
SNC – Sistema Nervoso Central
SNP – Sistema Nervoso Periférico
STC- Síndrome do Túnel do Carpo
TG – Triglicerídeos
TACS - Síndrome da Circulação Anterior Total
TOTG – Teste Oral de Tolerância a Glicose
TRE – Terapia de Reposição Enzimática
TVC – Trombose Venosa Profunda
UAVC – Unidade de AVC
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VPN – Valor Preditivo Negativo
VPP – Valor Preditivo Positivo
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1. INTRODUÇÃO
1.1 Acidente Vascular Cerebral
O Acidente vascular cerebral (AVC) é considerado uma das principais causas de
morte e incapacidades em todo o mundo. Segundo a OMS (Organização Mundial da
Saúde), o AVC é a principal causa de incapacidade no Brasil com incidência anual de 108
para cada 100 mil habitantes, sendo responsável por um número considerável de
internações no país e um alto custo para a sociedade (BRASIL, 2013).
Estratégias de prevenção requerem um conhecimento preciso dos fatores de risco para
AVC. Existem fatores de risco modificáveis e não modificáveis. A incidência de AVC
aumenta com idade, com pico de incidência concentrado entre 70-80 anos, quando se
somam alterações cardiovasculares e metabólicas relacionadas à idade (ZETOLA, et al,
2001). Os mais comuns fatores de risco modicáveis são dislipidemia (DLP), obesidade,
sedentarismo, tabagismo, alcoolismo, diabetes mellitus (DM) e hipertensão arterial
sistêmica (HAS) (BRASIL, 2013).
O AVC, definido como um déficit neurológico de início súbito, é causado por
alteração do fluxo sanguíneo cerebral, geralmente por lesão vascular. O mecanismo pode
ser por oclusão/ redução brusca do fluxo sanguíneo, sendo denominado AVC isquêmico
(AVCi) ou por extravasamento de sangue no parênquima cerebral, espaço ventricular ou
espaço subaracnóide, sendo denominado AVC hemorrágico (AVCh). O AVCi representa
cerca 85% dos casos, enquanto que o AVCh é responsável por 15% casos. (CABRAL,
2005). O AVC leva a uma redução no fornecimento de oxigênio e nutrientes para as
células do sistema nervoso central, afetando subsequentemente os processos metabólicos
do território envolvido, originando dano ao tecido cerebral. O quadro clínico está
relacionado à extensão do dano e ao território vascular envolvido. A Trombose Venosa
Profunda (TVC) é uma desordem vascular incomun, menos frequente que os eventos
arteriais, responsável por 0,5-1% dos AVCs (SAPOSNIK et al., 2011).
14
O AVC também pode ocorrer em adultos jovens, podendo ser relacionado a outros
fatores de risco, como doenças imunológicas e inflamatórias, distúrbios da coagulação e
ainda o uso de drogas (SIQUEIRA et. al., 1996; KAKU, et al., 1990).
Os primeiros estudos sobre AVC em jovem surgiram pela primeira vez nas décadas
de 1940 e 1950. Atualmente, houve um crescimento no diagnóstico de AVC em pacientes
jovens, principalmente devido ao maior conhecimento e surgimento de novas técnicas
diagnósticas (PUTAALA, 2010; THANKAPPAN et. al., 2007).
Dados europeus mostraram que até um terço dos AVCs ocorrem em pacientes < 65
anos e aproximadamente 10% dos pacientes hospitalizados com AVC têm idade < 55
anos. Jovem com quadro de AVC, devido sobrevida maior, representam um grau de
incapacidade maior, com aumento de custos para a sociedade (ROLFS, et. al. 2013).
Em outro estudo finlandês, AVCs em adultos < 45 anos correspondem a
aproximadamente 2% casos. A incidência anual de AVC em jovem foi de 2,4 por 100.000
pessoas, com idade 20-24 anos, 4,5 por 100.000 pessoas, com idade de 30-34 anos, com
aumento de 32,9 por 100.000 pessoas, com idade 45-59anos.
Em pacientes jovens, o espectro de causas é muito amplo que em pacientes idosos,
muitas vezes permanecendo desconhecida. Assim, para um melhor planejamento dos
serviços de saúde é de suma importância determinar se os fatores de risco conhecidos na
população geral também se encontram presentes nessa faixa etária específica
(PUTAALA, 2010).
As medidas de prevenção do AVC em adultos jovens diferem das que são repassadas
para as pessoas mais velhas, no geral, devendo-se enfatizar a promoção de estilos de vida
mais saudáveis, controles periódicos e prevenção de hipertensão arterial e dos demais
fatores de risco (PUTAALA, 2010; CABRAL, 2008).
1.2 Doença de Fabry
1.2.1 – Histórico
A doença foi inicialmente descrita em 1898 por dois dermatologistas Johannes Fabry
e William Anderson em 1898, separadamente e de forma quase simultânea, como
“angiokeratoma corporis diffusium” (ANDERSON, 1898; FABRY, 1898). Inicialmente
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descrita como doença vascular sistêmica, foi posteriormente evidenciado como distúrbio
do armazenamento de lipídios. A natureza ligada ao X foi reconhecida em 1965. O
sequenciamento gênico e sua clonagem se deu em meados da década de 1980.
1.2.2 – Definição
A doença de Fabry (DF) é um erro inato do metabolismo dos glicoesfingolipídeos
ligado ao cromossomo X, produzido por mutações do gene que codifica a enzima
lisossômica α-galactosidase-A (α-GAL) (LARRALDE, et. al. 2004).
1.2.3 – Epidemiologia
Atualmente a DF representa a segunda alteração mais frequente por acúmulo
lisossômico nos humanos (MÖHREMSCHLAGE, 2004). Ela é mais comum em brancos,
podendo acometer todas as raças, com incidência de aproximadamente 1 em cada 117.000
nascidos vivos, embora pesquisas recentes de rastreio em recém-nascidos sugerirem
incidência bem maior, com muitos casos subdiagnosticados. Alguns grupos
populacionais apresentam uma maior incidência de DF do que a população geral, como
os pacientes com AVC em jovem, cardiomiopatia hipertrófica de causa desconhecida,
doença renal crônica, pacientes pediátricos com dor, além de outros.
Estudos epidemiológicos mostram uma prevalência de DF em 0,2-1,2% dos pacientes
em estágio final da doença renal crônica e 1-6,3% em pacientes com miocardiopatia
hipertrófica criptogênica.
1.2.4 – Fisiopatologia
A mutação no gene GLA leva a deficiência ou ausência de atividade da enzima α-
galactosidase-A, resultando no acúmulo do glicoesfingolipídeo não clivados,
principalmente sobre a forma de globotriaosilceramida (Gb3) no plasma e em vários
tecidos celulares, incluindo cérebro, coração, olhos, pele, orelhas, rins, sistema
gastrintestinal e vasos sanguíneos (LARRALDE, et. al. 2004).
1.2.5 – Manifestações clínicas
O fenótipo clássico da doença é de homens, que não apresentam atividade residual da
enzima α-GAL. O quadro clínico é de acometimento precoce dermatológico,
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oftalmológico e do sistema nervoso periférico. Complicações renais, cardíacas e
cerebrovasculares são a principal causa de morbimortalidade em adultos, podendo estar
presentes já a partir da segunda década de vida, porém mais comumente entre a terceira
e quinta décadas de vida.
Por apresentar padrão de herança ligado ao X, a DF expressa-se fenotipicamente em
todos os homens que herdam a mutação, com mulheres sendo apenas portadoras. Devido
a inativação seletiva do X (hipótese de Lyon) algumas mulheres poderiam expressar o
fenótipo, com intensidade variável, em geral com apresentação mais branda e tardia.
Fenótipos atípicos com a instalação tardia de sintomas e de acometimento mais
brando também são descritos, principalmente em pacientes com atividade da enzima α-
GAL maior 25 a 30% dos valores normais.
As manifestações dermatológicas ocorrem em mais de 80% pacientes, na forma de
manchas avermelhadas, conhecidas como angioqueratomas, sendo encontrados mais
comumente na região inguinal e tronco (padrão “em calção de banho”). As mucosas
também podem ser afetadas na DF. Os dimorfismos, principalmente da face, também são
típicos, com proeminência periorbital e de lóbulos da orelha, sobrancelhas espessas,
ângulo nasal pronunciado, ponta nasal bulbosa, características grosseiras, rotação
posterior das orelhas e prognatismo (RIES et. al., 2006). Pode haver ainda dores em
extremidades, febre, hipohidrose e tolerância a exercícios diminuída. Propõe-se que a
hipohidrose/anidrose seja secundário ao dano seletivo dos nervos autonômicos, ao
depósito de Gb3 nos ácinos sudoríparos e/ou isquemia dos vasos que nutrem às glândulas
sudoríparas e nervos autonômicos (LAO et. al. 1998). Existem também relatos de
hiperhidrose, sendo mais prevalente em mulheres (ZARATE, 2008).
A opacidade corneana assintomática, descrita como córnea verticilata (opacidades
amareladas caracterizadas por uma ou mais linhas irradiando de um ponto próximo ao
centro da córnea), também é bastante específica. Podem ocorrer alterações na conjuntiva,
particularmente evidentes na conjuntiva bulbar inferior, apresentando-se como dilatações
e tortuosidades vasculares (LARRALDE, et. al. 2007). Lesões no cristalino são menos
frequentes e consistem em deposição de material granular e catarata subcapsular anterior
(NGUYEN, et. al. 2005).
17
As manifestações do trato gastrointestinal são comuns, com quadros de diarreia
episódica, náuseas, vômitos e dor abdominal, principalmente associado a alimentos
gordurosos (HAUSER, 2004).
A dor neuropática (acroparestesia), frequentemente começa na infância, e é presente
na grande maioria dos pacientes, com maior gravidade entre a terceira e quarta década de
vida, tendendo a diminui posteriormente a medida que a função sensorial deteriora. A
dor, que em geral inicia-se nos pés, seguida pelas mãos, pode ser contínua ou episódica,
muitas vezes provocada por fatores ambientais, como temperatura, exercício extenuante
e estresse. As acroparestesias compõem a principal causa de morbidade durante as
primeiras duas décadas de vida, podendo levar a quadro de alteração de humor
(KOLODNY, 2002). As fibras mielinizadas profundas são geralmente poupadas, com
velocidade de condução periférica normal, a menos que haja neuropatia de compressão,
particularmente Síndrome do túnel do carpo (STC). A doença cerebrovascular indica
mau prognóstico, sendo considerada, juntamente com a afecção cardiovascular como a
principal causa de morte desses doentes (LINHART, 2007).
Uma outra apresentação clínica é a perda auditiva neurossensorial progressiva de
início precoce, tanto em homens quanto em mulheres, com zumbidos e episódios de
vertigem. A gravidade da perda auditiva está relacionada com ambas manifestações
cerebrovasculares e de nervo periférico.
As manifestações renais iniciam-se por proteinúria progressiva, com início
principalmente na segunda década de vida, e declínio da taxa de filtração glomerular,
levando, após anos, a doença renal terminal, com necessidade de diálise e transplante
renal. Após o transplante, a atividade da enzima do enxerto consegue metabolizar o Gb3
evitando o acometimento do rim transplantado. Pode haver ainda disfunção tubular
associada.
As manifestações cardíacas apresentam-se de forma variada, desde cardiomiopatia
hipertrófica progressiva com disfunção diastólica, doença valvular (insuficiência ou
estenose), defeitos de condução e arritmias, até insuficiência coronariana de grandes e
pequenos vasos. Bradicardia progressiva e diminuição na capacidade exercícios físicos
são muito comuns, muitas vezes exigindo a colocação de marca-passo em muitos
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pacientes. Alguns indivíduos com baixos níveis residuais da enzima α-GAL desenvolvem
uma variante da doença que só expressa manifestações cardíacas (variante cardíaca do
Fabry). Estima-se que entre 3-6% dos homens com cardiomiopatia hipertrófica não
obstrutiva, considerada idiopática, tenham essa variante da DF (PERROT, 2002).
Várias anormalidades endocrinológicas foram descritas. A mais comum é o
hipotireoidismo com anticorpos negativos. Astenozoospermia, oligozoospermia e
resposta anormal ao hormônio adrenocorticotrófico tem sido descritas.
1.2.6 – Diagnóstico
Diversos trabalhos demonstram que o diagnóstico definitivo da DF é feito, em média,
15 anos após o início dos sintomas ((LARRALDE, et. al. 2007). Razões para isso incluem
a raridade da enfermidade e a diversidade de sintomas inespecíficos (MEHTA, 2010).
Portanto, é fundamental a cooperação de especialistas de diversas áreas para que o
diagnóstico seja obtido.
A suspeita clínica, baseia-se na determinação dos níveis de α-GAL em lágrimas,
plasma, leucócitos, cultura de fibroblastos cutâneos ou, em gotas de sangue seco colhidas
em papel-filtro, que vão se apresentar baixos (CHAMOLES, 2001). Também deve ser
feita a determinação da presença de Gb3. Nas mulheres heterozigóticas, pode ocorrer
produção em quantidade suficiente da enzima, sendo, portanto, necessário a identificação
da mutação do gene GLA a partir de estudos de biologia molecular (PASTORES, 2002).
Para evitar resultados falsos positivos, testes de triagem não deveriam ser aplicados
na população geral, e sim, serem aplicados em grupos de alto risco (KOTANKO, 2004).
Os testes de triagem podem ser realizados utilizando amostras em papel-filtro,
tornando necessária a confirmação por confirmação em plasma/leucócitos ou molecular.
Entretanto, a utilização do papel-filtro tem diversas vantagens: facilidade para transporte,
pois pode ser enviado via correio em envelope convencional sem necessidade de ser
refrigerado; fácil armazenagem das amostras, com atividade de enzima α-GAL
preservada por 180 dias a temperaturas até 37º C; menor volume de reação, reduzindo os
custos em relação aos ensaios convencionais; maior segurança na manipulação das
amostras, diminuindo as chances de contaminação (CASTILHOS, 2011).
19
A sensibilidade descrita na literatura para a coleta por papel-filtro foi de 100% de
sensibilidade e de 90,3% de especificidade (para IC 95%: 84,1 a 94,7%), para o ponto de
corte de atividade enzimática de 1,5nmol/h/L, com taxas de falso positivo de 8,7% (para
IC 95%: 5,3 a 15,9%). O valor preditivo positivo (VPP) descrito foi de 64,7% (para IC
95%: 48,6-80,2%) e o resultado do valor preditivo negativo (VPN) 100% (TSAO, M.,
2007). O VPP pode apresentar-se diminuída devido à baixa prevalência da doença na
população (KOTANKO, 2004).
Embora a análise de amostras de gota seca e sangue total sejam práticas para o rastreio
da atividade enzimática em pacientes do sexo masculino com DF, todos os casos suspeitos
de DF devem ser confirmados utilizando à análise de mutação (padrão ouro) (ZARATE,
2008). A avaliação de outros biomarcadores, como a Gb3 na urina e lyso-Gb3 no sangue
podem sugerir o diagnóstico.
O diagnóstico pré-natal é possível através da demonstração da baixa atividade da α-
GAL em biópsia de vilo coriônico ou cultura de células do líquido amniótico, em fetos
com cariótipo XY, visto que o acúmulo de Gb3 inicia-se na vida intrauterina (VEDDER,
2006).
Para o diagnóstico definitivo em homens, é necessário que haja uma deficiência na
atividade da enzima α- GAL A < 5% e mutação do gene GLA. Nas mulheres, a atividade
da enzima α- GAL A pode ser normal ou encontra-se deficiente, sendo necessária à
pesquisa da mutação do GLA. Além disso, é necessário a presença das seguintes
características: a) > 1 características de sinais e sintomas de DF (dor neuropática, córnea
verticilata, angioqueratomas) ou b) aumento no plasma da Lyso-Gb3 ou c) membro da
família com diagnóstico definitivo de DF e que carrega mesma mutação.
(BIEGSTRAATEN, 2015).
Resumidamente, o padrão ouro do diagnóstico de DF está descrito no quadro abaixo:
Categoria Técnica utilizada
Homens - Atividade da α- GAL A em leucócitos ou
plasma se a análise de leucócitos não for
possível
20
- Sequenciamento do gene GLA e
identificação da mutação patogênica ou
teste para todas as mutações familiares
conhecidas
Mulheres - Sequenciamento do gene GLA e
identificação da mutação patogênica ou
teste para uma mutação familiar
conhecida (medida da atividade
enzimática não é confiável)
Diagnóstico pré-natal - Sequenciamento do gene GLA e
identificação da mutação familiar
conhecida
Fonte: Adaptado de Zarete & Hopkin, 2008
1.2.7 – Prognóstico
A DF pode se apresentar em qualquer idade em adultos e crianças. É uma doença
progressiva, com diminuição da expectativa de vida. A sobrevida média é de 50-55 anos
em homens e 70 anos entre as mulheres.
1.2.8 – Achados Laboratoriais
A DF é caracterizada como uma doença inflamatória, como evidenciado por achados
circulatórios, como anemia, elevação da velocidade de hemossedimentação (VHS),
proteína-C reativa (PCR) e mieloperoxidases séricas, e diminuição a2-antiplasmina e
plasminogênio.
1.2.9 – Tratamento
O tratamento requer equipe multidisciplinar. Atualmente existe uma terapia específica
(Terapia de Reposição Enzimática – TRE), que foi aprovada na Europa em 2001 e nos
Estados Unidos em 2003. Atualmente existem duas α-GAL disponíveis: a algasidase alfa
(Repaglal®), produzida por cultura de fibroblastos humanos acrescidos de promotores
ativos para a transcrição do gene da α-GAL e a algasidase beta (Fabrazyme®), obtida
21
por terapia recombinante de ovários de hamsters chinês. Ambas as proteínas são estrutural
e funcionalmente semelhantes, administradas por via endovenosa a cada 15 dias, sendo o
tratamento utilizado por toda a vida e consideradas eficazes (DESNICK et. al., 2003). A
dose recomendade da algasidase alfa é de 0,2mg/kg (Shire, Lexington, MA, USA) e a da
agalsidase beta de 0,3-1mg/kg. (Genzyme, a Sanofi company, Cambridge, MA, USA).
As recomendações atuais para o início da TRE são: 1) Homozigotos – em menores de
16 anos assim que houver sintomas ou sinais e em maiores de 16 anos no momento do
diagnóstico. 2) Heterozigotos – quando houver sintomas significativos ou acometimento
de órgãos nobres. Os seguintes sinais e sintomas sugerem sérias implicações da DF: a)
dor refratária que altere qualidade de vida; b) presença de aumento progressivo da
proteinúria, excedendo 300mg/24h ou biópsia renal sugestiva de envolvimento renal; c)
pacientes em diálise ou que foram transplantados; d) cardiopatia isquêmica com ou sem
insuficiência cardíaca; e) anormalidades no ritmo cardíaco; f) aumento cardíaco
moderado à grave (hipertrofia ventricular esquerda – HVE) ; g) envolvimento cerebral
significativo ou alterações na ressonância magnética; g) episódio frequentes e graves de
vertigem; h) fadiga crônica (PINTOS-MORELL, 2009).
Em geral, o início da TRE é recomendado assim que houver sinais iniciais de
envolvimento renal, cardíaco ou cerebral consistente com o diagnóstico de DF. Para
pacientes do sexo masculino com DF clássico, o tratamento com TRE pode até ser
considerado o início precoce com sinais e sintomas iniciais, enquanto que as
recomendações para iniciar TRE em mulheres com DF não clássico são menos evidentes
(BIEGSTRAATEN, 2015). Estudos recentes referem ainda que características clínicas de
doença avançada, como fibrose cardíaca ou disfunção renal grave podem comprometer a
eficácia da TRE, sendo tais características sugestivas de dano orgânico irreversível
(BIEGSTRAATEN, 2015).
Em geral, o tratamento com TRE diminui a massa cardíaca e o acúmulo renal de Gb3,
enquanto efeitos no SNC e na função renal são menos estabelecidos (BIEGSTRAATEN,
et al, 2015). Além disso, há evidencias que a TRE reduz o quadro de dor neuropática e
melhora sintomas gastrointestinais e hipohidrose em pacientes em uso a longo prazo
(MEHTA, 2006).
22
Outro tratamento promissor descrito para mutações específicas na DF é o uso das
chaperonas. As chaperonas são pequenos ligantes que se ligam seletivamente à enzima,
promovendo o dobramento correto e o encaminhamento aos lisossomos, podendo levar
ao aumento na atividade de muitos mutantes da α-GAL e redução dos níveis de Gb3
(ISHII, 2007).
1.3. AVC e Doença de Fabry
A DF é uma causa subestimada de AVC em jovens. A frequência de AVC em
pacientes com DF corresponde a aproximadamente 1,2% da população geral. Em análises
retrospectivas prévias, 4% dos pacientes com AVC criptogênicos (18-55 anos),
apresentavam DF. A idade média de aparecimento das complicações vasculares cerebrais
é aos 32 anos.
Estima-se que, dependendo da faixa etária, os pacientes com DF apresentem um risco
de 5,5 à 12,2 vezes maior para AVC que a população geral. AVC pode ocorrer em
qualquer idade, incluindo crianças, mulheres heterozigotas e homens afetados, com
acometimento tanto de pequenos quanto de grandes vasos e com maior acometimento da
circulação posterior em relação à anterior. Ataques isquêmicos transitórios são
relativamente comuns. Lesões assintomáticas em ressonância magnética de crânio são
geralmente presentes, geralmente em substância branca e podem ser fator de risco para
vasculopatia. AVCs de grandes vasos emboligênicos de possível origem cardíaca podem
ocorrer.
Os mecanismos patogênicos de AVC na DF são incertos. Vários mecanismos foram
propostos como tentativa de explicar a fisiopatogênese do AVC na Doença de Fabry: 1)
doliectasia das artérias cerebrais (deformidade dos vasos pela deposição dos
glicoesfingolilídeos no endotélio), gerando turbulência, estase e trombose, podendo
explicar fenômenos isquêmicos; 2) oclusão progressiva das pequenas artérias, por
espessamento da parede com compromisso luminal; 3) embolismo cardiogênico, em
consequência da patologia cardíaca, em geral associada a doença multissistêmica.
(ALTARESCU et al, 2005)
O estudo multicêntrico – European Stroke In Young Fabry Patients - (SIFAP), foi
criado o objetivo inicial de avaliar a frequência de doença de Fabry em um estudo
23
prospectivo com 5023 pacientes com AVC agudo, com idade 18-55 anos, em 47 centros
e 15 países da Europa, além de avaliar características clínicas, etiológicas e achados
neuroimagem. A prevalência encontrada no estudo foi de 0,5%. (ROLFS et al, 2013).
O diagnóstico de DF em pacientes com AVC, de acordo com a literatura, em geral
acontece em idades mais avançadas, em comparação a pacientes que não apresentaram
eventos vasculares cerebrais. Além disso, observou-se que a maioria dos pacientes com
AVC não apresentavam disfunção cardíaca ou renal antes do primeiro cerebral, levando
a crer que, os achados clássicos da DF, podem ser ausentes ou sutis nesses pacientes
(KOLODY et al, 2015).
Dos pacientes com o diagnóstico de DF, a taxa incidência de AVC varia de 24-48%
(BUECHNER et. al., 2008). Em geral, os sintomas neurológicos dos pacientes são
normalmente consistentes com o território vascular afetado e sua extensão.
Além de AVCi, há relatos outras complicações cerebrovasculares em pacientes com
mutação de GLA, como AVCh intraparenquimatoso (NAKAMURA et. al., 2010). TVC
nunca foi descrita em associação com DF, embora acredita-se que anormalidades no fluxo
sanguíneo cerebral e nas paredes dos vasos intracranianos não são exclusivos do sistema
arterial, podendo contribuir para um risco maior de TVC. Há relatos ainda de outros
eventos cerebrovasculares na DF como hemorragia subaracnóide (HSA) (CHANG,
2013), microbleeds (REISIN et. al. 2011) e dissecção carotídea cervical (BROUNS et. al.
2010). Meningite asséptica pode ocorrer concomitantemente em pacientes com DF que
apresentaram complicações cerebrovasculares (LIDOVE et. al., 2009). Um caso de
amnésia global transitória foi publicado em paciente com DF (SIMONCINI et. al., 2012).
Demência e comprometimento cognitivo também foram descritos, embora estudos
adicionais sejam necessários para estabelecer ligação direta com DF (SCHERMULY et.
al., 2011).
O achado de doença de pequeno vaso (AVC lacunar ou leucoencefalopatia) sem
história de hipertensão arterial sistêmica em pacientes jovens com AVC isquêmico,
principalmente em circulação posterior, podem sugerir DF.
O diagnóstico de DF em pacientes jovens com AVC é importante, pois, embora não
se saiba se a TRE prevenirá a recorrência da AVCi, sabe-se atualmente que a mesma
24
previne outras manifestações da doença, particularmente complicações renais e cardíacas.
Além disso, há o benefício do diagnóstico em familiares, de modo a prevenir
complicações futuras com o tratamento enzimático (BANIKAZEMI, et. al., 2006).
25
2. OBJETIVOS
GERAL:
Determinar a frequência de doença de Fabry em pacientes, com idade menor que 60
anos, internados em Unidade de AVC do Hospital Geral de Fortaleza (HGF), no período
de abril de 2016 a janeiro de 2017 com diagnóstico de evento vascular agudo.
ESPECÍFICO:
Investigar a frequência dos vários fatores de risco, especialmente os modificáveis,
associado a um maior risco de para eventos cardiovasculares na população de pacientes
com AVC jovem.
Determinar as características clínicas dos pacientes positivos para Doença de Fabry.
26
3. JUSTIFICATIVA
A DF, apesar de rara, é considerada uma doença multissistêmica, progressiva, com
diminuição da expectativa de vida, que pode levar a um acometimento vascular cerebral
em uma faixa etária altamente produtiva da sociedade.
Tal estudo, possibilita um diagnóstico, tanto para o paciente, quanto para os
familiares, de uma enfermidade passível de tratamento medicamentoso.
27
4. METODOLOGIA
A. DELINEAMENTO DO ESTUDO
Estudo misto com primeira fase sendo constituída por estudo transversal, para rastreio
de pacientes com DF. A segunda fase, constituiu a construção de uma coorte de pacientes
com diagnóstico de DF, com consultas de seguimento em ambulatório de neurologia.
B. CENTRO PARTICIPANTE
Foram avaliados pacientes admitidos com quadro de evento vascular agudo,
admitidos em Unidade de AVC do Hospital Geral de Fortaleza (HGF), Fortaleza-Ceará,
com idade menor que 60 anos no período de abril de 2016 à janeiro 2017.
Todos os pacientes foram a uma avaliação clínica detalhada, além de exames de rotina
laboratorial e de imagem.
C. ÉTICA
Todos os pacientes ou seus representantes legais forneceram consentimento por
escrito. Os pacientes não foram identificados e poderiam deixar de participar do estudo
se assim desejarem. Avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CAAE
68376317.7.0000.5040).
D. PARTICIPANTES
O AVC em jovem é definido com a ocorrência abaixo dos 50 anos. Neste estudo,
utilizou-se como limiar os 60 anos, e abrangeu o diagnóstico admissional para eventos
vasculares agudos, visto que é sabido que a DF além de causar AVCi pode causas outros
eventos cerebrovasculares
Foram inseridos no estudo pacientes com idade < 60 anos e que tiveram um evento
vascular agudo, considerado como evento nas primeiras 72h do ictus. O diagnóstico do
28
evento vascular foi dado com base no exame clínico e de imagem (Tomografia de crânio
sem contraste e/ou Ressonância magnética de crânio). Dados epidemiológicos e sobre os
fatores de risco cardiovasculares foram coletados. Os pacientes que não atenderem a esses
critérios foram excluídos da pesquisa.
Foram colhidos exames de rotina laboratoriais (hemograma completo, provas função
hepática e renal, eletrólitos e perfil lipídico e glicídico), eletrocardiograma,
ecocardiograma transtorácico e ultrassonografia doppler de carótidas e vertebrais. Serão
realizados testes adicionais, incluindo estudo de vasos, de acordo com cada caso.
Os eventos vasculares agudos foram classificados em ataque isquêmico transitório
(AIT), AVC isquêmico (AVCi), AVC hemorrágico (AVCh) e trombose venosa profunda
(TVC). AIT foi definido como evento com sintomas que duram < 24 horas.
Para o diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica, foram considerados aqueles
pacientes previamente diagnosticados ou já em uso de terapia anti-hipertensiva. Para o
diagnóstico de diabetes mellitus foram considerados os pacientes já com tratamento
prévio pré-estabelecido ou que apresentem hemoglobina glicosilada (HbA1C) > 6,5%,
glicose em jejum > 126mg/dl ou teste oral de tolerância a glicose 75g (TOTG 75g) >
200mg/dl. Para dislipidemia, valores de colesterol total (CT) > 200 mg/dl, LDL > 160
mg/dl, triglicerídeos (TG) > 150 mg/dl e HDL < 40 mg/dl em homens e HDL < 50mg/dl
em mulheres são considerados diagnósticos. Para o diagnóstico de obesidade, foram
considerados aqueles com Índice de Massa Corpórea (IMC) > 30kg/m².
Em paralelo a coleta de amostras realizadas na Unidade de AVC, foram coletados
exames de pacientes internados em outros setores do HGF que preenchessem critérios
para doença de Fabry, avaliados pelo serviço de interconsulta da neurologia do HGF.
E. COLETA DE DADOS
Os dados abaixo foram colhidos de todos os pacientes admitidos na UAVC com AVC
agudo (< 72 horas) e idade < 60 anos, que se dispuseram a colher a pesquisa para DF. Os
dados foram colhidos durante a avaliação clínica inicial na UAVC, pegando dados com
o próprio paciente e acompanhante e informações colhidas no prontuário no atendimento
inicial na emergência. Foram colhidos dados referente a idade e procedência, referente
29
aos fatores de risco modificáveis e classificação de BAMFORD da admissão. Todos os
pacientes do estudo colheram exames de sangue gerais, realizaram exame de
neuroimagem (Tomografia de Crânio sem Contraste e/ou Ressonância Magnética de
Crânio) e realizaram exames adicionais de investigação a depender do caso. Os dados
referentes a etiologia do evento cerebral agudo foram revistos com pesquisa em
prontuário. Os pacientes que não coletaram a pesquisa para DF, foram excluídos da
pesquisa.
- Dados clínicos
<> Idade
<> Procedência
<> Fatores de risco modificáveis (hipertensão arterial, diabetes mellitus,
dislipidemia, etilismo, tabagismo, obesidade, sedentarismo, uso de anticoncepcionais
orais (ACO), uso de drogas)
<> Classificação clínica de BAMFORD da admissão em Síndromes Lacunares
(LACS), Síndromes de Circulação Anterior Parcial (PACS), Síndrome de Circulação
Anterior Total (TACS) e Síndrome de Circulação Posterior (POCS)
- Exames de Imagem
<> Tomografia de Crânio sem contraste
<> Ressonância Magnética de Crânio
- Exames laboratoriais
<> Hemograma completo, uréia, creatinina, TGO, TGP, eletrólitos, perfil
glicídico e lipídico
- Exames adicionais a depender do caso
<> Ecocardiograma transtorácico
<> Ultrassonografia doppler de carótidas e vertebrais
<> Angiotomografia de crânio e cervical
<> Angioressonância de crânio e cervical
F. PESQUISA DE DOENÇA DE FABRY
Para o diagnóstico de doença de Fabry foram coletadas amostras de sangue capilar,
colocadas em cartão de filtro, por equipe de enfermagem treinada da própria Unidade de
AVC, as quais não receberam financeiramente por parte do pesquisador e da Instituição
30
para tal coleta. Para a coleta, foi exigido o consentimento informado para cada
participante do estudo. As amostras foram colocadas em papel filtro, padrão para cada
kit, e enviadas, através da Shire Farmaceutica Brasil LTDA por meio da Safelab
Transportes LTDA, através de Termo de Declaração de Transporte, para Centogene
GmbH Laboratory (Rostock, Germany) onde foram analisados a presença de mutação
GLA, a atividade da α-galactosidase (μmol/l/h) e a concentração do biomarcador liso-
Gb3 (ng/ml). O gene GLA será analisado por PCR e sequenciamento de toda região
codificante e das regiões de junção éxon-íntron altamente conservadas. A concentração
do biomarcador liso-Gb3 na amostra de sangue seco foi determinada utilizando HPLC e
espectrometria de massa em tandem. Como teste de triagem inicial, as atividades
enzimáticas da alfa-galactosidase e da esfingomielinase ácida (esta como controle) foram
determinadas a partir de amostra de sangue seco por espectrometria de massa em tandem.
Foram colhidos exames de todos os pacientes admitidos com evento cerebral agudo
(< 72 horas) internados na UAVC com idade < 60 anos.
Os pacientes com exames positivos foram encaminhados para avaliação
complementar para avaliar acometimento de outros sistemas.
G. PROCESSAMENTO DE DADOS E ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os dados qualitativos e quantitativos foram provenientes de questionário e revisão de
prontuário, sendo compilados, armazenados em um banco de dados do Microsoft Excel.
Os dados foram submetidos a uma análise descritiva e foram apresentados como número
ou percentagem, ou como valores médios.
H. RISCOS E BENEFÍCIOS
Esta pesquisa trouxe riscos mínimos, referentes a coleta do material biológico (dor ou
incômodo em região digital durante e/ou após esse procedimento), além de
constrangimento mínimo em relação a coleta de dados
31
Esta pesquisa tem como benefício a possibilidade de um diagnóstico de uma doença
rara, passível de tratamento medicamentoso.
32
5. RESULTADOS
4.1 Pacientes Provenientes da UAVC
Durante o período, 103 pacientes foram admitidos na UAVC com história de evento
vascular agudo, com ictus de até 72 horas.
Dos pacientes em estudo, 56 (54,4%) eram do sexo masculino e os outros 47 (45,6%)
do sexo masculino. A média de idade dos pacientes foi de 44 anos. A faixa etária mais
acometida foi entre 40-49 anos, 32% (n=33). Dos pacientes admitidos, 61,2% (n=63)
eram procedentes da capital e o restante, 38,8% (n=40), oriundos do interior. As tabelas
1 descrevem as características demográficas e epidemiológicas da população estudada.
Tabela 1 – Características epidemiológicas dos pacientes admitidos com evento
vascular agudo (N=103)
Variáveis Frequência Porcentagem
Sexo
Masculino 56 54,4%
Feminino 47 45,6%
Faixa etária
0-19 4 3,9%
20-29 7 6,8%
30-39 23 22,3%
40-49 33 32,0%
50-59 30 29,2%
60 6 5,8%
Procedência
Fortaleza 63 61,2%
Interior/Outros
estados
40 38,8%
Fonte: elaborado pelo autor
33
Em relação ao diagnóstico dos eventos vasculares agudos, 87,3% (n=90) dos casos
foram diagnosticados como evento isquêmico, dentro os quais, 3 foram AIT e 87 foram
classificados como AVCi. TVC e AVCh foram diagnosticados em 3,9% dos pacientes
(n=4) e 4,9% (n=5) foram classificados como outros. Dentre estes, 2 pacientes foram
diagnosticados como crise epiléptica (“stroke mimics”), 1 como enxaqueca hemiplégica,
1 como neurotoxoplasmose e 1 como neuro-Behçet (ver Grafico 1).
Grafico 1 – Diagnóstico dos pacientes admitidos com evento vascular agudo
(N=103)
Fonte: elaborado pelo autor
Dentre os pacientes com AVCi, 45,6% (n=41) eram do sexo feminino e 54,4% (n=49)
do sexo masculino. Todos foram classificados de acordo com a classificação clínica de
BAMFORD em síndromes clínicas na admissão. De um total de 90 pacientes, 34,4%
(n=31) foram classificados como LACS, 21,1% (n=19) como PACS, 28,9% (n=26) como
TACS e 15,6% (n=14) como POCS (ver Tabela 2). Em relação aos fatores de
risco, a HAS apareceu como mais prevalente, 44,4% (n=40), seguido pelo sedentarismo,
38,9%% (n=35) e dislipidemia, 31,1% (n=28). Destes, 25,5% (n=25) não apresentaram
nenhum fator de risco cardiovascular (Ver tabela 3).
87,30%
3,90%3,90%4,90%
Eventos Vasculares Agudos
AVCi/AIT AVCh TVC Outros
34
Tabela 2 - Classificação de BAMFORD da admissão para Acidente Vascular
Cerebral Isquêmico (n=90)
Escala de BAMFORD Frequência Porcentagem
LACS 31 34,4%
PACS 19 21,1%
TACS
POCS
26
14
28,9%
15,6%
LACS - Síndromes Lacunares; PASCS - Síndromes de Circulação Anterior Parcial;
TACS - Síndrome de Circulação Anterior Total; POCS - Síndrome de Circulação
Posterior
Fonte: elaborado pelo autor
Tabela 3 – Fatores de risco modificáveis para Acidente Vascular Cerebral
Isquêmico/ Ataque Isquêmico Transitório (n=90)
Fatores de Risco Frequência Porcentagem
HAS 40 44,4%
DM
DLP
10
28
11,1%
31,1%
Tabagismo
Etilismo
Obesidade
Sedentarismo
Uso de drogas ilícitas
Sem comorbidades
10
5
20
35
1
23
21,1%
5,5%
22,2%
38,9%
1,1%
25,5%
HAS – Hipertensão arterial sistêmica; DM – Diabetes Mellitus; DLP - Dislipidemia
Fonte: elaborado pelo autor
35
Apenas 4 pacientes foram diagnosticados como AVCh, todos do sexo masculino.
Destes, 75% (n=3) apresentavam localização de padrão hipertensivo (núcleos da base).
Em relação aos fatores de risco, 50% (n=2) apresentavam HAS e o restante não
apresentava comorbidades (ver tabela 4).
Tabela 4 – Fatores de risco para Acidente Vascular Cerebral Hemorrágico (n=4)
Fatores de Risco Frequência Porcentagem
HAS
Sem comorbidades
2
2
50%
50%
HAS – Hipertensão arterial sistêmica
Fonte: elaborado pelo autor
Dos pacientes com diagnóstico de TVC (n=4), 50% (n=2) eram do sexo masculino e
50% (n=2) eram do sexo feminino. Todas as mulheres faziam uso de ACO e os homens
não apresentavam fator de risco (ver tabela 5).
Tabela 5 – Fatores de risco para Trombose Venosa Central (n=4)
Fatores de Risco Frequência Porcentagem
Uso ACO
Sem comorbidades
2
2
50%
50%
ACO – Anticoncepcional oral
Fonte: elaborado pelo autor
Todos os pacientes do estudo (n=103) foram realizadas coletas com pesquisa para DF,
como screening. O diagnóstico foi dado em 0,97% dos casos (n=1).
36
4.1.2 Descrição do caso com mutação no gene GLA proveniente da UAVC
Trata-se de uma paciente, feminino, 54 anos, com história prévia de HAS há 10 anos,
dislipidemia, sedentarismo, AIT há 2 anos, e sintomas depressivos, admitida com quadro
súbito rebaixamento do nível de consciência, vômitos e déficit dimidiado à esquerda,
sendo diagnosticada com AVCi POCS, com neuroimagem evidenciando lesão em região
ponte à direita (Fig 1), com estudo angiográfico intracraniano e cervical normal.
Apresentava como sintomatologia associada as acroparestesias desde a adolescência,
além de sintomas articulares em dimidio esquerdo. Apresentava hipertrofia ventricular
esquerda (HVE) ao ecocardiograma transtorácico e extrassístoles supraventriculares e
ventriculares ao Holter 24h. Não apresentava córnea verticilata e nem angioqueratomas,
e apresentava função renal normal, sem proteinúria. No estudo genético, apresentava
mutação heterozigótica no éxon 2 do gene GLA, c.352>T, com dosagem de liso Gb3 de
1,3ng/ml (referência < 1,8 ng/ml).
Figura 1 – Ressonância magnética de crânio, corte axial evidenciando restrição à
difusão em ponte à direita
Fonte: elaborado pelo autor
Após resultado positivo, realizado triagem para DF dos familiares do paciente índice
(Fig 2).
37
Figura 2 – Heredograma – Doença de Fabry (DF) – Caso índice seta (I.E.S); C –
aguardando resultado da coleta
Fonte: elaborado pelo autor
4.2 Pacientes avaliados pela interconsulta da neurologia para rastreio de DF
Foi avaliado apenas uma paciente com quadro sugestivo de DF no período. A mesma,
sexo feminino, 15 anos, negra, foi admitida com quadro de cefaléia nova, com mudança
de padrão há 1 mês, associado à febre, náuseas e vômitos. Apresentava história prévia de
enxaqueca sem aura, sem acompanhamento, além de acroparestesias, que pioram com
prática física e hiperhidrose. Apresentava ainda história de deficit motor e sensitivo
dimidiado à esquerda sem investigação. Durante investigação, realizou neuroimagem
evidenciando lesões glióticas talâmicas bilaterais (Fig 3). Foi realizado punção lombar
com pleocitose (40 células) com padrão linfo/mono (86% linfócitos, 12% monócitos),
com bacterioscopia e culturas normais, ficando como hipótese meningite asséptica. Foi
realizada investigação para AVC em jovem, sendo excluída causas infecciosas, auto-
imunes e trombofilias. Solicitado investigação para DF, confirmando a doença por
mutação heterozigótica, previamente não descrita, apresentando também com dosagem
de liso Gb3 de 3,8ng/ml (referência < 1,8 ng/ml) fechando o diagnóstico para DF.
38
Realizado investigação complementar, sendo evidenciado córnea verticilata (Fig 4) após
avaliação oftalmológica e proteinúria (325,4mg/24h) em urina de 24 horas. Após 1 mês
de alta hospitalar, aguardando a TRE, apresentou quadro súbito de perda visual em olho
esquerdo, sendo avaliada pela oftalmologia, sendo evidenciado oclusão da artéria central
da retina. Atualmente a mesma está em uso TRE, com melhora das acroparestesias e da
cefaléia, estando em acompanhamento com equipe multidisciplinar.
Figura 3 – Ressonância de crânio, corte axial, evidenciando (setas): A) hiperssinal em
T2 em região núcleocapsular bilateral; B) hipossinal em T1 em região núcleocapsular
bilateral.
Fonte: elaborado pelo autor
A B
39
Figura 4 – Córnea verticilata vista por lâmpada de fenda (paciente N.E.S.M.)
Fonte: elaborado pelo autor
Após resultado positivo, realizado triagem para DF dos familiares do paciente índice
(N.E.S.M.) (Fig 5).
Figura 5 – Heredograma – Doença de Fabry (DF) – Caso índice seta (N.E.S.M.); C –
aguardando resultado da coleta
Fonte: elaborado pelo autor
A mãe, 42 anos (M.S.F.S), apresentava acroparestesias, hipohidrose, córnea
verticilata, distúrbios do ritmo cardíaco ao Holter 24h, proteinúria em urina 24 horas e
história de AITs prévios, com neuroimagem evidenciando alteração de sinal em
substância branca bi-hemisférica (Fig 6).
40
Figura 6 - Ressonância de crânio, corte axial, evidenciando hiperssinal em T2/FLAIR
em substância branca bi-hemisférica profunda (M.S.F.S).
Fonte: elaborado pelo autor
A irmã, 19 anos (R.M.F.S) apresentava acroparestesias, hipohidrose, enxaqueca sem
aura, deficiência de B12 e córnea verticilata. O irmão, 17 anos (J.D.F.S), apresentava
acroparestesias, hiperhidrose, córnea verticilata e angioqueratomas em região umbilical
(Fig 7). A irmã mais nova (A.R.F.N), 14 anos, apresentava acroparestesia, hipohidrose e
córnea verticilata. Todos apresentavam a mesma mutação do caso índice, sendo as
pacientes do sexo feminino com mutação heterozigótica e o paciente do sexo masculino
com mutação hemizigótica.
Trata-se de uma mutação previamente não descrita no éxon 3 do gene GLA,
c.392T>G (p.Leu131Arg). A mutação está localizada em um nucleotídeo e em uma
posição de aminoácido altamente conservados, com diferenças físico-químicas
moderadas entre os aminoácidos substituidos (Alamut v.2.7.1). Análises por software
Polyphen-2, SIFT, MutationTaster e Align-GVGD, sugerem que a mutação é
provavelmente patogênica. Até a presente data, essa mutação não está descrita nos bancos
de dados Exome Aggregation Consortium, Exome Sequencing Project ou 1000 Genomes
Browser.
41
Figura 7 – Angioqueratomas periumbilicais – Doença de Fabry – Paciente J.D.F.S.
Fonte: elaborado pelo autor
42
6. DISCUSSÃO
O AVC é considerado uma das principais causas de mortes e incapacidades em todo
mundo. Apesar de mais prevalente com aumento da idade, com pico de incidência entre
os 70-80 anos, podem acometer pacientes jovens, representando um maior grau de
incapacidades e alto custos a sociedade, com um amplo espectro de causas. (BRASIL,
2013; ZETOLA, 2001; SIQUEIRA, 1996).
Todos os pacientes incluídos neste estudo, apresentaram quadro de déficit
neurológico súbito, sendo admitidos através da Unidade de AVC do Hospital Geral de
Fortaleza, a principal referência neurológica do Estado do Ceará.
Pode ser dividido em AVC isquêmico, o qual representa 85% e hemorrágico,
representando 15%, Infartos venosos também podem ocorrer apesar de raros (CABRAL,
2005; SAPOSNIK et al., 2011). Na nossa população de estudo, os eventos isquêmicos
corresponderam à 87,3% (n=90), hemorrágicos 3,9% (n=4) e infartos venosos (3,9%
(n=4). Como viés desse estudo, está o fato da UAVC do HGF admitir principalmente
pacientes com AVCi.
Embora a literatura vigente refira que o AVCi é o mais prevalente, Leno et. al., 1993,
avaliou pacientes espanhóis jovens com AVC, mostrando maior prevalência de AVCh
(LENO et. al. 1993).
PUTAALA, 2010, avaliou 1008 pacientes com AVCi, admitidos em um hospital
finlandês, com idade de 15 a 49 anos, entre janeiro 1994 a maio 2007. Em seus resultados,
prevalecia o sexo masculino, com média de 44 anos, como também mostrado nesse
estudo. Este fato está relacionado principalmente à maior prevalência de complicações
ateroscleróticas no sexo masculino (ZANGS et. al. 2011). Foi evidenciado ainda que os
fatores de risco modificáveis também prevaleciam nessa faixa etária (PUTAALA, 2010).
Em outro estudo com a mesma amostra de pacientes, o mesmo autor evidenciou em seus
resultados que a frequência do AVCi aumenta rapidamente aos 40 anos, como mostrado
no atual estudo onde a prevalência foi maior na faixa etária de 40-49 anos (32%).
Em um estudo brasileiro, foram avaliados 164 pacientes, com idade inferior a 50 anos,
com diagnóstico AVC em jovem. O AVC mais prevalente foi o AVCi, como evidenciado
43
no presente estudo. Dentre os fatores de risco analisados pelo estudo, a HAS foi o mais
prevalente com 63,8%, seguido pelo tabagismo 60,3%, resultados esses maiores do que
o encontrado nesse estudo, 44,4% para HAS (n=40) e apenas 5,5% (n=19) para
tabagismo, porém mostrando que a HAS persiste como fator mais prevalente (ZETOLA
et. al. 2001). Além disso, sedentarismo e dislipidemia também foram frequentes, em
38,9% (n=35) e 31,1% (n=28), respectivamente, mostrando que os fatores de risco
clássico também são encontrados com maior frequência nessa faixa etária da população,
exigindo também mudanças nas políticas públicas de promoção e prevenção.
As altas prevalências dos fatores de risco modificáveis associados a AVC validam a
necessidade de uma prevenção primária e secundária de um modo mais agressivo
(PUTAALA, 2009). Em pacientes com DF, assim como na população geral, esses fatores
também aumentam o risco para AVC. Além desses fatores modificáveis, modificadores
genéticos, tais como os polimorfismos do gene da paraoxonase, polimorfismos dos genes
do sistema renina-angiotensina, interleucina-6, proteína Z, fatores inflamatórios
(mieloperoxidase e proteína C reativa) e hiperhomocisteinemia, podem também predispor
a AVC em DF (EDWIN et. al. 2015). Uma das limitações do estudo deve-se a ausência
de dados relativos aos fatores de risco não modificáveis, avaliando-se apenas os fatores
de risco cardiovasculares que são modificáveis.
A frequência de pacientes com AVC e DF foi de 0,97% (n=1) dos casos. Uma das
limitações do estudo se deve ao fato de que em alguns períodos do estudo, houveram falta
de kits para pesquisa de DF. BAPTISTA et. al. 2010, publicou um estudo de rastreio de
DF numa população de doentes adultos jovens com AVC, tendo sido encontrado uma
prevalência de 2,4%. (BAPTISTA et al. 2010). Três outros estudos de screening em AVC,
não encontraram pacientes com DF. Outros reportam DF em 0,5-3,9% dos pacientes com
AVC. (BAPTISTA et al. 2010). Os métodos utilizados para testar a presença de DF foram
inconsistentes em todos os estudos. Nos estudos de rastreio para DF, a população triada
deve ser bem definida e uma história familiar completa é crucial. No entanto, no caso de
AVC criptogênico, em pacientes jovens, um estudo clínico e bioquímico para DF é
apropriado. (BAPTISTA et al. 2010).
44
Um grande estudo coorte com 2445 pacientes no Fabry Registry (Fabryregistry.com)
publicou que AVC ocorre em 6,9% dos homens e 4,3% doas mulheres. Destes, 87% do
primeiro AVC foram isquêmicos e 13% hemorrágico. Embora a incidência de AVC
aumente com a idade em pacientes com DF, como acontece em relação a população geral,
este grupo populacional apresenta um risco de 12,2 vezes maior que em pessoas hígidas.
Nesse estudo, a maioria dos pacientes apresentou primeiro AVC entre os 20-50 anos, com
22% dos pacientes apresentando AVC com menos de 30 anos (SIMS, et. al, 2009). O
estudo ainda mostra que as mulheres com diagnóstico de DF estão mais propensas a sofrer
AVC que homens, embora em idade mais avançada.
Em pacientes com DF, o AVC ocorre tanto na circulação cerebral anterior quanto
posterior, bem como em regiões corticais e subcorticais (SIMS et. al. 2009). A doliectasia
do sistema vertebrobasilar tem sido descrita em pacientes com DF, podendo ser um
promissor parâmetro radiológico (FELLGIEBEL et. al., 2011);
Foi diagnosticada apenas uma paciente, sexo feminino, com quadro de AVC com
idade menor que 60 anos e doença de Fabry nos pacientes admitidos na UAVC.
Apresentava acometimento vascular de circulação posterior (ponte), evidenciado por
ressonância magnética de crânio, o qual está concordante com a literatura, onde o
acometimento de circulação posterior é mais prevalente. Em 56% dos casos, a
apresentação clínica traduz isquemia do território vertebrobasilar, sendo apenas 20%
acometendo circulação anterior (ALTARESCU et al. 2005). Os estudos de imagem por
ressonância magnética podem ainda evidenciar lesões hiperintensas de doença de
pequenos vasos e angiografia com doliectasia dos vasos intracerebrais, mais
frequentemente da artéria basilar e vertebrais (ALTARESCU et al. 2005). A paciente em
questão, apresentava estudo dos vasos intracranianos e cervicais sem alterações.
Além disso, apresentava ainda outras características sugestivas de DF, como
acroparestesias desde a adolescência, hipertrofia ventricular esquerda ao ecocardiograma
transtorácico, extrassístoles supraventriculares e ventriculares evidenciados ao Holter 24
horas. Foi realizada a pesquisa da mutação do gene GLA, sendo detectada uma mutação
heterozigota no éxon 2 do gene GLA, c.352C>T (p.Arg118Cys). Foi primeiramente
45
descrita como patogênica por Spada, 2006. O mesmo estudo demonstrou que a mutação
causa uma atividade enzimática da alfa-galactosidase residual de 29% da média da
atividade do tipo selvagem, o que é consistente com outros estudos, tal como Lukas, 2013
(SPADA, 2006; LUKAS, 2013). Ferreira, 2015 sugere que a deficiência moderada da
atividade da enzima associada com p.Arg118Cys pode não ser de magnitude suficiente
para causar grandes complicações da doença de Fabry, e, portanto, classifica a mutação
como uma variante exônica de baixa patogenicidade (FERREIRA, 2015).
A outra paciente diagnosticada com DF no estudo foi proveniente da avaliação na
interconsulta nas enfermarias do Hospital Geral de Fortaleza. Trata-se de uma paciente
jovem, sexo feminino, 15 anos, internada na enfermaria da pediatria, com quadro de
meningite asséptica. Apresentava ainda como características clínicas associadas à DF,
acroparestesias, hiperhidrose, córnea verticilata vistas em lâmpada de fenda, proteinúria
em exame de urina de 24 horas e AVC prévio.
Existem poucos relatos publicados na literatura de acometimento meníngeo na DF. O
primeiro relato de líquor cefalorraquidiano (LCR) anormal em paciente com meningite
asséptica e DF foi relatado em 1962 em um paciente do sexo masculino (WISE et. al.
1962). LIDOVE (2009) publicou 3 relatos de caso de pacientes com DF e meningite
aguda e crônica (LIDOVE, 2009). Pleocitose e proteinorraquia foram associados ao
quadro clínico de febre e cefaleia, podendo estar ao ausentes os sinais clínicos de
meningite aguda (LIDOVE, 2009). A prevalência de alterações no LCR de pacientes com
DF é incerta, visto que a análise do LCR não é realizada de rotina, podendo subestimar a
real prevalência da doença (LIDOVE, 2009).
Na literatura vigente, a maioria dos pacientes com DF e acometimento meníngeo
sofreram AVCs múltiplos ou recorrentes, com predomínio do sistema vertebro-basilar,
ocorrendo com média 27 anos (18-39 anos) (LIDOVE, 2009). Em relação a paciente
descrita em nosso caso, houve acometimento núcleo capsular bilateral, tratando-se da
paciente mais jovem com acometimento cerebral e meníngeo já publicada.
46
A causa da pleocitose no LCR na DF foi inicialmente atribuída pelo acúmulo anormal
de esfingolipídeos dentro da pia-máter, aracnoide e plexo coroide (LOU & RESKE-
NIELSEN, 1971). Fibrose da leptomeninge com proliferação de células de superfície e
pleocitose foram descritas em pacientes do sexo masculino com DF e (LOU & RESKE-
NIELSEN, 1971). Vários estudos apontam para um mecanismo inflamatório da doença,
que poderiam estar relacionados à DF, estando marcadores inflamatórios sanguíneos
elevados. Nesse contexto, a angeíte cerebral entra como diagnóstico diferencial. Na
paciente descrita, os marcadores inflamatórios estavam elevados na vigência do quadro
meníngeo. Vários outros mecanismos podem estar implicados no acometimento
meníngeo da DF. Entre os modificadores genéticos atribuídos à DF, alguns estão
implicados na inflamação, trombose ou ambos (ALTARESCU et. al., 2005). O acúmulo
de Gb3 e outros glicoesfinfolipídeos podem levar à disfunção celular, a qual pode ser
gatilho para fibrose e/ou inflamação. Algumas desordens genéticas podem levar também
a febre periódica e inflamação recorrente, podendo a DF representar alguma desordem
genética auto inflamatória.
Doenças ameaçadoras da visão, como neuropatia óptica isquêmica anterior (NOIA) e
oclusões vasculares da retina são raras. Outros estudos descreveram um paciente 26 anos,
masculino, com NOIA (KUMAGAI, 2008) e outro 16 anos, sexo masculino, com oclusão
da artéria central da retina (SHER, 1978). MITCHELL (2009) relatou um caso numa
paciente 55 anos, com diagnóstico de DF com acometimento monocular, tendo
apresentando após uma semana um novo acometimento no olho contralateral
(MITCHELL, 2009). A causa provavelmente se deve ao estado protrombótico atribuído
a DF e acúmulo de glicoesfingolipídeos, levando à alteração estrutural na parede dos
vasos retinianos e à dinâmica do fluxo sanguíneo (HANS, 2014). Na nossa paciente, a
mesma apresentou déficit visual súbito em olho esquerdo, sendo prescrito no período
dupla antiagregação com AAS 100mg (ácido acetilsalicílico) e clopidogrel 75mg, sem
melhora do quadro visual, atualmente com visão 20/800 e 200/400 corrigido.
47
7. CONCLUSÃO
A frequência de pacientes com DF admitidos com evento vascular cerebral agudo
encontrada nos pacientes admitidos na UAVC no período do estudo foi de 0,97% dos
casos (n=1). A DF, devido a sua ampla variedade de sinais e sintomas, sendo a maioria
inespecíficos, torna o diagnóstico clínico um desafio. Estudos adicionais devem-se
concentrar na identificação de novos biomarcadores para DF.
As complicações cerebrovasculares continuam como uma das principais causas de
morbimortalidade em pacientes com DF, sendo o AVC e o AIT os eventos vasculares
mais prevalentes.
Os fatores de risco mais frequentes encontrados na população do estudo foram a HAS
(44,4%), sedentarismo (38,9%) e dislipidemia (31,1%) em pacientes com eventos
isquêmicos; HAS (50%) em pacientes com AVCh; uso de ACO (50%) em pacientes com
TVC.
A paciente proveniente da UAVC com diagnóstico de DF apresentava: AVC
isquêmico, acroparestesias, hipertrofia ventricular esquerda e distúrbio do ritmo cardíaco.
A paciente proveniente da Interconsulta com diagnóstico de DF apresentava:
meningite asséptica, AVC isquêmico, acroparestesias, hiperhidrose, córnea verticilata,
proteinúria e oclusão da artéria central da retina.
48
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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55
9. ANEXOS
8.1 TERMO DE CONSENTIMENTO
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
O (a) senhor (a) está sendo convidado (a) a participar da pesquisa intitulada PERFIL
EPIDEMIOLÓGICO DE EVENTOS VASCULARES CEREBRAIS EM
PACIENTES JOVENS INTERNADOS EM UNIDADE DE AVC DO HOSPITAL
GERAL DE FORTALEZA COM ÊNFASE EM DOENÇA DE FABRY.
Suas respostas serão tratadas de forma anônima e confidencial, isto é, em nenhum
momento será divulgado o seu nome em qualquer fase do estudo. Os dados coletados
serão utilizados apenas nesta pesquisa e os resultados divulgados em eventos e/ou
pesquisas científicas.
Você foi selecionado para uma coleta de dados do seu prontuário no Hospital
Geral de Fortaleza, além de uma entrevista para maiores informações sobre a sua doença.
Está pesquisa poderá trazer riscos mínimos (constrangimento no momento da coleta dos
dados com pesquisador), e tem por objetivo estudar o perfil clínico e epidemiológico de
pacientes com doenças musculares acompanhado em nosso ambulatório. A sua
participação não é obrigatória, e sim de caráter voluntário, isto é, a qualquer momento
o Sr. (a) pode recusar-se a responder qualquer pergunta ou desistir de participar e retirar
seu consentimento, entrando em contato com o pesquisador pelos telefones: (85) 9-9905-
1501. Sua recusa não trará nenhum prejuízo em sua relação com o pesquisador ou com
a instituição. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido é feito em duas vias, da
qual o senhor terá uma cópia. O Sr. (a) não terá nenhum custo ou compensações
financeiras.
Prof. Orientador: Dra. Fernanda Maia
56
Instituição: Hospital Geral de Fortaleza
Endereço: Rua Ávila Goulart, 900, Papicu, Fortaleza-CE
Telefone para contato: (85) 3101-3360
Fortaleza, ______ de _____________________ de _________
Participante da pesquisa (assinatura ou impressão digital):
Pesquisador: Alisson Dantas de Medeiros
57
8.2 AUTORIZAÇÃO DO CHEFE DO SERVIÇO
58
8.3 TERMO DE FIEL DEPOSITÁRIO
59
8.4 PAPEL DE FILTRO PARA COLETA DE SANGUE PARA
DIAGNÓSTICO DE DOENÇA DE FABRY
60
8.5 SOLICITAÇÃO DE TESTE DIAGNÓSTICO PARA DOENÇA DE FABRY
61
8.6 DECLARAÇÃO DE TRANSPORTE DE MATERIAL BIOLÓGICO