ALISSON DANTAS DE MEDEIROS PERFIL EPIDEMIOLÓGICO DE...

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ESCOLA DE SAÚDE PÚBLICA DO ESTADO DO CEARÁ HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA RESIDÊNCIA MÉDICA EM NEUROLOGIA ALISSON DANTAS DE MEDEIROS PERFIL EPIDEMIOLÓGICO DE EVENTOS VASCULARES CEREBRAIS EM PACIENTES JOVENS INTERNADOS EM 4 UNIDADE DE AVC DO HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA COM ÊNFASE EM DOENÇA DE FABRY Fortaleza-CE 2017 ALISSON DANTAS DE MEDEIROS

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ESCOLA DE SAÚDE PÚBLICA DO ESTADO DO CEARÁ

HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA

RESIDÊNCIA MÉDICA EM NEUROLOGIA

ALISSON DANTAS DE MEDEIROS

PERFIL EPIDEMIOLÓGICO DE EVENTOS VASCULARES

CEREBRAIS EM PACIENTES JOVENS INTERNADOS EM 4

UNIDADE DE AVC DO HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA

COM ÊNFASE EM DOENÇA DE FABRY

Fortaleza-CE

2017

ALISSON DANTAS DE MEDEIROS

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PERFIL EPIDEMIOLÓGICO DE EVENTOS VASCULARES

CEREBRAIS EM PACIENTES JOVENS INTERNADOS EM

UNIDADE DE AVC DO HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA

COM ÊNFASE EM DOENÇA DE FABRY

Monografia apresentada ao Serviço de Neurologia

do Hospital Geral de Fortaleza e submetida à

Escola De Saúde Pública do Ceará como parte dos requisitos

para conclusão da Residência Médica em Neurologia.

Professora-Orientadora: Prof. Dra. Fernanda Martins Maia

Fortaleza-CE

2017

ALISSON DANTAS DE MEDEIROS

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PERFIL EPIDEMIOLÓGICO DE EVENTOS VASCULARES

CEREBRAIS EM PACIENTES JOVENS INTERNADOS EM

UNIDADE DE AVC DO HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA

COM ÊNFASE EM DOENÇA DE FABRY

Monografia apresentada ao Serviço de Neurologia

do Hospital Geral de Fortaleza e submetida à

Escola De Saúde Pública do Ceará como parte dos requisitos

para conclusão da Residência Médica em Neurologia.

Aprovada em 14 /11 /2017

BANCA EXAMINADORA

Dra. Fernanda Martins Maia

Dr. Pedro Braga Neto

Dr. Fabrício Oliveira Lima

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RESUMO

INTRODUÇÃO: Os eventos vasculares cerebrais, apesar de mais prevalentes com o

aumento da idade, apresentam implicações devastadoras se ocorrerem numa idade

precoce. O Acidente Vascular Cerebral (AVC), uma patologia multifatorial, está

associado aos fatores de risco cardiovasculares clássicos descritos, podendo ainda estar

associado a outras causas, principalmente em adultos jovens. A Doença de Fabry (DF),

um erro inato do metabolismo dos glicoesfingolipídeos ligado ao cromossomo X causado

pela mutação do gene alfa-galactosidade (α-GAL), é considerado uma causa subestimada

de eventos vasculares em pacientes jovens. OBJETIVOS: Estudar a frequência de DF

em pacientes, com idade menor que 60 anos, internados em Unidade de AVC do Hospital

Geral de Fortaleza (HGF), no período de abril de 2016 a janeiro de 2017 com diagnóstico

de evento vascular agudo, além de avaliar o perfil epidemiológico da amostra.

METODOLOGIA: Estudo misto com primeira fase sendo constituída por estudo

transversal, para rastreio de pacientes com DF. A segunda fase, constituiu a construção

de uma coorte de pacientes com diagnóstico de DF, com consultas de seguimento em

ambulatório de neurologia RESULTADOS: Foram selecionados 103 pacientes com

evento vascular cerebral agudo, dos quais 56 (54,4%) eram do sexo masculino e 47

(45,6%) do sexo feminino. A média de idade foi de 44 anos. Dos pacientes admitidos, 63

(61,2%) eram da capital e 40 (38,8%) oriundos do interior. A faixa etária de maior

acometimento foi 40-49 anos (32%), com maior prevalência com aumento da idade. Em

relação ao diagnóstico, 90 (87,3%) foram diagnosticados com AVC isquêmico (AVCi),

4 (3,9%) com AVC hemorrágico (AVCh), 4 (3,9%) com Trombose Venosa Cerebral

(TVC) e 5 (4,9%) com outras causas. Dentro os fatores de risco para AVCi, a Hipertensão

Arterial Sistêmica (HAS) foi o mais prevalente (44,4%), junto com sedentarismo (38,9%)

e dislipidemia (DLP) (31,1%). Em relação a classificação BAMFORD da admissão, o

AVCi lacunar (LACS) (34,4%) apresentou maior prevalência. Houve um predomínio de

HAS (50%) nos pacientes com AVCh e de uso de anticoncepcionais (ACO) (50%) em

pacientes com TVC. Durante o estudo, a frequência encontrada de DF em pacientes com

evento vascular agudo foi de 0,97% (n=1), sendo a mesma uma paciente do sexo

feminino, 54 anos, admitida com síndrome da circulação posterior (POCS) em região de

ponte, evidenciada por ressonância de crânio, apresentando como sintomas associados

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acroparestesia e hipertrofia de ventrículo esquerdo (HVE). Foi diagnosticado ainda outra

paciente, sexo feminino, com DF, porém que não entrou no estudo por não ser admitida

na Unidade de AVC (UAVC). A mesma, 15 anos, apresentou na admissão quadro de

meningite asséptica e apresentando no seguimento quadro de oclusão da artéria central

da retina, apresentando como sintomas associados, acroparestesias, córnea verticilata,

proteinúria e AVC prévio evidenciado por ressonância de crânio em região núcleo

capsular bilateral. CONCLUSÃO: A frequência de DF em pacientes com evento vascular

cerebral agudo foi de 0,97% (n=1), o que está de acordo com a literatura vigente em

estudos de triagem. A mesma, 54 anos, foi admitida com AVC de circulação posterior,

apresentando com sintomas associados, acroparestesias e HVE. Os fatores de risco

cardiovasculares, apesar de mais prevalentes na população idosa, também estão presentes

em pacientes jovens, sendo necessário planejamento dos serviços de saúde com ênfase na

promoção do estilo de vida.

PALAVRAS CHAVE: Acidente Vascular Cerebral; Fatores de Risco; Doença de

Fabry; Adulto Jovem

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ABSTRACT

INTRODUCTION: Stroke events, although more prevalent with increasing age,

have devastating implications specially when occur at an early age. It is a multifactorial

disease, which is associated with the classic cardiovascular risk factors already described

but may be associated with other causes in young adults. Fabry’s disease (FD), an innate

error in the metabolism of glycosphingolipids linked to the X chromosome mutation is

localized in the alpha-galactosidase gene (α-GAL). Although a rare disease, it is

considered an underestimated cause of stroke in young patients. OBJECTIVES: To

study the frequency of FD in patients aged less than 60 years admitted to the Stroke Unit

of the Hospital Geral de Fortaleza (HGF) from April 2016 to January 2017 with diagnosis

of acute vascular event, besides evaluating the epidemiological profile of the sample.

METHODS: We performed a 2 phase study - the first phase consisted of a cross-sectional

design to screen patients with FD. The second phase consisted of a cohort of patients with

diagnosis of FD, followed on the neurological outpatient follow-up. RESULTS: Total of

103 patients with acute stroke were selected, of which 56 (54.4%) were male and 47

(45.6%) were female. The mean age was 44 years. We found 63 (61.2%) were from the

capital and 40 (38.8%) from the country towns. The most affected age group was 40-49

years (32%), with a higher prevalence with increasing age. Regarding the diagnosis, 90

(87.3%) were diagnosed with ischemic stroke (IS), 4 (3.9%) with hemorrhagic stroke

(HS), 4 (3.9%) with cerebral venous thrombosis (CVT) 5 (4.9%) with other causes.

Among the risk factors for stroke, hypertension was the most prevalent (44.4%), along

with sedentary lifestyle (38.9%) and dyslipidemia (31.1%). Regarding the BAMFORD

classification on admission, Lacunar stroke (LACS) (34.4%) presented a higher

prevalence. There was a predominance of hypertension (50%) in patients with HS and

contraceptive use (ACO) (50%) in patients with CVT. During the study, the frequency of

FD in patients with acute vascular events was 0.97% (n = 1). The patient was female, 54

years old, admitted with posterior circulation syndrome (POCS) stroke in pons, evidenced

by with symptoms associated with acroparesthesia and left ventricular hypertrophy

(LVH). Another female patient was diagnosed with FD, but she did not enter the study

because she was not admitted to the Stroke Unit (SU). The patient was 15 years old

female. She presented aseptic meningitis and occlusion of the central retinal artery. She

also have acroparesthesia, cornea verticilata, proteinuria and previous stroke evidenced

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by neuroimaging with isquemic in a bilateral capsular nucleus region. CONCLUSION:

The frequency of FD in patients with stroke was 0.97% (n = 1), which is similar to the

current literature in screening studies. Cardiovascular risk factors, although more

prevalent in the elderly population, are also present in young patients. It is necessary to

plan health services with an emphasis on lifestyle promotion.

KEY WORDS: Stroke; Risk factors; Fabry disease; Young Adult

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SUMÁRIO

Lista de abreviaturas e siglas

1. INTRODUÇÃO________________________________________________13

1.1 Acidente Vascular Cerebral________________________________________13

1.2 Doença de Fabry________________________________________________14

1.2.1 Histórico_________________________________________________14

1.2.2 Definição________________________________________________15

1.2.3 Epidemiologia_____________________________________________15

1.2.4 Fisiopatologia_____________________________________________15

1.2.5 Manifestações clínicas______________________________________15

1.2.6 Diagnóstico_______________________________________________18

1.2.7 Prognóstico_______________________________________________20

1.2.8 Achados laboratoriais_______________________________________20

1.2.9 Tratamento_______________________________________________20

1.3 AVC e Doença de Fabry___________________________________________22

2. OBJETIVOS___________________________________________________25

3. JUSTIFICATIVA_______________________________________________26

4. MATERIAL E MÉTODOS_______________________________________27

5. RESULTADOS_________________________________________________32

6. DISCUSSÃO___________________________________________________42

7. CONCLUSÃO__________________________________________________47

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS______________________________48

9. ANEXOS______________________________________________________49

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8.1 – TERMO DE CONSENTIMENTO_______________________________49

8.2 – AUTORIZAÇÃO DO CHEFE DO SERVIÇO______________________51

8.3 – TERMO DE FIEL DEPOSITÁRIO______________________________52

8.4 – PAPEL DE FILTRO PARA COLETA DE SANGUE PARA

DIAGNÓSTICO DE DOENÇA DE FABRY___________________________53

8.5 – SOLICITAÇÃO DE TESTE DIAGNÓSTICO PARA DOENÇA DE

FABRY________________________________________________________54

8.6 – DECLARAÇÃO DE TRANSPORTE DE MATERIAL BIOLÓGICO___55

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LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

α-GAL - α-galactosidase-A; alpha-galactosidade-A

ACO – Anticoncepcional Oral

AIT – Ataque Isquêmico Transitório

AVC – Acidente Vascular Cerebral

AVCh – Acidente Vascular Cerebral Hemorrágico

AVCi – Acidente Vascular Cerebral Isquêmico

CT – Colesterol Total

CVT – Cerebral Venous Thrombosis

DF – Doença de Fabry

DLP - Dislipidemia

DM – Diabetes Mellitus

FD – Fabry’s disease

Gb3 - Globotriaosilceramida

HAS – Hipertensão Arterial Sistêmica

HbA1C – Hemoglobina glicosilada

HGF – Hospital Geral de Fortaleza

HVE – Hipertrofia Ventricular Esquerda

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HS – Hemorrhagic Stroke

IMC – Índice de Massa Corpórea

IS – Isquemic Stroke

LACS – Síndrome Lacunar; Lacunar Stroke;

LCR – Líquor Cefalorraquidiano

LVF – Left Ventricular Hipertrophy

NOIA – Neuropatia Óptica Isquêmica Anterior

OMS – Organização Mundial da Saúde

PACS – Síndrome da Circulação Anterior Parcial

POCS – Síndrome da Circulação Posterior; Posterior Circulation Syndrome

SNC – Sistema Nervoso Central

SNP – Sistema Nervoso Periférico

STC- Síndrome do Túnel do Carpo

TG – Triglicerídeos

TACS - Síndrome da Circulação Anterior Total

TOTG – Teste Oral de Tolerância a Glicose

TRE – Terapia de Reposição Enzimática

TVC – Trombose Venosa Profunda

UAVC – Unidade de AVC

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VPN – Valor Preditivo Negativo

VPP – Valor Preditivo Positivo

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1. INTRODUÇÃO

1.1 Acidente Vascular Cerebral

O Acidente vascular cerebral (AVC) é considerado uma das principais causas de

morte e incapacidades em todo o mundo. Segundo a OMS (Organização Mundial da

Saúde), o AVC é a principal causa de incapacidade no Brasil com incidência anual de 108

para cada 100 mil habitantes, sendo responsável por um número considerável de

internações no país e um alto custo para a sociedade (BRASIL, 2013).

Estratégias de prevenção requerem um conhecimento preciso dos fatores de risco para

AVC. Existem fatores de risco modificáveis e não modificáveis. A incidência de AVC

aumenta com idade, com pico de incidência concentrado entre 70-80 anos, quando se

somam alterações cardiovasculares e metabólicas relacionadas à idade (ZETOLA, et al,

2001). Os mais comuns fatores de risco modicáveis são dislipidemia (DLP), obesidade,

sedentarismo, tabagismo, alcoolismo, diabetes mellitus (DM) e hipertensão arterial

sistêmica (HAS) (BRASIL, 2013).

O AVC, definido como um déficit neurológico de início súbito, é causado por

alteração do fluxo sanguíneo cerebral, geralmente por lesão vascular. O mecanismo pode

ser por oclusão/ redução brusca do fluxo sanguíneo, sendo denominado AVC isquêmico

(AVCi) ou por extravasamento de sangue no parênquima cerebral, espaço ventricular ou

espaço subaracnóide, sendo denominado AVC hemorrágico (AVCh). O AVCi representa

cerca 85% dos casos, enquanto que o AVCh é responsável por 15% casos. (CABRAL,

2005). O AVC leva a uma redução no fornecimento de oxigênio e nutrientes para as

células do sistema nervoso central, afetando subsequentemente os processos metabólicos

do território envolvido, originando dano ao tecido cerebral. O quadro clínico está

relacionado à extensão do dano e ao território vascular envolvido. A Trombose Venosa

Profunda (TVC) é uma desordem vascular incomun, menos frequente que os eventos

arteriais, responsável por 0,5-1% dos AVCs (SAPOSNIK et al., 2011).

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O AVC também pode ocorrer em adultos jovens, podendo ser relacionado a outros

fatores de risco, como doenças imunológicas e inflamatórias, distúrbios da coagulação e

ainda o uso de drogas (SIQUEIRA et. al., 1996; KAKU, et al., 1990).

Os primeiros estudos sobre AVC em jovem surgiram pela primeira vez nas décadas

de 1940 e 1950. Atualmente, houve um crescimento no diagnóstico de AVC em pacientes

jovens, principalmente devido ao maior conhecimento e surgimento de novas técnicas

diagnósticas (PUTAALA, 2010; THANKAPPAN et. al., 2007).

Dados europeus mostraram que até um terço dos AVCs ocorrem em pacientes < 65

anos e aproximadamente 10% dos pacientes hospitalizados com AVC têm idade < 55

anos. Jovem com quadro de AVC, devido sobrevida maior, representam um grau de

incapacidade maior, com aumento de custos para a sociedade (ROLFS, et. al. 2013).

Em outro estudo finlandês, AVCs em adultos < 45 anos correspondem a

aproximadamente 2% casos. A incidência anual de AVC em jovem foi de 2,4 por 100.000

pessoas, com idade 20-24 anos, 4,5 por 100.000 pessoas, com idade de 30-34 anos, com

aumento de 32,9 por 100.000 pessoas, com idade 45-59anos.

Em pacientes jovens, o espectro de causas é muito amplo que em pacientes idosos,

muitas vezes permanecendo desconhecida. Assim, para um melhor planejamento dos

serviços de saúde é de suma importância determinar se os fatores de risco conhecidos na

população geral também se encontram presentes nessa faixa etária específica

(PUTAALA, 2010).

As medidas de prevenção do AVC em adultos jovens diferem das que são repassadas

para as pessoas mais velhas, no geral, devendo-se enfatizar a promoção de estilos de vida

mais saudáveis, controles periódicos e prevenção de hipertensão arterial e dos demais

fatores de risco (PUTAALA, 2010; CABRAL, 2008).

1.2 Doença de Fabry

1.2.1 – Histórico

A doença foi inicialmente descrita em 1898 por dois dermatologistas Johannes Fabry

e William Anderson em 1898, separadamente e de forma quase simultânea, como

“angiokeratoma corporis diffusium” (ANDERSON, 1898; FABRY, 1898). Inicialmente

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descrita como doença vascular sistêmica, foi posteriormente evidenciado como distúrbio

do armazenamento de lipídios. A natureza ligada ao X foi reconhecida em 1965. O

sequenciamento gênico e sua clonagem se deu em meados da década de 1980.

1.2.2 – Definição

A doença de Fabry (DF) é um erro inato do metabolismo dos glicoesfingolipídeos

ligado ao cromossomo X, produzido por mutações do gene que codifica a enzima

lisossômica α-galactosidase-A (α-GAL) (LARRALDE, et. al. 2004).

1.2.3 – Epidemiologia

Atualmente a DF representa a segunda alteração mais frequente por acúmulo

lisossômico nos humanos (MÖHREMSCHLAGE, 2004). Ela é mais comum em brancos,

podendo acometer todas as raças, com incidência de aproximadamente 1 em cada 117.000

nascidos vivos, embora pesquisas recentes de rastreio em recém-nascidos sugerirem

incidência bem maior, com muitos casos subdiagnosticados. Alguns grupos

populacionais apresentam uma maior incidência de DF do que a população geral, como

os pacientes com AVC em jovem, cardiomiopatia hipertrófica de causa desconhecida,

doença renal crônica, pacientes pediátricos com dor, além de outros.

Estudos epidemiológicos mostram uma prevalência de DF em 0,2-1,2% dos pacientes

em estágio final da doença renal crônica e 1-6,3% em pacientes com miocardiopatia

hipertrófica criptogênica.

1.2.4 – Fisiopatologia

A mutação no gene GLA leva a deficiência ou ausência de atividade da enzima α-

galactosidase-A, resultando no acúmulo do glicoesfingolipídeo não clivados,

principalmente sobre a forma de globotriaosilceramida (Gb3) no plasma e em vários

tecidos celulares, incluindo cérebro, coração, olhos, pele, orelhas, rins, sistema

gastrintestinal e vasos sanguíneos (LARRALDE, et. al. 2004).

1.2.5 – Manifestações clínicas

O fenótipo clássico da doença é de homens, que não apresentam atividade residual da

enzima α-GAL. O quadro clínico é de acometimento precoce dermatológico,

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oftalmológico e do sistema nervoso periférico. Complicações renais, cardíacas e

cerebrovasculares são a principal causa de morbimortalidade em adultos, podendo estar

presentes já a partir da segunda década de vida, porém mais comumente entre a terceira

e quinta décadas de vida.

Por apresentar padrão de herança ligado ao X, a DF expressa-se fenotipicamente em

todos os homens que herdam a mutação, com mulheres sendo apenas portadoras. Devido

a inativação seletiva do X (hipótese de Lyon) algumas mulheres poderiam expressar o

fenótipo, com intensidade variável, em geral com apresentação mais branda e tardia.

Fenótipos atípicos com a instalação tardia de sintomas e de acometimento mais

brando também são descritos, principalmente em pacientes com atividade da enzima α-

GAL maior 25 a 30% dos valores normais.

As manifestações dermatológicas ocorrem em mais de 80% pacientes, na forma de

manchas avermelhadas, conhecidas como angioqueratomas, sendo encontrados mais

comumente na região inguinal e tronco (padrão “em calção de banho”). As mucosas

também podem ser afetadas na DF. Os dimorfismos, principalmente da face, também são

típicos, com proeminência periorbital e de lóbulos da orelha, sobrancelhas espessas,

ângulo nasal pronunciado, ponta nasal bulbosa, características grosseiras, rotação

posterior das orelhas e prognatismo (RIES et. al., 2006). Pode haver ainda dores em

extremidades, febre, hipohidrose e tolerância a exercícios diminuída. Propõe-se que a

hipohidrose/anidrose seja secundário ao dano seletivo dos nervos autonômicos, ao

depósito de Gb3 nos ácinos sudoríparos e/ou isquemia dos vasos que nutrem às glândulas

sudoríparas e nervos autonômicos (LAO et. al. 1998). Existem também relatos de

hiperhidrose, sendo mais prevalente em mulheres (ZARATE, 2008).

A opacidade corneana assintomática, descrita como córnea verticilata (opacidades

amareladas caracterizadas por uma ou mais linhas irradiando de um ponto próximo ao

centro da córnea), também é bastante específica. Podem ocorrer alterações na conjuntiva,

particularmente evidentes na conjuntiva bulbar inferior, apresentando-se como dilatações

e tortuosidades vasculares (LARRALDE, et. al. 2007). Lesões no cristalino são menos

frequentes e consistem em deposição de material granular e catarata subcapsular anterior

(NGUYEN, et. al. 2005).

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As manifestações do trato gastrointestinal são comuns, com quadros de diarreia

episódica, náuseas, vômitos e dor abdominal, principalmente associado a alimentos

gordurosos (HAUSER, 2004).

A dor neuropática (acroparestesia), frequentemente começa na infância, e é presente

na grande maioria dos pacientes, com maior gravidade entre a terceira e quarta década de

vida, tendendo a diminui posteriormente a medida que a função sensorial deteriora. A

dor, que em geral inicia-se nos pés, seguida pelas mãos, pode ser contínua ou episódica,

muitas vezes provocada por fatores ambientais, como temperatura, exercício extenuante

e estresse. As acroparestesias compõem a principal causa de morbidade durante as

primeiras duas décadas de vida, podendo levar a quadro de alteração de humor

(KOLODNY, 2002). As fibras mielinizadas profundas são geralmente poupadas, com

velocidade de condução periférica normal, a menos que haja neuropatia de compressão,

particularmente Síndrome do túnel do carpo (STC). A doença cerebrovascular indica

mau prognóstico, sendo considerada, juntamente com a afecção cardiovascular como a

principal causa de morte desses doentes (LINHART, 2007).

Uma outra apresentação clínica é a perda auditiva neurossensorial progressiva de

início precoce, tanto em homens quanto em mulheres, com zumbidos e episódios de

vertigem. A gravidade da perda auditiva está relacionada com ambas manifestações

cerebrovasculares e de nervo periférico.

As manifestações renais iniciam-se por proteinúria progressiva, com início

principalmente na segunda década de vida, e declínio da taxa de filtração glomerular,

levando, após anos, a doença renal terminal, com necessidade de diálise e transplante

renal. Após o transplante, a atividade da enzima do enxerto consegue metabolizar o Gb3

evitando o acometimento do rim transplantado. Pode haver ainda disfunção tubular

associada.

As manifestações cardíacas apresentam-se de forma variada, desde cardiomiopatia

hipertrófica progressiva com disfunção diastólica, doença valvular (insuficiência ou

estenose), defeitos de condução e arritmias, até insuficiência coronariana de grandes e

pequenos vasos. Bradicardia progressiva e diminuição na capacidade exercícios físicos

são muito comuns, muitas vezes exigindo a colocação de marca-passo em muitos

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pacientes. Alguns indivíduos com baixos níveis residuais da enzima α-GAL desenvolvem

uma variante da doença que só expressa manifestações cardíacas (variante cardíaca do

Fabry). Estima-se que entre 3-6% dos homens com cardiomiopatia hipertrófica não

obstrutiva, considerada idiopática, tenham essa variante da DF (PERROT, 2002).

Várias anormalidades endocrinológicas foram descritas. A mais comum é o

hipotireoidismo com anticorpos negativos. Astenozoospermia, oligozoospermia e

resposta anormal ao hormônio adrenocorticotrófico tem sido descritas.

1.2.6 – Diagnóstico

Diversos trabalhos demonstram que o diagnóstico definitivo da DF é feito, em média,

15 anos após o início dos sintomas ((LARRALDE, et. al. 2007). Razões para isso incluem

a raridade da enfermidade e a diversidade de sintomas inespecíficos (MEHTA, 2010).

Portanto, é fundamental a cooperação de especialistas de diversas áreas para que o

diagnóstico seja obtido.

A suspeita clínica, baseia-se na determinação dos níveis de α-GAL em lágrimas,

plasma, leucócitos, cultura de fibroblastos cutâneos ou, em gotas de sangue seco colhidas

em papel-filtro, que vão se apresentar baixos (CHAMOLES, 2001). Também deve ser

feita a determinação da presença de Gb3. Nas mulheres heterozigóticas, pode ocorrer

produção em quantidade suficiente da enzima, sendo, portanto, necessário a identificação

da mutação do gene GLA a partir de estudos de biologia molecular (PASTORES, 2002).

Para evitar resultados falsos positivos, testes de triagem não deveriam ser aplicados

na população geral, e sim, serem aplicados em grupos de alto risco (KOTANKO, 2004).

Os testes de triagem podem ser realizados utilizando amostras em papel-filtro,

tornando necessária a confirmação por confirmação em plasma/leucócitos ou molecular.

Entretanto, a utilização do papel-filtro tem diversas vantagens: facilidade para transporte,

pois pode ser enviado via correio em envelope convencional sem necessidade de ser

refrigerado; fácil armazenagem das amostras, com atividade de enzima α-GAL

preservada por 180 dias a temperaturas até 37º C; menor volume de reação, reduzindo os

custos em relação aos ensaios convencionais; maior segurança na manipulação das

amostras, diminuindo as chances de contaminação (CASTILHOS, 2011).

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A sensibilidade descrita na literatura para a coleta por papel-filtro foi de 100% de

sensibilidade e de 90,3% de especificidade (para IC 95%: 84,1 a 94,7%), para o ponto de

corte de atividade enzimática de 1,5nmol/h/L, com taxas de falso positivo de 8,7% (para

IC 95%: 5,3 a 15,9%). O valor preditivo positivo (VPP) descrito foi de 64,7% (para IC

95%: 48,6-80,2%) e o resultado do valor preditivo negativo (VPN) 100% (TSAO, M.,

2007). O VPP pode apresentar-se diminuída devido à baixa prevalência da doença na

população (KOTANKO, 2004).

Embora a análise de amostras de gota seca e sangue total sejam práticas para o rastreio

da atividade enzimática em pacientes do sexo masculino com DF, todos os casos suspeitos

de DF devem ser confirmados utilizando à análise de mutação (padrão ouro) (ZARATE,

2008). A avaliação de outros biomarcadores, como a Gb3 na urina e lyso-Gb3 no sangue

podem sugerir o diagnóstico.

O diagnóstico pré-natal é possível através da demonstração da baixa atividade da α-

GAL em biópsia de vilo coriônico ou cultura de células do líquido amniótico, em fetos

com cariótipo XY, visto que o acúmulo de Gb3 inicia-se na vida intrauterina (VEDDER,

2006).

Para o diagnóstico definitivo em homens, é necessário que haja uma deficiência na

atividade da enzima α- GAL A < 5% e mutação do gene GLA. Nas mulheres, a atividade

da enzima α- GAL A pode ser normal ou encontra-se deficiente, sendo necessária à

pesquisa da mutação do GLA. Além disso, é necessário a presença das seguintes

características: a) > 1 características de sinais e sintomas de DF (dor neuropática, córnea

verticilata, angioqueratomas) ou b) aumento no plasma da Lyso-Gb3 ou c) membro da

família com diagnóstico definitivo de DF e que carrega mesma mutação.

(BIEGSTRAATEN, 2015).

Resumidamente, o padrão ouro do diagnóstico de DF está descrito no quadro abaixo:

Categoria Técnica utilizada

Homens - Atividade da α- GAL A em leucócitos ou

plasma se a análise de leucócitos não for

possível

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- Sequenciamento do gene GLA e

identificação da mutação patogênica ou

teste para todas as mutações familiares

conhecidas

Mulheres - Sequenciamento do gene GLA e

identificação da mutação patogênica ou

teste para uma mutação familiar

conhecida (medida da atividade

enzimática não é confiável)

Diagnóstico pré-natal - Sequenciamento do gene GLA e

identificação da mutação familiar

conhecida

Fonte: Adaptado de Zarete & Hopkin, 2008

1.2.7 – Prognóstico

A DF pode se apresentar em qualquer idade em adultos e crianças. É uma doença

progressiva, com diminuição da expectativa de vida. A sobrevida média é de 50-55 anos

em homens e 70 anos entre as mulheres.

1.2.8 – Achados Laboratoriais

A DF é caracterizada como uma doença inflamatória, como evidenciado por achados

circulatórios, como anemia, elevação da velocidade de hemossedimentação (VHS),

proteína-C reativa (PCR) e mieloperoxidases séricas, e diminuição a2-antiplasmina e

plasminogênio.

1.2.9 – Tratamento

O tratamento requer equipe multidisciplinar. Atualmente existe uma terapia específica

(Terapia de Reposição Enzimática – TRE), que foi aprovada na Europa em 2001 e nos

Estados Unidos em 2003. Atualmente existem duas α-GAL disponíveis: a algasidase alfa

(Repaglal®), produzida por cultura de fibroblastos humanos acrescidos de promotores

ativos para a transcrição do gene da α-GAL e a algasidase beta (Fabrazyme®), obtida

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por terapia recombinante de ovários de hamsters chinês. Ambas as proteínas são estrutural

e funcionalmente semelhantes, administradas por via endovenosa a cada 15 dias, sendo o

tratamento utilizado por toda a vida e consideradas eficazes (DESNICK et. al., 2003). A

dose recomendade da algasidase alfa é de 0,2mg/kg (Shire, Lexington, MA, USA) e a da

agalsidase beta de 0,3-1mg/kg. (Genzyme, a Sanofi company, Cambridge, MA, USA).

As recomendações atuais para o início da TRE são: 1) Homozigotos – em menores de

16 anos assim que houver sintomas ou sinais e em maiores de 16 anos no momento do

diagnóstico. 2) Heterozigotos – quando houver sintomas significativos ou acometimento

de órgãos nobres. Os seguintes sinais e sintomas sugerem sérias implicações da DF: a)

dor refratária que altere qualidade de vida; b) presença de aumento progressivo da

proteinúria, excedendo 300mg/24h ou biópsia renal sugestiva de envolvimento renal; c)

pacientes em diálise ou que foram transplantados; d) cardiopatia isquêmica com ou sem

insuficiência cardíaca; e) anormalidades no ritmo cardíaco; f) aumento cardíaco

moderado à grave (hipertrofia ventricular esquerda – HVE) ; g) envolvimento cerebral

significativo ou alterações na ressonância magnética; g) episódio frequentes e graves de

vertigem; h) fadiga crônica (PINTOS-MORELL, 2009).

Em geral, o início da TRE é recomendado assim que houver sinais iniciais de

envolvimento renal, cardíaco ou cerebral consistente com o diagnóstico de DF. Para

pacientes do sexo masculino com DF clássico, o tratamento com TRE pode até ser

considerado o início precoce com sinais e sintomas iniciais, enquanto que as

recomendações para iniciar TRE em mulheres com DF não clássico são menos evidentes

(BIEGSTRAATEN, 2015). Estudos recentes referem ainda que características clínicas de

doença avançada, como fibrose cardíaca ou disfunção renal grave podem comprometer a

eficácia da TRE, sendo tais características sugestivas de dano orgânico irreversível

(BIEGSTRAATEN, 2015).

Em geral, o tratamento com TRE diminui a massa cardíaca e o acúmulo renal de Gb3,

enquanto efeitos no SNC e na função renal são menos estabelecidos (BIEGSTRAATEN,

et al, 2015). Além disso, há evidencias que a TRE reduz o quadro de dor neuropática e

melhora sintomas gastrointestinais e hipohidrose em pacientes em uso a longo prazo

(MEHTA, 2006).

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Outro tratamento promissor descrito para mutações específicas na DF é o uso das

chaperonas. As chaperonas são pequenos ligantes que se ligam seletivamente à enzima,

promovendo o dobramento correto e o encaminhamento aos lisossomos, podendo levar

ao aumento na atividade de muitos mutantes da α-GAL e redução dos níveis de Gb3

(ISHII, 2007).

1.3. AVC e Doença de Fabry

A DF é uma causa subestimada de AVC em jovens. A frequência de AVC em

pacientes com DF corresponde a aproximadamente 1,2% da população geral. Em análises

retrospectivas prévias, 4% dos pacientes com AVC criptogênicos (18-55 anos),

apresentavam DF. A idade média de aparecimento das complicações vasculares cerebrais

é aos 32 anos.

Estima-se que, dependendo da faixa etária, os pacientes com DF apresentem um risco

de 5,5 à 12,2 vezes maior para AVC que a população geral. AVC pode ocorrer em

qualquer idade, incluindo crianças, mulheres heterozigotas e homens afetados, com

acometimento tanto de pequenos quanto de grandes vasos e com maior acometimento da

circulação posterior em relação à anterior. Ataques isquêmicos transitórios são

relativamente comuns. Lesões assintomáticas em ressonância magnética de crânio são

geralmente presentes, geralmente em substância branca e podem ser fator de risco para

vasculopatia. AVCs de grandes vasos emboligênicos de possível origem cardíaca podem

ocorrer.

Os mecanismos patogênicos de AVC na DF são incertos. Vários mecanismos foram

propostos como tentativa de explicar a fisiopatogênese do AVC na Doença de Fabry: 1)

doliectasia das artérias cerebrais (deformidade dos vasos pela deposição dos

glicoesfingolilídeos no endotélio), gerando turbulência, estase e trombose, podendo

explicar fenômenos isquêmicos; 2) oclusão progressiva das pequenas artérias, por

espessamento da parede com compromisso luminal; 3) embolismo cardiogênico, em

consequência da patologia cardíaca, em geral associada a doença multissistêmica.

(ALTARESCU et al, 2005)

O estudo multicêntrico – European Stroke In Young Fabry Patients - (SIFAP), foi

criado o objetivo inicial de avaliar a frequência de doença de Fabry em um estudo

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prospectivo com 5023 pacientes com AVC agudo, com idade 18-55 anos, em 47 centros

e 15 países da Europa, além de avaliar características clínicas, etiológicas e achados

neuroimagem. A prevalência encontrada no estudo foi de 0,5%. (ROLFS et al, 2013).

O diagnóstico de DF em pacientes com AVC, de acordo com a literatura, em geral

acontece em idades mais avançadas, em comparação a pacientes que não apresentaram

eventos vasculares cerebrais. Além disso, observou-se que a maioria dos pacientes com

AVC não apresentavam disfunção cardíaca ou renal antes do primeiro cerebral, levando

a crer que, os achados clássicos da DF, podem ser ausentes ou sutis nesses pacientes

(KOLODY et al, 2015).

Dos pacientes com o diagnóstico de DF, a taxa incidência de AVC varia de 24-48%

(BUECHNER et. al., 2008). Em geral, os sintomas neurológicos dos pacientes são

normalmente consistentes com o território vascular afetado e sua extensão.

Além de AVCi, há relatos outras complicações cerebrovasculares em pacientes com

mutação de GLA, como AVCh intraparenquimatoso (NAKAMURA et. al., 2010). TVC

nunca foi descrita em associação com DF, embora acredita-se que anormalidades no fluxo

sanguíneo cerebral e nas paredes dos vasos intracranianos não são exclusivos do sistema

arterial, podendo contribuir para um risco maior de TVC. Há relatos ainda de outros

eventos cerebrovasculares na DF como hemorragia subaracnóide (HSA) (CHANG,

2013), microbleeds (REISIN et. al. 2011) e dissecção carotídea cervical (BROUNS et. al.

2010). Meningite asséptica pode ocorrer concomitantemente em pacientes com DF que

apresentaram complicações cerebrovasculares (LIDOVE et. al., 2009). Um caso de

amnésia global transitória foi publicado em paciente com DF (SIMONCINI et. al., 2012).

Demência e comprometimento cognitivo também foram descritos, embora estudos

adicionais sejam necessários para estabelecer ligação direta com DF (SCHERMULY et.

al., 2011).

O achado de doença de pequeno vaso (AVC lacunar ou leucoencefalopatia) sem

história de hipertensão arterial sistêmica em pacientes jovens com AVC isquêmico,

principalmente em circulação posterior, podem sugerir DF.

O diagnóstico de DF em pacientes jovens com AVC é importante, pois, embora não

se saiba se a TRE prevenirá a recorrência da AVCi, sabe-se atualmente que a mesma

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previne outras manifestações da doença, particularmente complicações renais e cardíacas.

Além disso, há o benefício do diagnóstico em familiares, de modo a prevenir

complicações futuras com o tratamento enzimático (BANIKAZEMI, et. al., 2006).

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2. OBJETIVOS

GERAL:

Determinar a frequência de doença de Fabry em pacientes, com idade menor que 60

anos, internados em Unidade de AVC do Hospital Geral de Fortaleza (HGF), no período

de abril de 2016 a janeiro de 2017 com diagnóstico de evento vascular agudo.

ESPECÍFICO:

Investigar a frequência dos vários fatores de risco, especialmente os modificáveis,

associado a um maior risco de para eventos cardiovasculares na população de pacientes

com AVC jovem.

Determinar as características clínicas dos pacientes positivos para Doença de Fabry.

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3. JUSTIFICATIVA

A DF, apesar de rara, é considerada uma doença multissistêmica, progressiva, com

diminuição da expectativa de vida, que pode levar a um acometimento vascular cerebral

em uma faixa etária altamente produtiva da sociedade.

Tal estudo, possibilita um diagnóstico, tanto para o paciente, quanto para os

familiares, de uma enfermidade passível de tratamento medicamentoso.

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4. METODOLOGIA

A. DELINEAMENTO DO ESTUDO

Estudo misto com primeira fase sendo constituída por estudo transversal, para rastreio

de pacientes com DF. A segunda fase, constituiu a construção de uma coorte de pacientes

com diagnóstico de DF, com consultas de seguimento em ambulatório de neurologia.

B. CENTRO PARTICIPANTE

Foram avaliados pacientes admitidos com quadro de evento vascular agudo,

admitidos em Unidade de AVC do Hospital Geral de Fortaleza (HGF), Fortaleza-Ceará,

com idade menor que 60 anos no período de abril de 2016 à janeiro 2017.

Todos os pacientes foram a uma avaliação clínica detalhada, além de exames de rotina

laboratorial e de imagem.

C. ÉTICA

Todos os pacientes ou seus representantes legais forneceram consentimento por

escrito. Os pacientes não foram identificados e poderiam deixar de participar do estudo

se assim desejarem. Avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CAAE

68376317.7.0000.5040).

D. PARTICIPANTES

O AVC em jovem é definido com a ocorrência abaixo dos 50 anos. Neste estudo,

utilizou-se como limiar os 60 anos, e abrangeu o diagnóstico admissional para eventos

vasculares agudos, visto que é sabido que a DF além de causar AVCi pode causas outros

eventos cerebrovasculares

Foram inseridos no estudo pacientes com idade < 60 anos e que tiveram um evento

vascular agudo, considerado como evento nas primeiras 72h do ictus. O diagnóstico do

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evento vascular foi dado com base no exame clínico e de imagem (Tomografia de crânio

sem contraste e/ou Ressonância magnética de crânio). Dados epidemiológicos e sobre os

fatores de risco cardiovasculares foram coletados. Os pacientes que não atenderem a esses

critérios foram excluídos da pesquisa.

Foram colhidos exames de rotina laboratoriais (hemograma completo, provas função

hepática e renal, eletrólitos e perfil lipídico e glicídico), eletrocardiograma,

ecocardiograma transtorácico e ultrassonografia doppler de carótidas e vertebrais. Serão

realizados testes adicionais, incluindo estudo de vasos, de acordo com cada caso.

Os eventos vasculares agudos foram classificados em ataque isquêmico transitório

(AIT), AVC isquêmico (AVCi), AVC hemorrágico (AVCh) e trombose venosa profunda

(TVC). AIT foi definido como evento com sintomas que duram < 24 horas.

Para o diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica, foram considerados aqueles

pacientes previamente diagnosticados ou já em uso de terapia anti-hipertensiva. Para o

diagnóstico de diabetes mellitus foram considerados os pacientes já com tratamento

prévio pré-estabelecido ou que apresentem hemoglobina glicosilada (HbA1C) > 6,5%,

glicose em jejum > 126mg/dl ou teste oral de tolerância a glicose 75g (TOTG 75g) >

200mg/dl. Para dislipidemia, valores de colesterol total (CT) > 200 mg/dl, LDL > 160

mg/dl, triglicerídeos (TG) > 150 mg/dl e HDL < 40 mg/dl em homens e HDL < 50mg/dl

em mulheres são considerados diagnósticos. Para o diagnóstico de obesidade, foram

considerados aqueles com Índice de Massa Corpórea (IMC) > 30kg/m².

Em paralelo a coleta de amostras realizadas na Unidade de AVC, foram coletados

exames de pacientes internados em outros setores do HGF que preenchessem critérios

para doença de Fabry, avaliados pelo serviço de interconsulta da neurologia do HGF.

E. COLETA DE DADOS

Os dados abaixo foram colhidos de todos os pacientes admitidos na UAVC com AVC

agudo (< 72 horas) e idade < 60 anos, que se dispuseram a colher a pesquisa para DF. Os

dados foram colhidos durante a avaliação clínica inicial na UAVC, pegando dados com

o próprio paciente e acompanhante e informações colhidas no prontuário no atendimento

inicial na emergência. Foram colhidos dados referente a idade e procedência, referente

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aos fatores de risco modificáveis e classificação de BAMFORD da admissão. Todos os

pacientes do estudo colheram exames de sangue gerais, realizaram exame de

neuroimagem (Tomografia de Crânio sem Contraste e/ou Ressonância Magnética de

Crânio) e realizaram exames adicionais de investigação a depender do caso. Os dados

referentes a etiologia do evento cerebral agudo foram revistos com pesquisa em

prontuário. Os pacientes que não coletaram a pesquisa para DF, foram excluídos da

pesquisa.

- Dados clínicos

<> Idade

<> Procedência

<> Fatores de risco modificáveis (hipertensão arterial, diabetes mellitus,

dislipidemia, etilismo, tabagismo, obesidade, sedentarismo, uso de anticoncepcionais

orais (ACO), uso de drogas)

<> Classificação clínica de BAMFORD da admissão em Síndromes Lacunares

(LACS), Síndromes de Circulação Anterior Parcial (PACS), Síndrome de Circulação

Anterior Total (TACS) e Síndrome de Circulação Posterior (POCS)

- Exames de Imagem

<> Tomografia de Crânio sem contraste

<> Ressonância Magnética de Crânio

- Exames laboratoriais

<> Hemograma completo, uréia, creatinina, TGO, TGP, eletrólitos, perfil

glicídico e lipídico

- Exames adicionais a depender do caso

<> Ecocardiograma transtorácico

<> Ultrassonografia doppler de carótidas e vertebrais

<> Angiotomografia de crânio e cervical

<> Angioressonância de crânio e cervical

F. PESQUISA DE DOENÇA DE FABRY

Para o diagnóstico de doença de Fabry foram coletadas amostras de sangue capilar,

colocadas em cartão de filtro, por equipe de enfermagem treinada da própria Unidade de

AVC, as quais não receberam financeiramente por parte do pesquisador e da Instituição

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para tal coleta. Para a coleta, foi exigido o consentimento informado para cada

participante do estudo. As amostras foram colocadas em papel filtro, padrão para cada

kit, e enviadas, através da Shire Farmaceutica Brasil LTDA por meio da Safelab

Transportes LTDA, através de Termo de Declaração de Transporte, para Centogene

GmbH Laboratory (Rostock, Germany) onde foram analisados a presença de mutação

GLA, a atividade da α-galactosidase (μmol/l/h) e a concentração do biomarcador liso-

Gb3 (ng/ml). O gene GLA será analisado por PCR e sequenciamento de toda região

codificante e das regiões de junção éxon-íntron altamente conservadas. A concentração

do biomarcador liso-Gb3 na amostra de sangue seco foi determinada utilizando HPLC e

espectrometria de massa em tandem. Como teste de triagem inicial, as atividades

enzimáticas da alfa-galactosidase e da esfingomielinase ácida (esta como controle) foram

determinadas a partir de amostra de sangue seco por espectrometria de massa em tandem.

Foram colhidos exames de todos os pacientes admitidos com evento cerebral agudo

(< 72 horas) internados na UAVC com idade < 60 anos.

Os pacientes com exames positivos foram encaminhados para avaliação

complementar para avaliar acometimento de outros sistemas.

G. PROCESSAMENTO DE DADOS E ANÁLISE ESTATÍSTICA

Os dados qualitativos e quantitativos foram provenientes de questionário e revisão de

prontuário, sendo compilados, armazenados em um banco de dados do Microsoft Excel.

Os dados foram submetidos a uma análise descritiva e foram apresentados como número

ou percentagem, ou como valores médios.

H. RISCOS E BENEFÍCIOS

Esta pesquisa trouxe riscos mínimos, referentes a coleta do material biológico (dor ou

incômodo em região digital durante e/ou após esse procedimento), além de

constrangimento mínimo em relação a coleta de dados

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Esta pesquisa tem como benefício a possibilidade de um diagnóstico de uma doença

rara, passível de tratamento medicamentoso.

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5. RESULTADOS

4.1 Pacientes Provenientes da UAVC

Durante o período, 103 pacientes foram admitidos na UAVC com história de evento

vascular agudo, com ictus de até 72 horas.

Dos pacientes em estudo, 56 (54,4%) eram do sexo masculino e os outros 47 (45,6%)

do sexo masculino. A média de idade dos pacientes foi de 44 anos. A faixa etária mais

acometida foi entre 40-49 anos, 32% (n=33). Dos pacientes admitidos, 61,2% (n=63)

eram procedentes da capital e o restante, 38,8% (n=40), oriundos do interior. As tabelas

1 descrevem as características demográficas e epidemiológicas da população estudada.

Tabela 1 – Características epidemiológicas dos pacientes admitidos com evento

vascular agudo (N=103)

Variáveis Frequência Porcentagem

Sexo

Masculino 56 54,4%

Feminino 47 45,6%

Faixa etária

0-19 4 3,9%

20-29 7 6,8%

30-39 23 22,3%

40-49 33 32,0%

50-59 30 29,2%

60 6 5,8%

Procedência

Fortaleza 63 61,2%

Interior/Outros

estados

40 38,8%

Fonte: elaborado pelo autor

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Em relação ao diagnóstico dos eventos vasculares agudos, 87,3% (n=90) dos casos

foram diagnosticados como evento isquêmico, dentro os quais, 3 foram AIT e 87 foram

classificados como AVCi. TVC e AVCh foram diagnosticados em 3,9% dos pacientes

(n=4) e 4,9% (n=5) foram classificados como outros. Dentre estes, 2 pacientes foram

diagnosticados como crise epiléptica (“stroke mimics”), 1 como enxaqueca hemiplégica,

1 como neurotoxoplasmose e 1 como neuro-Behçet (ver Grafico 1).

Grafico 1 – Diagnóstico dos pacientes admitidos com evento vascular agudo

(N=103)

Fonte: elaborado pelo autor

Dentre os pacientes com AVCi, 45,6% (n=41) eram do sexo feminino e 54,4% (n=49)

do sexo masculino. Todos foram classificados de acordo com a classificação clínica de

BAMFORD em síndromes clínicas na admissão. De um total de 90 pacientes, 34,4%

(n=31) foram classificados como LACS, 21,1% (n=19) como PACS, 28,9% (n=26) como

TACS e 15,6% (n=14) como POCS (ver Tabela 2). Em relação aos fatores de

risco, a HAS apareceu como mais prevalente, 44,4% (n=40), seguido pelo sedentarismo,

38,9%% (n=35) e dislipidemia, 31,1% (n=28). Destes, 25,5% (n=25) não apresentaram

nenhum fator de risco cardiovascular (Ver tabela 3).

87,30%

3,90%3,90%4,90%

Eventos Vasculares Agudos

AVCi/AIT AVCh TVC Outros

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Tabela 2 - Classificação de BAMFORD da admissão para Acidente Vascular

Cerebral Isquêmico (n=90)

Escala de BAMFORD Frequência Porcentagem

LACS 31 34,4%

PACS 19 21,1%

TACS

POCS

26

14

28,9%

15,6%

LACS - Síndromes Lacunares; PASCS - Síndromes de Circulação Anterior Parcial;

TACS - Síndrome de Circulação Anterior Total; POCS - Síndrome de Circulação

Posterior

Fonte: elaborado pelo autor

Tabela 3 – Fatores de risco modificáveis para Acidente Vascular Cerebral

Isquêmico/ Ataque Isquêmico Transitório (n=90)

Fatores de Risco Frequência Porcentagem

HAS 40 44,4%

DM

DLP

10

28

11,1%

31,1%

Tabagismo

Etilismo

Obesidade

Sedentarismo

Uso de drogas ilícitas

Sem comorbidades

10

5

20

35

1

23

21,1%

5,5%

22,2%

38,9%

1,1%

25,5%

HAS – Hipertensão arterial sistêmica; DM – Diabetes Mellitus; DLP - Dislipidemia

Fonte: elaborado pelo autor

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35

Apenas 4 pacientes foram diagnosticados como AVCh, todos do sexo masculino.

Destes, 75% (n=3) apresentavam localização de padrão hipertensivo (núcleos da base).

Em relação aos fatores de risco, 50% (n=2) apresentavam HAS e o restante não

apresentava comorbidades (ver tabela 4).

Tabela 4 – Fatores de risco para Acidente Vascular Cerebral Hemorrágico (n=4)

Fatores de Risco Frequência Porcentagem

HAS

Sem comorbidades

2

2

50%

50%

HAS – Hipertensão arterial sistêmica

Fonte: elaborado pelo autor

Dos pacientes com diagnóstico de TVC (n=4), 50% (n=2) eram do sexo masculino e

50% (n=2) eram do sexo feminino. Todas as mulheres faziam uso de ACO e os homens

não apresentavam fator de risco (ver tabela 5).

Tabela 5 – Fatores de risco para Trombose Venosa Central (n=4)

Fatores de Risco Frequência Porcentagem

Uso ACO

Sem comorbidades

2

2

50%

50%

ACO – Anticoncepcional oral

Fonte: elaborado pelo autor

Todos os pacientes do estudo (n=103) foram realizadas coletas com pesquisa para DF,

como screening. O diagnóstico foi dado em 0,97% dos casos (n=1).

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36

4.1.2 Descrição do caso com mutação no gene GLA proveniente da UAVC

Trata-se de uma paciente, feminino, 54 anos, com história prévia de HAS há 10 anos,

dislipidemia, sedentarismo, AIT há 2 anos, e sintomas depressivos, admitida com quadro

súbito rebaixamento do nível de consciência, vômitos e déficit dimidiado à esquerda,

sendo diagnosticada com AVCi POCS, com neuroimagem evidenciando lesão em região

ponte à direita (Fig 1), com estudo angiográfico intracraniano e cervical normal.

Apresentava como sintomatologia associada as acroparestesias desde a adolescência,

além de sintomas articulares em dimidio esquerdo. Apresentava hipertrofia ventricular

esquerda (HVE) ao ecocardiograma transtorácico e extrassístoles supraventriculares e

ventriculares ao Holter 24h. Não apresentava córnea verticilata e nem angioqueratomas,

e apresentava função renal normal, sem proteinúria. No estudo genético, apresentava

mutação heterozigótica no éxon 2 do gene GLA, c.352>T, com dosagem de liso Gb3 de

1,3ng/ml (referência < 1,8 ng/ml).

Figura 1 – Ressonância magnética de crânio, corte axial evidenciando restrição à

difusão em ponte à direita

Fonte: elaborado pelo autor

Após resultado positivo, realizado triagem para DF dos familiares do paciente índice

(Fig 2).

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37

Figura 2 – Heredograma – Doença de Fabry (DF) – Caso índice seta (I.E.S); C –

aguardando resultado da coleta

Fonte: elaborado pelo autor

4.2 Pacientes avaliados pela interconsulta da neurologia para rastreio de DF

Foi avaliado apenas uma paciente com quadro sugestivo de DF no período. A mesma,

sexo feminino, 15 anos, negra, foi admitida com quadro de cefaléia nova, com mudança

de padrão há 1 mês, associado à febre, náuseas e vômitos. Apresentava história prévia de

enxaqueca sem aura, sem acompanhamento, além de acroparestesias, que pioram com

prática física e hiperhidrose. Apresentava ainda história de deficit motor e sensitivo

dimidiado à esquerda sem investigação. Durante investigação, realizou neuroimagem

evidenciando lesões glióticas talâmicas bilaterais (Fig 3). Foi realizado punção lombar

com pleocitose (40 células) com padrão linfo/mono (86% linfócitos, 12% monócitos),

com bacterioscopia e culturas normais, ficando como hipótese meningite asséptica. Foi

realizada investigação para AVC em jovem, sendo excluída causas infecciosas, auto-

imunes e trombofilias. Solicitado investigação para DF, confirmando a doença por

mutação heterozigótica, previamente não descrita, apresentando também com dosagem

de liso Gb3 de 3,8ng/ml (referência < 1,8 ng/ml) fechando o diagnóstico para DF.

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Realizado investigação complementar, sendo evidenciado córnea verticilata (Fig 4) após

avaliação oftalmológica e proteinúria (325,4mg/24h) em urina de 24 horas. Após 1 mês

de alta hospitalar, aguardando a TRE, apresentou quadro súbito de perda visual em olho

esquerdo, sendo avaliada pela oftalmologia, sendo evidenciado oclusão da artéria central

da retina. Atualmente a mesma está em uso TRE, com melhora das acroparestesias e da

cefaléia, estando em acompanhamento com equipe multidisciplinar.

Figura 3 – Ressonância de crânio, corte axial, evidenciando (setas): A) hiperssinal em

T2 em região núcleocapsular bilateral; B) hipossinal em T1 em região núcleocapsular

bilateral.

Fonte: elaborado pelo autor

A B

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Figura 4 – Córnea verticilata vista por lâmpada de fenda (paciente N.E.S.M.)

Fonte: elaborado pelo autor

Após resultado positivo, realizado triagem para DF dos familiares do paciente índice

(N.E.S.M.) (Fig 5).

Figura 5 – Heredograma – Doença de Fabry (DF) – Caso índice seta (N.E.S.M.); C –

aguardando resultado da coleta

Fonte: elaborado pelo autor

A mãe, 42 anos (M.S.F.S), apresentava acroparestesias, hipohidrose, córnea

verticilata, distúrbios do ritmo cardíaco ao Holter 24h, proteinúria em urina 24 horas e

história de AITs prévios, com neuroimagem evidenciando alteração de sinal em

substância branca bi-hemisférica (Fig 6).

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Figura 6 - Ressonância de crânio, corte axial, evidenciando hiperssinal em T2/FLAIR

em substância branca bi-hemisférica profunda (M.S.F.S).

Fonte: elaborado pelo autor

A irmã, 19 anos (R.M.F.S) apresentava acroparestesias, hipohidrose, enxaqueca sem

aura, deficiência de B12 e córnea verticilata. O irmão, 17 anos (J.D.F.S), apresentava

acroparestesias, hiperhidrose, córnea verticilata e angioqueratomas em região umbilical

(Fig 7). A irmã mais nova (A.R.F.N), 14 anos, apresentava acroparestesia, hipohidrose e

córnea verticilata. Todos apresentavam a mesma mutação do caso índice, sendo as

pacientes do sexo feminino com mutação heterozigótica e o paciente do sexo masculino

com mutação hemizigótica.

Trata-se de uma mutação previamente não descrita no éxon 3 do gene GLA,

c.392T>G (p.Leu131Arg). A mutação está localizada em um nucleotídeo e em uma

posição de aminoácido altamente conservados, com diferenças físico-químicas

moderadas entre os aminoácidos substituidos (Alamut v.2.7.1). Análises por software

Polyphen-2, SIFT, MutationTaster e Align-GVGD, sugerem que a mutação é

provavelmente patogênica. Até a presente data, essa mutação não está descrita nos bancos

de dados Exome Aggregation Consortium, Exome Sequencing Project ou 1000 Genomes

Browser.

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Figura 7 – Angioqueratomas periumbilicais – Doença de Fabry – Paciente J.D.F.S.

Fonte: elaborado pelo autor

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6. DISCUSSÃO

O AVC é considerado uma das principais causas de mortes e incapacidades em todo

mundo. Apesar de mais prevalente com aumento da idade, com pico de incidência entre

os 70-80 anos, podem acometer pacientes jovens, representando um maior grau de

incapacidades e alto custos a sociedade, com um amplo espectro de causas. (BRASIL,

2013; ZETOLA, 2001; SIQUEIRA, 1996).

Todos os pacientes incluídos neste estudo, apresentaram quadro de déficit

neurológico súbito, sendo admitidos através da Unidade de AVC do Hospital Geral de

Fortaleza, a principal referência neurológica do Estado do Ceará.

Pode ser dividido em AVC isquêmico, o qual representa 85% e hemorrágico,

representando 15%, Infartos venosos também podem ocorrer apesar de raros (CABRAL,

2005; SAPOSNIK et al., 2011). Na nossa população de estudo, os eventos isquêmicos

corresponderam à 87,3% (n=90), hemorrágicos 3,9% (n=4) e infartos venosos (3,9%

(n=4). Como viés desse estudo, está o fato da UAVC do HGF admitir principalmente

pacientes com AVCi.

Embora a literatura vigente refira que o AVCi é o mais prevalente, Leno et. al., 1993,

avaliou pacientes espanhóis jovens com AVC, mostrando maior prevalência de AVCh

(LENO et. al. 1993).

PUTAALA, 2010, avaliou 1008 pacientes com AVCi, admitidos em um hospital

finlandês, com idade de 15 a 49 anos, entre janeiro 1994 a maio 2007. Em seus resultados,

prevalecia o sexo masculino, com média de 44 anos, como também mostrado nesse

estudo. Este fato está relacionado principalmente à maior prevalência de complicações

ateroscleróticas no sexo masculino (ZANGS et. al. 2011). Foi evidenciado ainda que os

fatores de risco modificáveis também prevaleciam nessa faixa etária (PUTAALA, 2010).

Em outro estudo com a mesma amostra de pacientes, o mesmo autor evidenciou em seus

resultados que a frequência do AVCi aumenta rapidamente aos 40 anos, como mostrado

no atual estudo onde a prevalência foi maior na faixa etária de 40-49 anos (32%).

Em um estudo brasileiro, foram avaliados 164 pacientes, com idade inferior a 50 anos,

com diagnóstico AVC em jovem. O AVC mais prevalente foi o AVCi, como evidenciado

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no presente estudo. Dentre os fatores de risco analisados pelo estudo, a HAS foi o mais

prevalente com 63,8%, seguido pelo tabagismo 60,3%, resultados esses maiores do que

o encontrado nesse estudo, 44,4% para HAS (n=40) e apenas 5,5% (n=19) para

tabagismo, porém mostrando que a HAS persiste como fator mais prevalente (ZETOLA

et. al. 2001). Além disso, sedentarismo e dislipidemia também foram frequentes, em

38,9% (n=35) e 31,1% (n=28), respectivamente, mostrando que os fatores de risco

clássico também são encontrados com maior frequência nessa faixa etária da população,

exigindo também mudanças nas políticas públicas de promoção e prevenção.

As altas prevalências dos fatores de risco modificáveis associados a AVC validam a

necessidade de uma prevenção primária e secundária de um modo mais agressivo

(PUTAALA, 2009). Em pacientes com DF, assim como na população geral, esses fatores

também aumentam o risco para AVC. Além desses fatores modificáveis, modificadores

genéticos, tais como os polimorfismos do gene da paraoxonase, polimorfismos dos genes

do sistema renina-angiotensina, interleucina-6, proteína Z, fatores inflamatórios

(mieloperoxidase e proteína C reativa) e hiperhomocisteinemia, podem também predispor

a AVC em DF (EDWIN et. al. 2015). Uma das limitações do estudo deve-se a ausência

de dados relativos aos fatores de risco não modificáveis, avaliando-se apenas os fatores

de risco cardiovasculares que são modificáveis.

A frequência de pacientes com AVC e DF foi de 0,97% (n=1) dos casos. Uma das

limitações do estudo se deve ao fato de que em alguns períodos do estudo, houveram falta

de kits para pesquisa de DF. BAPTISTA et. al. 2010, publicou um estudo de rastreio de

DF numa população de doentes adultos jovens com AVC, tendo sido encontrado uma

prevalência de 2,4%. (BAPTISTA et al. 2010). Três outros estudos de screening em AVC,

não encontraram pacientes com DF. Outros reportam DF em 0,5-3,9% dos pacientes com

AVC. (BAPTISTA et al. 2010). Os métodos utilizados para testar a presença de DF foram

inconsistentes em todos os estudos. Nos estudos de rastreio para DF, a população triada

deve ser bem definida e uma história familiar completa é crucial. No entanto, no caso de

AVC criptogênico, em pacientes jovens, um estudo clínico e bioquímico para DF é

apropriado. (BAPTISTA et al. 2010).

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Um grande estudo coorte com 2445 pacientes no Fabry Registry (Fabryregistry.com)

publicou que AVC ocorre em 6,9% dos homens e 4,3% doas mulheres. Destes, 87% do

primeiro AVC foram isquêmicos e 13% hemorrágico. Embora a incidência de AVC

aumente com a idade em pacientes com DF, como acontece em relação a população geral,

este grupo populacional apresenta um risco de 12,2 vezes maior que em pessoas hígidas.

Nesse estudo, a maioria dos pacientes apresentou primeiro AVC entre os 20-50 anos, com

22% dos pacientes apresentando AVC com menos de 30 anos (SIMS, et. al, 2009). O

estudo ainda mostra que as mulheres com diagnóstico de DF estão mais propensas a sofrer

AVC que homens, embora em idade mais avançada.

Em pacientes com DF, o AVC ocorre tanto na circulação cerebral anterior quanto

posterior, bem como em regiões corticais e subcorticais (SIMS et. al. 2009). A doliectasia

do sistema vertebrobasilar tem sido descrita em pacientes com DF, podendo ser um

promissor parâmetro radiológico (FELLGIEBEL et. al., 2011);

Foi diagnosticada apenas uma paciente, sexo feminino, com quadro de AVC com

idade menor que 60 anos e doença de Fabry nos pacientes admitidos na UAVC.

Apresentava acometimento vascular de circulação posterior (ponte), evidenciado por

ressonância magnética de crânio, o qual está concordante com a literatura, onde o

acometimento de circulação posterior é mais prevalente. Em 56% dos casos, a

apresentação clínica traduz isquemia do território vertebrobasilar, sendo apenas 20%

acometendo circulação anterior (ALTARESCU et al. 2005). Os estudos de imagem por

ressonância magnética podem ainda evidenciar lesões hiperintensas de doença de

pequenos vasos e angiografia com doliectasia dos vasos intracerebrais, mais

frequentemente da artéria basilar e vertebrais (ALTARESCU et al. 2005). A paciente em

questão, apresentava estudo dos vasos intracranianos e cervicais sem alterações.

Além disso, apresentava ainda outras características sugestivas de DF, como

acroparestesias desde a adolescência, hipertrofia ventricular esquerda ao ecocardiograma

transtorácico, extrassístoles supraventriculares e ventriculares evidenciados ao Holter 24

horas. Foi realizada a pesquisa da mutação do gene GLA, sendo detectada uma mutação

heterozigota no éxon 2 do gene GLA, c.352C>T (p.Arg118Cys). Foi primeiramente

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45

descrita como patogênica por Spada, 2006. O mesmo estudo demonstrou que a mutação

causa uma atividade enzimática da alfa-galactosidase residual de 29% da média da

atividade do tipo selvagem, o que é consistente com outros estudos, tal como Lukas, 2013

(SPADA, 2006; LUKAS, 2013). Ferreira, 2015 sugere que a deficiência moderada da

atividade da enzima associada com p.Arg118Cys pode não ser de magnitude suficiente

para causar grandes complicações da doença de Fabry, e, portanto, classifica a mutação

como uma variante exônica de baixa patogenicidade (FERREIRA, 2015).

A outra paciente diagnosticada com DF no estudo foi proveniente da avaliação na

interconsulta nas enfermarias do Hospital Geral de Fortaleza. Trata-se de uma paciente

jovem, sexo feminino, 15 anos, internada na enfermaria da pediatria, com quadro de

meningite asséptica. Apresentava ainda como características clínicas associadas à DF,

acroparestesias, hiperhidrose, córnea verticilata vistas em lâmpada de fenda, proteinúria

em exame de urina de 24 horas e AVC prévio.

Existem poucos relatos publicados na literatura de acometimento meníngeo na DF. O

primeiro relato de líquor cefalorraquidiano (LCR) anormal em paciente com meningite

asséptica e DF foi relatado em 1962 em um paciente do sexo masculino (WISE et. al.

1962). LIDOVE (2009) publicou 3 relatos de caso de pacientes com DF e meningite

aguda e crônica (LIDOVE, 2009). Pleocitose e proteinorraquia foram associados ao

quadro clínico de febre e cefaleia, podendo estar ao ausentes os sinais clínicos de

meningite aguda (LIDOVE, 2009). A prevalência de alterações no LCR de pacientes com

DF é incerta, visto que a análise do LCR não é realizada de rotina, podendo subestimar a

real prevalência da doença (LIDOVE, 2009).

Na literatura vigente, a maioria dos pacientes com DF e acometimento meníngeo

sofreram AVCs múltiplos ou recorrentes, com predomínio do sistema vertebro-basilar,

ocorrendo com média 27 anos (18-39 anos) (LIDOVE, 2009). Em relação a paciente

descrita em nosso caso, houve acometimento núcleo capsular bilateral, tratando-se da

paciente mais jovem com acometimento cerebral e meníngeo já publicada.

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46

A causa da pleocitose no LCR na DF foi inicialmente atribuída pelo acúmulo anormal

de esfingolipídeos dentro da pia-máter, aracnoide e plexo coroide (LOU & RESKE-

NIELSEN, 1971). Fibrose da leptomeninge com proliferação de células de superfície e

pleocitose foram descritas em pacientes do sexo masculino com DF e (LOU & RESKE-

NIELSEN, 1971). Vários estudos apontam para um mecanismo inflamatório da doença,

que poderiam estar relacionados à DF, estando marcadores inflamatórios sanguíneos

elevados. Nesse contexto, a angeíte cerebral entra como diagnóstico diferencial. Na

paciente descrita, os marcadores inflamatórios estavam elevados na vigência do quadro

meníngeo. Vários outros mecanismos podem estar implicados no acometimento

meníngeo da DF. Entre os modificadores genéticos atribuídos à DF, alguns estão

implicados na inflamação, trombose ou ambos (ALTARESCU et. al., 2005). O acúmulo

de Gb3 e outros glicoesfinfolipídeos podem levar à disfunção celular, a qual pode ser

gatilho para fibrose e/ou inflamação. Algumas desordens genéticas podem levar também

a febre periódica e inflamação recorrente, podendo a DF representar alguma desordem

genética auto inflamatória.

Doenças ameaçadoras da visão, como neuropatia óptica isquêmica anterior (NOIA) e

oclusões vasculares da retina são raras. Outros estudos descreveram um paciente 26 anos,

masculino, com NOIA (KUMAGAI, 2008) e outro 16 anos, sexo masculino, com oclusão

da artéria central da retina (SHER, 1978). MITCHELL (2009) relatou um caso numa

paciente 55 anos, com diagnóstico de DF com acometimento monocular, tendo

apresentando após uma semana um novo acometimento no olho contralateral

(MITCHELL, 2009). A causa provavelmente se deve ao estado protrombótico atribuído

a DF e acúmulo de glicoesfingolipídeos, levando à alteração estrutural na parede dos

vasos retinianos e à dinâmica do fluxo sanguíneo (HANS, 2014). Na nossa paciente, a

mesma apresentou déficit visual súbito em olho esquerdo, sendo prescrito no período

dupla antiagregação com AAS 100mg (ácido acetilsalicílico) e clopidogrel 75mg, sem

melhora do quadro visual, atualmente com visão 20/800 e 200/400 corrigido.

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47

7. CONCLUSÃO

A frequência de pacientes com DF admitidos com evento vascular cerebral agudo

encontrada nos pacientes admitidos na UAVC no período do estudo foi de 0,97% dos

casos (n=1). A DF, devido a sua ampla variedade de sinais e sintomas, sendo a maioria

inespecíficos, torna o diagnóstico clínico um desafio. Estudos adicionais devem-se

concentrar na identificação de novos biomarcadores para DF.

As complicações cerebrovasculares continuam como uma das principais causas de

morbimortalidade em pacientes com DF, sendo o AVC e o AIT os eventos vasculares

mais prevalentes.

Os fatores de risco mais frequentes encontrados na população do estudo foram a HAS

(44,4%), sedentarismo (38,9%) e dislipidemia (31,1%) em pacientes com eventos

isquêmicos; HAS (50%) em pacientes com AVCh; uso de ACO (50%) em pacientes com

TVC.

A paciente proveniente da UAVC com diagnóstico de DF apresentava: AVC

isquêmico, acroparestesias, hipertrofia ventricular esquerda e distúrbio do ritmo cardíaco.

A paciente proveniente da Interconsulta com diagnóstico de DF apresentava:

meningite asséptica, AVC isquêmico, acroparestesias, hiperhidrose, córnea verticilata,

proteinúria e oclusão da artéria central da retina.

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48

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9. ANEXOS

8.1 TERMO DE CONSENTIMENTO

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

O (a) senhor (a) está sendo convidado (a) a participar da pesquisa intitulada PERFIL

EPIDEMIOLÓGICO DE EVENTOS VASCULARES CEREBRAIS EM

PACIENTES JOVENS INTERNADOS EM UNIDADE DE AVC DO HOSPITAL

GERAL DE FORTALEZA COM ÊNFASE EM DOENÇA DE FABRY.

Suas respostas serão tratadas de forma anônima e confidencial, isto é, em nenhum

momento será divulgado o seu nome em qualquer fase do estudo. Os dados coletados

serão utilizados apenas nesta pesquisa e os resultados divulgados em eventos e/ou

pesquisas científicas.

Você foi selecionado para uma coleta de dados do seu prontuário no Hospital

Geral de Fortaleza, além de uma entrevista para maiores informações sobre a sua doença.

Está pesquisa poderá trazer riscos mínimos (constrangimento no momento da coleta dos

dados com pesquisador), e tem por objetivo estudar o perfil clínico e epidemiológico de

pacientes com doenças musculares acompanhado em nosso ambulatório. A sua

participação não é obrigatória, e sim de caráter voluntário, isto é, a qualquer momento

o Sr. (a) pode recusar-se a responder qualquer pergunta ou desistir de participar e retirar

seu consentimento, entrando em contato com o pesquisador pelos telefones: (85) 9-9905-

1501. Sua recusa não trará nenhum prejuízo em sua relação com o pesquisador ou com

a instituição. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido é feito em duas vias, da

qual o senhor terá uma cópia. O Sr. (a) não terá nenhum custo ou compensações

financeiras.

Prof. Orientador: Dra. Fernanda Maia

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Instituição: Hospital Geral de Fortaleza

Endereço: Rua Ávila Goulart, 900, Papicu, Fortaleza-CE

Telefone para contato: (85) 3101-3360

Fortaleza, ______ de _____________________ de _________

Participante da pesquisa (assinatura ou impressão digital):

Pesquisador: Alisson Dantas de Medeiros

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8.2 AUTORIZAÇÃO DO CHEFE DO SERVIÇO

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8.3 TERMO DE FIEL DEPOSITÁRIO

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8.4 PAPEL DE FILTRO PARA COLETA DE SANGUE PARA

DIAGNÓSTICO DE DOENÇA DE FABRY

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8.5 SOLICITAÇÃO DE TESTE DIAGNÓSTICO PARA DOENÇA DE FABRY

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8.6 DECLARAÇÃO DE TRANSPORTE DE MATERIAL BIOLÓGICO