Metabolismo do Colesterol.

Prof. Mário – IBqM - UFRJ

ColesterolColesterol

• Lipídio (Álcool policiclico de cadeia longa)esteroide fundamental a vida.

• Componente essencial de membranas celulares de mamíferos (fluidez).

• Molécula precursora de muitas moléculas Sinalizadoras tais como hormônios esteróides, vitaminas insolúveis, além de sais biliares.

• Seu estudo tem alta importância médica, pois seu acúmulo na parede de vasos sanguíneos Constitui uma das doenças que mais mata no mundo.

Papel na fluidez de membranaPapel na fluidez de membrana

Papel na fluidez de membranaPapel na fluidez de membrana

Plant sterolsDifferent side chains

Plant stanolsNo double bond on B ring

Qual a principal fonte de colesterol?Qual a principal fonte de colesterol?

Essa???

Essa???

Síntese de colesterolSíntese de colesterol

• Todos os carbonos advém do acetil-coA• A primeira etapa da síntese de colesterol é a formação do isopentenil pirofosfato:

• Formação de 3-hidroxi 3-metil glutaril CoA• HMG-CoA Redutase!

• Mevalonato isopentenil pirofosfato!

• Etapas chave do processo

Síntese de colesterolSíntese de colesterol

• De onde vem o Acetil-CoA?

• Oxidação de glicose, ácidos graxos e aminoácidos

Síntese de colesterolSíntese de colesterol

Regulação da síntese de colesterolRegulação da síntese de colesterol

• Um adulto pode chegar a sintetizar até 800mg de colesterol por dia!

• O colesterol é sintetizado majoritariamente pelo fígado

• A taxa de síntese de colesterol é regulada pela concentração plasmática do mesmo

• A enzima chave (e regulada) do processo é a HMG-CoA Redutase

Regulação da síntese de colesterolRegulação da síntese de colesterol

• Regulação gênica da HMG-CoA Redutase:

Inibição da HMG-CoA redutase Inibição da HMG-CoA redutase

• Pode ser inibida a sua tradução de mRNA (colesterol ou metabólitos de mevalonato)ou mesmo a proteína pode ser degradada no proteassoma.

• Inibição por quimioterápicos:

Divirtam-se...

Inibição da HMG-CoA redutase Inibição da HMG-CoA redutase

• Pode ser inibida a sua tradução de mRNA (colesterol ou metabólitos de mevalonato)ou mesmo a proteína pode ser degradada no proteassoma.

• Inibição por quimioterápicos:

Sinvastatina:• Inibibor competitivo da HMG-CoA

Ezetimibe Ezetimibe

• Existem outras formas de se baixar os níveis de colesterol:

• EZETIMIBE

• Se liga a uma proteína intestinal importante para a absorção do colesterol no intestino

• Esse tratamento pode ser feito em conjunto com estatinas.

OH

OH

OF

N

F

Resposta aos quimioterápicos para Resposta aos quimioterápicos para tratamento de hipercolesterolemia tratamento de hipercolesterolemia

Sintese de sais biliares

• Bile, bílis ou suco biliar é um fluido produzido pelo fígado (produz cerca de um litro de bile por dia), armazenado na vesícula biliar e atua na digestão de gorduras.

• Sais Biliares são derivados polares do colesterol (anfipáticos) e atuam como detergentes muito poderosos.

Sintese de sais biliares

Síntese de Vitamina D• Vitamina importante para o desenvolvimento humano derivada do colesterol

Estrutura de hormônios esteróidesEstrutura de hormônios esteróides