Aus der Medizinischen Klinik 1
der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. M. F. Neurath
Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen
Hashimoto-Thyreoiditis, psychischen Störungen
und genetischen Varianten
des Katecholamin-, Serotonin- und Folat-
bzw. Homocystein-Stoffwechsels
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Angelika Schwab, geb. Novoseltseva,
aus
Belgorod
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler
Referent: Priv. Doz. Dr. med. I. Harsch
Korreferent: Prof. Dr. med. M.F. Neurath
Tag der mündlichen Prüfung: 30. Juni 2010
Für meine Eltern, Großeltern und meinen Onkel
Inhaltsverzeichnis
Zusammenfassung ................................................................................... 1
1. Einleitung............................................................................................... 5
1.1 Ziele der Arbeit ....................................................................................................... 5
1.2 Überblick über die Schilddrüse und ihre Funktion ............................................ 5
1.3 Die Hashimoto-Thyreoiditis................................................................................... 8 1.3.1 Ätiologie .........................................................................................................................8 1.3.2 Genetische Prädisposition ..........................................................................................9 1.3.3 Autoimmune Pathogenese .........................................................................................9 1.3.4 Schilddrüsenantikörper .............................................................................................10 1.3.5 Prävalenz der Hashimoto-Thyreoiditis ....................................................................10 1.3.6 Klinik.............................................................................................................................11 1.3.8 Therapie ......................................................................................................................13
1.4 Schilddrüse im Zusammenhang mit Depression und Angst.......................... 14
1.5 Therapie bei Hypothyreose und Depression.................................................... 15
1.6 Biologische Pathogenese der Depression ....................................................... 16
1.7 Biologischer Zusammenhang zwischen Hypothyreose und Depression..... 17
1.8 Zu untersuchende genetische Polymorphismen ............................................. 18 1.8.1 COMT ..........................................................................................................................18 1.8.2 Serotonin .....................................................................................................................20
1.8.2.1 5-HTR1A .............................................................................................................21 1.8.2.2 5-HTTLPR ...........................................................................................................23
1.8.4 MTHFR ........................................................................................................................24 1.8.4.1. MTHFR C677T ..................................................................................................25 1.8.4.2. MTHFR A1298C................................................................................................26
2. Arbeitshypothese................................................................................ 28
3. Probanden, Material und Methoden .................................................. 29
3.1 Probanden ............................................................................................................. 29 3.1.1 Rekrutierung und Gruppeneinteilung ......................................................................29 3.1.2 Aufklärung und Ethikkommission ............................................................................30 3.1.3 Ein- und Ausschlusskriterien für Probanden..........................................................30 3.1.4 Anamnese, Testung und Untersuchung der Probanden......................................30
3.2 Psychometrische Testverfahren ........................................................................ 32 3.2.1 State-Trait-Angstinventar (STAI) .............................................................................32 3.2.2 Hamilton Anxiety Scale (HAMA) ..............................................................................33 3.2.3 Freiburger Persönlichkeitsinventar (FPI-R)............................................................33 3.2.4 Hamilton Depression Scale (HAMD).......................................................................34 3.2.5 Beck-Depressions-Inventar (BDI) ............................................................................35 3.2.6 Fragebogen zum Körperbild (FKB-20)....................................................................36
3.3. Material und Methoden....................................................................................... 37 3.3.1 Sterilisieren .................................................................................................................37 3.3.2 DNS-Extraktion aus EDTA-Blut ...............................................................................37
3.3.2.1 Verwendete Geräte und Materialien für DNS-Extraktion .............................40 3.3.3 Polymerase – Ketten – Reaktion (PCR) .................................................................40
3.3.3.1 Erstellung des Reaktionsansatzes ..................................................................41
3.3.3.2 PCR-Primer für DNS-Amplifizierung: ..............................................................42 3.3.3.3 PCR-Protokolle...................................................................................................43 3.3.3.4. Primerbedingungen ..........................................................................................44 3.3.3.5 Verwendete Geräte und Materialien für die PCR:.........................................44
3.3.4 Verdau des PCR-Produkts .......................................................................................45 3.3.4.1 Protokolle des PCR-Verdaus ...........................................................................45 3.3.4.2 Reaktionsansatz für den PCR-Verdau............................................................46 3.3.4.3 Restriktionsenzyme und dazugehörige Puffer...............................................46
3.3.5 Agarose-Gelelektrophorese......................................................................................48 3.3.5.1 Erstellung des Agarosegels..............................................................................49 3.3.5.2 Gelelektophorese ...............................................................................................50 3.3.5.3 Standard für die Gelelektrophorese ................................................................50 3.3.5.4 Geräte und Materialien für die Gelelektrophorese ........................................51
3.3.6 Sonstige verwendete Geräte und Materialien........................................................52
3.4. Statistische Auswertung..................................................................................... 52
4. Ergebnisse........................................................................................... 54
4.1 Studienpopulation................................................................................................. 54 4.1.1 Teilnahmequote..........................................................................................................54 4.1.2 Beschreibung und Altersverteilung der Studienpopulation ..................................54 4.1.3 Schilddrüsenfunktion der Studienpopulation..........................................................57
4.2 Auswertung der psychometrischen Testverfahren.......................................... 57 4.2.1 Angst ............................................................................................................................57
4.2.1.1 State-Trait-Angstinventar (STAI) .....................................................................58 4.2.1.2 Hamilton Anxiety Scale (HAMA) ......................................................................58
4.2.2 Depression ..................................................................................................................60 4.2.2.1 Hamilton Depression Scale (HAMD)...............................................................60 4.2.2.2 Beck-Depressions-Inventar (BDI)....................................................................61
4.2.3 Freiburger Persönlichkeitsinventar (FPI-R)............................................................62 4.2.4 Fragebogen zum Körperbild (FKB-20)....................................................................66
4.3 Auswertung der Verteilung der Genotypen ...................................................... 68 4.3.1 MTHFR 677 ................................................................................................................68 4.3.2 COMT ..........................................................................................................................70 4.3.3 5-HTTLPR ...................................................................................................................71 4.3.4 5-HTR1A (SNPR1A) ..................................................................................................73 4.3.5 MTHFR 1298 ..............................................................................................................74
4.4 Zusammenhänge zwischen Ergebnissen der psychologischen Testung und dem Genotyp ............................................................................................................... 76
4.4.1 Nicht signifikante Ergebnisse ...................................................................................76 4.4.2 Signifikanter Zusammenhang: HAMD und MTHFR 1298 ....................................76
5. Diskussion........................................................................................... 78
5.1 Studiendesign ....................................................................................................... 78
5.2 Diskussion des Studienkollektivs ....................................................................... 79 5.2.1 Probandenrekrutierung .............................................................................................79 5.2.2 Zusammensetzung des Studienkollektivs ..............................................................80
5.3 Diskussion der Ergebnisse der psychometrischen Tests .............................. 82 5.3.1 Angst ............................................................................................................................82 5.3.2 Depression ..................................................................................................................83 5.3.1 Freiburger Persönlichkeitsinventar ..........................................................................83 5.3.4 Körperbild ....................................................................................................................84
5.4 Diskussion der Ergebnisse der Genotypisierung und der Zusammenhänge zwischen Genotyp und Psychometrie ..................................................................... 84
5.4.1 COMT ..........................................................................................................................85 5.4.2 5-HTR1A......................................................................................................................85 5.4.3 5-HTTLPR ...................................................................................................................86 5.4.4 MTHFR 677 ................................................................................................................87 5.4.4 MTHFR 1298 ..............................................................................................................87
Literaturverzeichnis................................................................................ 89
Abkürzungsverzeichnis........................................................................ 105
Anhang .................................................................................................. 108
A Auswertung der psychometrischen Testverfahren .......................................... 108
B Auswertung der Verteilung der Genotypen ....................................................... 121
C Genotypen & psychische Skalen........................................................................ 126
Danksagung .......................................................................................... 145
Lebenslauf ............................................................................................. 147
Eidesstattliche Erklärung..................................................................... 151
1
Zusammenfassung
Hintergrund und Ziele:
Bei Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis beobachtet man ein gehäuftes
Auftreten von Depressionen und Angststörungen. Bei der Genese der
affektiven Störungen und Angststörungen spielen der Katecholamin- und
Serotoninhaushalt eine wichtige Rolle. Auch das Folat-/Homocystein-
system wird mittlerweile mit Depression und Angststörung in Verbindung
gebracht. Bei der Erforschung der genetischen Ursache der psychischen
Störungen werden besonders die Genpolymorphismen COMT G/G,
5-HTR1A G/G, s-Allel des 5-HTTLPR, MTHFR 677 T/T und MTHFR 1298
C/C mit Depressionen und Angststörungen assoziiert. Mittels dieser
Studie soll der Zusammenhang zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und
Depression bzw. Angststörung anhand von Genpolymorphismen und
psychometrischer Tests untersucht werden.
Methoden:
In der vorliegenden Studie wurden 67 Hashimoto-Patienten mit 30 Patien-
ten verglichen, die an einer euthyreoten Struma leiden. Bei der psycho-
metrischen Testung wurden Persönlichkeitsausprägungen mittels FPI,
Einstellungen zum Körperbild mittels FKB-20, Depressionen mittels BDI
und HAMD sowie Angststörungen mittels STAI und HAMA untersucht. Die
genetische Untersuchung fand mit DNS aus Patientenvollblut statt. Dabei
wurden mittels PCR die Polymorphismen folgender Gene untersucht:
COMT aus dem Katecholaminhaushalt, 5-HTR1A und 5-HTTLPR aus dem
Serotoninhaushalt sowie MTHFR 677 und MTHFR 1298 aus dem Folat-
/Homocysteinhaushalt. Im Anschluss wurden die Ergebnisse der psycho-
metrischen Testverfahren und der Genotypisierung statistisch korreliert.
2
Ergebnisse und Beobachtungen:
Bei Hashimoto-Patienten konnte im Vergleich zur Kontrollgruppe ein
signifikanter Unterschied im HAMD und BDI (Depressionen) wie auch im
HAMA (Angst) nachgewiesen werden. Außerdem zeigten Hashimoto-
Patienten ein verändertes FPI-Profil bzgl. der Merkmale Lebenszufrieden-
heit, körperliche Beschwerden, Gesundheitssorgen und Emotionalität.
Dabei war auffällig, dass die Testergebnisse bei der Hashimoto-Gruppe
mit länger vorbestehender Diagnose besonders negativ ausfielen. Die
Hashimoto-Patienten weisen im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant
häufiger den Genpolymorphismus MTHFR 677 C/C und COMT A/A auf.
Hashimoto-Patienten mit dem Genpolymorphismus MTHFR 1298 C/C
zeigen gegenüber den anderen Hashimoto-Patienten eine depressivere
Symptomatik. Heterozygote Hashimoto-Patienten mit der Ausprägung
MTHFR 1298 A/C haben die geringste Depressivität.
Praktische Schlussfolgerungen:
In der psychometrischen Testung konnte der Zusammenhang zwischen
Hashimoto-Thyreoiditis und Depression bzw. Angstsymptomatik bestätigt
werden. Bei Patienten mit länger vorbestehender Diagnose scheint die
Symptomatik besonders ausgeprägt zu sein. Die Hashimoto-Thyreoiditis
scheint im Zusammenhang zu den Genpolymorphismen MTHFR 677 C/C
und COMT A/A zu stehen. Diese Polymorphismen konnten jedoch nicht in
einen Zusammenhang mit depressiver Symptomatik bzw. Angststörung
bei Hashimoto-Patienten gebracht werden. Bei Hashimoto-Patienten
könnte der Genpolymorphismus MTHFR 1298 C/C mit der Pathogenese
von Depressionen vergesellschaftet sein. Insgesamt scheinen besonders
die Genpolymorphismen des Folat-/Homocysteinsystems eine Rolle bei
Hashimoto, Depression und Angststörungen zu spielen.
3
Backgrounds and intentions:
Patients with hashimoto-thyreoiditis often suffer from depression and
anxiety disorders. These psychiatric diseases show a strong association
with the activity of Katecholamines and serotonin. The folate/-
homocysteine-system also seems to be involved in the etiology of depres-
sions and anxiety disorders. Especially the gene-polymorphisms COMT
G/G (Katecholamine-system), 5-HTR1A G/G and s-allele of
5-HTTLPR (serotonin-system), MTHFR 677 T/T and MTHFR 1298 C/C
(folate/homocysteine-system) are reported to have an association to
depressions and anxiety disorders. The intention of this study is to corre-
late gene-polymorphisms with psychological findings in patients suffering
from hashimoto-thyreoiditis.
Methodology:
In this study, 67 patients with hashimoto-thyreoiditis were compared with
30 patients with euthyroid goitre. Psychometric tests were used to evalu-
ate personality traits (FPI), body perception (FKB-20), depression (BDI,
HAMD), and anxiety (STAI, HAMA). For genetic analysis, DNA from
patients` blood was screened for the following polymorphisms by PCR:
COMT, 5-HTR1A, 5-HTTLPR, MTHFR 677 and MTHFR 1298. Further-
more, results of the psychometric tests and polymorphisms were statisti-
cally correlated.
Findings:
Hashimoto-patients show an increased predisposition to depression in BDI
and HAMD, an increased predisposition to anxiety in HAMA and differ-
ences in FPI-scales. The results of the psychometric tests of long-term
hashimoto-patients were more distinct. There is an increased incidence of
MTHFR 677 C/C and COMT A/A in hashimoto-patients compared to the
goitre-patients. Hashimoto-patients with the gene-polymorphism MTHFR
1298 C/C are more depressive than the other hashimoto-patients.
4
Conclusions: In the psychometric tests, the association between hashi-
moto-thyreoiditis and depression and anxiety could be verified. Patients
with long-term hashimoto-thyreoiditis have more pronounced symptoms.
There seems to be an association between the gene-polymorphisms
MTHFR 677 C/C and COMT A/A and hashimoto-thyreoiditis. In hashimoto-
patients the gene-polymorphism MTHFR 1298 C/C could be associated
with the etiology of deprssion. In this study, especially the gene-
polymorphisms of the folate/homocysteine system seem to play a role in
hashimoto-thyreoiditis and associated depression and anxiety disorders.
5
1. Einleitung
1.1 Ziele der Arbeit
Seit vielen Jahren ist der enge Zusammenhang zwischen Erkrankungen
der Schilddrüse und affektiven Störungen gut bekannt. In der vorliegenden
Arbeit soll zum einen durch psychometrische Testverfahren der bereits
vorbeschriebene Zusammenhang zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und
affektiven Störungen bzw. Angststörungen bestätigt werden, wobei hier
auch die Dauer der Erkrankung an Hashimoto-Thyreoiditis berücksichtigt
wird, zum anderen soll durch Analyse mehrerer Polymorphismen unter-
sucht werden, ob eine genetische Prädisposition für die Entwicklung von
affektiven Störungen und Angststörungen bei Hashimoto-Patienten
vorhanden ist.
1.2 Überblick über die Schilddrüse und ihre Funktion
Die Schilddrüse befindet sich etwas unterhalb des Kehlkopfes und besteht
aus zwei Lobuli, die neben der Trachea liegen und durch einen schmalen
Isthmus verbunden sind, so dass die Form der Schilddrüse an einen
Schmetterling erinnert. Die funktionelle Einheit ist der Schilddrüsenfollikel,
in dessen Mitte sich das Kolloid, die Speicherform der Schilddrüsenhor-
mone, befindet. Die Follikel sind von einem einschichtigen Epithel ausge-
kleidet, dessen Zellen das jodtyrosinhaltige Thyreoglobulin (TG) syntheti-
sieren, ein Prohormon der Schilddrüsenhormone (s. Abbildung 1). Zwi-
schen den Follikeln liegen vereinzelt parafollikuläre C-Zellen, die das
Peptidhormon Calcitonin produzieren.
Abbildung 1: Normale Schilddrüse; unter-schiedlich große Follikel aus-gekleidet durch ein flaches bis kubisches Epithel. Das Lumen ist gefüllt mit dunkel gefärbtem Kolloid, Färbung HE (Institut für Pathologie Basel)
6
Das Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsensystem besteht aus dem
Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH), welches im Hypothalamus
ausgeschüttet wird und in der Hypophyse die Biosynthese und Sekretion
von Thyreotropin (TSH) stimuliert. Die Synthese von TSH wird direkt durch
T3 nach Bindung an seinen nukleären Rezeptor blockiert. Durch TSH
werden sämtliche Funktionen der Schilddrüse kontrolliert: Erhöhung der
Blutversorgung, Stimulation der Biosynthese und Sekretion von Schilddrü-
senhormonen, Aufnahme von Jodid und Wachstum sowie Metabolismus
des follikulären Epithels.
Außerdem ist die Schilddrüsenfunktion von der Jodzufuhr abhängig. Im
Durchschnitt werden in Deutschland pro Tag 70-90 µg Jod aufgenommen,
ideal wären jedoch 110 µg. Das Jod wird mithilfe der Thyreoperoxidase
(TPO) an der apikalen Seite der Epithelzelle in Tyrosylreste des Thyre-
oglobulins eingebaut. Aus den daraus entstandenen monojodinierten und
dijodinierten Tyrosylresten entsteht durch intramolekulare Kopplung Tetra-
und Trijodthyronin (T4 = Thyroxin und T3), die aber vorerst noch Bestand-
teil der Peptidkette bleiben. Das Thyreoglobulin wird im Kolloid gespei-
chert und bei Bedarf, vor allem bei Stimulation durch TSH, von den
Follikelzellen wieder aufgenommen. Dort wird das Threoglobulin durch
lysosomale Proteasen abgebaut, wodurch T3 und T4 frei werden und
anschließend im Verhältnis 1:10 ins Blut abgegeben werden. T4 wird zu
über 99% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an thyroxinbinden-
des Globulin (TBG), aber auch an Albumin. Normalerweise liegen nur
etwa 0,03% des T4 und 0,3% des T3 im Plasma in freier Form vor. Die
Trägerproteine dienen als Pufferreservoir, womit eine kontinuierliche
Hormonzufuhr an das Gewebe bei Fluktuationen der Hormonsekretion
erlaubt wird. Die Halbwertszeit von T4 liegt bei sieben Tagen, die von T3
bei einem Tag.
Während T4 ausschließlich in der Schilddrüse produziert wird, entsteht T3,
das eine ca. dreimal höhere biologische Aktivität besitzt, hauptsächlich in
der Peripherie durch Dejodierung von T4. Etwa 80% des im Plasma
zirkulierenden T3 stammen aus der peripheren Umwandlung aus T4,
7
die übrigen 20% stammen direkt aus der Schilddrüse. Neben dem norma-
len, biologisch sehr aktiven T3 wird, fast ausschließlich in der Körperperi-
pherie, noch ein biologisch inaktives, „reverse T3 (rT3) gebildet.
Die biologische Wirkung der Schilddrüsenhormone ist sehr mannigfaltig.
Die Rezeptoren für T3 befinden sich direkt im Zellkern und sind an
Regulatorelemente bestimmter Gene gebunden, wodurch ihre Expression
verändert wird. Die Schilddrüsenhormone spielen eine wichtige Rolle bei
Wachstum und Entwicklung im Allgemeinen sowie bei Reifung und
Entwicklung des Nervensystems. Eine weitere wichtige Funktion ist die
Erhöhung des Grundumsatzes mit Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs
sowie der Körpertemperatur. Außerdem aktivieren Schilddrüsenhormone
die Gluconeogenese, die Glycogenolyse und die Liponeogenese, und
wirken auf den Cholesterinstoffwechsel (Erhöhung des Plasmacholesterin-
spiegels bei Abfall der T3-Konzentration). Weiterhin kommt es T3-
vermittelt zu einer Zunahme der β-Rezeptoren mit konsekutiver Steige-
rung der Katecholaminwirkung besonders am Herzen. Dies äußert sich
durch eine Erhöhung der Kontraktilität des Herzmuskels, durch einen
positiv chronotropen Effekt, aber auch durch Verringerung des peripheren
Gefäßwiderstandes (Klinke & Silbernagel, Löffler & Petrides).
8
1.3 Die Hashimoto-Thyreoiditis
Die Hashimoto-Thyreoiditis ist eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse
(Autoimmunthyreopathie) Sie wird auch als chronisch-lymphozytäre
Thyreoiditis bezeichnet (Auinger et al.), da man histologisch eine Infiltrati-
on der Schilddrüse durch Lymphozyten und Plasmazellen sieht (Curran &
Crocker) (s. Abbildung 2).
Das Krankheitsbild wurde erstmals im Jahre 1912 von dem in Berlin
tätigen japanischen Chirurgen Hakaru Hashimoto beschrieben (Amino et
al., 2002). Die autoimmune Pathogenese der Hashimoto-Thyreoiditis
wurde jedoch erst 1956 erforscht (Campbell et al., 1956).
1.3.1 Ätiologie
Die Ätiologie der Autoimmunthyreoiditis ist in sporadischen Fällen meist
unklar (Auinger et al.). Man geht heute jedoch davon aus, dass es ein
Zusammenspiel zwischen genetischer Disposition und äußeren Einflüssen
gibt (Chistiakov, 2005). Es wurden folgende äußere Trigger einer Autoim-
munthyreoiditis beschrieben: Stress (Auinger et al.), bakterielle und virale
Infektionen (Mine et al., 1996; Tomer & Davies, 1993), Therapie mit
Interferon alpha (Kakizaki et al., 1999; Murakami et al., 1999), Langzeit-
Lithium-Therapie (Bocchetta & Loviselli, 2006; Bocchetta et al., 2001),
Amiodaron-Therapie (Ursella et al., 2006) und wahrscheinlich Schwanger-
schaft (Jurczynska & Zieleniewski, 2004). Der wichtigste Faktor für die
Abbildung 2: chronische lymphozytäre Thy-reoiditis Hashimoto; zahlreiche Lymphozyten und Plasmazel-len infiltrieren das interfolliku-läre Stroma und das Follikel-epithel. Kolloid ist teilweise nur noch spärlich oder gar nicht mehr vorhanden. (Institut für Pathologie Basel)
9
Entwicklung einer Autoimmunthyreoiditis scheint jedoch die Jodexposition
zu sein, wie es in zahlreichen Studien beschrieben wird (Allen et al., 1986;
Rasooly et al., 1996; Rose et al., 2002; Rose et al., 1997).
1.3.2 Genetische Prädisposition
Die genetische Prädisposition für Autoimmunthyreoiditis und die Ausbil-
dung von schilddrüsenspezifischen Antikörpern konnte in einigen Zwil-
lingsstudien bestätigt werden. So lag in einer großangelegten Zwillings-
studie in Dänemark die Konkordanzrate für Hashimoto-Thyreoiditis bei
eineiigen Zwillingen bei 38% und bei zweieiigen bei 0%. Auch die Konkor-
danzrate für Schilddrüsenantikörper war mit 80% bei eineiigen Zwillingen
doppelt so hoch wie bei zweieiigen (Brix et al., 2000; Phillips et al., 2002;
Ringold et al., 2002).
In einigen Scans des ganzen Genoms wurden für die Entwicklung einer
Autoimmunthyreoiditis verdächtige Gene lokalisiert. Dabei wurden sowohl
Gene gefunden, die die Immunantwort modifizieren (HLA (human leukocy-
te antigen), CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4)) als auch schild-
drüsenspezifische Gene, wie z.B. das Gen für Threoglobulin. Es ist jedoch
weiterhin unklar, welche Gene speziell in der Pathogenese der Hashimo-
to-Thyreoiditis involviert sind. (Chistiakov, 2005; Tomer, 2002; Tomer &
Davies, 2003)
1.3.3 Autoimmune Pathogenese
Die Autoimmunthyreoiditis ist durch verschiedene zelluläre und humorale
Autoimmunprozesse charakterisiert, die zu einer Zerstörung von Schild-
drüsenzellen führen. Man geht davon aus, dass zunächst antigen-
präsentierende Zellen (APC-Zellen) triggerinduziert (Jod, Infektion,
Schwangerschaft…) die Schilddrüse infiltrieren. Die ebenfalls durch diese
Trigger angegriffenen Thyreozyten setzen schilddrüsenspezifische Prote-
ine frei, die von den APC-Zellen aufgenommen und präsentiert werden.
Anschließend wandern die APC-Zellen in die drainierenden Lymph-
knoten, wo aufgrund gestörter Immuntoleranz (genetische Komponente)
10
B- und T-Zellen aktiviert werden. Als nächstes wird die Schilddrüse durch
antikörperproduzierende B-Zellen, zytotoxische T-Zellen und Makropha-
gen infiltriert. Schließlich kommt es nach einer zeitlich sehr unterschiedli-
chen Phase zu Hypothyreose, hauptsächlich durch zytotoxische, aber
auch durch antikörpervermittelte Zerstörung der Thyreozyten (Chistiakov,
2005).
1.3.4 Schilddrüsenantikörper
Die Autoantikörper richten sich hauptsächlich gegen die Thyreoperoxidase
(Anti-TPO) und gegen Thyreoglobulin (Anti-TG). Diese sind im Routinela-
bor bestimmbar und können somit diagnostisch verwendet werden. TSH
Rezeptor blockierende Antikörper (TRAK) und zytotoxische Antikörper
kommen seltener vor (Auinger et al.). Obwohl die Prävalenz von
Schilddrüsenantikörpern hoch ist, belegt der Nachweis von Autoantikör-
pern noch keine Autoimmunthyreoiditis. TPO-AK sind in 10-15% der
Gesunden, 45-80% bei M. Basedow und 80-99% bei Autoimmunthyreoidi-
tis zu erwarten. TG-AK sind in ca. 3% der Gesunden, 12-30% bei M.
Basedow und 35-60% bei Autoimmunthyreoiditis zu erwarten. TRAK sind
in 1-2% der Gesunden, 70-100% bei M. Basedow und 6-60% bei Autoim-
munthyreoiditis zu erwarten. Mit steigendem Lebensalter steigen auch bei
Gesunden die Serumspiegel der Schilddrüsenautoantikörper (Saravanan
& Dayan, 2001). 10 bis 15% der Patienten mit Autoimmunthyreoiditis
haben keine Antikörper (Institut für Pathologie Basel).
1.3.5 Prävalenz der Hashimoto-Thyreoiditis
Die Hashimoto Thyreoiditis ist in Gegenden mit suffizienter Jodaufnahme
die häufigste Ursache einer Hypothyreose. Die Prävalenz liegt zwischen
1% und 2%, ist höher bei älteren Frauen und 10 Mal höher bei Frauen als
bei Männern. Subklinische Verläufe sind wesentlich häufiger, so dass 8%
der Frauen (10 % der Frauen über 55 Jahre) und 3% der Männer eine
subklinische Hypothyreose aufweisen (Vanderpump & Tunbridge, 2002).
Am häufigsten sind Frauen im 4./5. Lebensjahrzehnt betroffen (Herold).
11
1.3.6 Klinik
Zu Beginn kann es zu einer Leck-Hyperthyreose kommen mit peripher
erhöhtem Schilddrüsenhormonspiegel und klinischen Symptomen des
Hormonüberschusses, da durch den krankheitsbedingten Zerfall von
Schilddrüsenzellen thyreoidal gespeicherte Schilddrüsenhormone ver-
mehrt freigesetzt werden. Eine thyreostatische Therapie ist in diesem Fall
wirkungslos und nicht sinnvoll.
Die Klinik einer Autoimmunthyreoiditis ist in vielen Fällen uncharakteris-
tisch. (Auinger et al.). Nach einer zeitlich sehr unterschiedlichen Latenz
kann es zu einer Hypothyreose kommen mit den typischen Symptomen
wie Kälteintoleranz, Gewichtszunahme, Obstipation, trockene Haut,
Bradykardie, Heiserkeit und verlangsamte mentale Leistungen (Roberts &
Ladenson, 2004). Eine Hypothyreose kann sich auch atypisch präsentie-
ren mit Hypothermie (Reuler, 1978), Perikardergüssen (Lin et al., 2003;
Quin et al., 1994), Pleuraergüssen (Gottehrer et al., 1990) oder Ileus und
intestinalen Pseudoobstruktionen (Boruchow et al., 1966). Neurologische
und psychische Manifestationen können Depressionen (Jackson, 1998),
Angststörungen (Sait Gonen et al., 2004), Psychosen (Heinrich & Grahm,
2003), Ataxie (Price & Netsky, 1966) oder sogar Koma (Nicoloff &
LoPresti, 1993) beinhalten.
Andere autoimmun bedingte Endokrinopathien und nichtendokrine
Autoimmunerkrankungen (Morbus Addison, Diabetes mellitus, Hypogona-
dismus, Hypoparathyreoidismus, perniziöse Anämie, Morbus Werlhof,
Myasthenia gravis, Vitiligo) treten in Verbindung mit der Hashimoto-
Thyreoiditis gehäuft auf. Auch eine erhöhte Inzidenz primärer Schilddrü-
senlymphome ist zu berücksichtigen (Heufelder & Hofbauer, 1998).
12
1.3.7 Diagnostik
Die Diagnose einer chronisch-lymphozytären Autoimmunthyreoiditis ist
eigentlich eine histologische Diagnose, wobei sich eine ausgeprägte
polyklonale lympho-plasmazelluläre Infiltration des Schilddrüsengewebes
mit Follikeldestruktion, Fibrose und Kolloiddepletion zeigt (Heufelder &
Hofbauer, 1998). In der Praxis beruht die Diagnose auf Klinik, Sonogra-
phie und Labordiagnostik. In Fällen mit erhöhten Auto-Antikörpern, in
denen die Sonographie keinen eindeutigen Befund zeigt, sind Differenzi-
aldiagnosen zu überlegen. Gering erhöhte Serum-Antikörper allein
berechtigen noch keine Diagnosestellung. Andererseits sind auch so-
nographisch typische Fälle einer Autoimmunthyreoiditis bekannt, in denen
die in der klinischen Routine bestimmten Antikörper negativ ausfallen.
Diagnostisch anfangs unklare Differentialdiagnosen lassen sich aber
häufig durch eine Verlaufsbeobachtung klären (Auinger et al.).
Bei der Anamnese sollte auf die familiäre Vorbelastung und auf bereits
vorhandene Autoimmunerkrankungen geachtet werden. Im Rahmen der
körperlichen Untersuchung könnte eine festere, manchmal druckdolente
Schilddrüse getastet werden. Eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrü-
se ist für eine Diagnosestellung unerlässlich. Die diffuse Echoarmut des
Schilddrüsenparenchyms im Ultraschallbild ist in den meisten Fällen
diagnostisch wegweisend und bezüglich Sensitivität dem Antikörpernach-
weis mindestens gleichwertig. Die Schilddrüsenszintigraphie, die bei der
Hashimoto-Thyreoiditis ein fleckiges Speicherungsmuster bei erniedrigtem
Gesamt-Uptake zeigt, hat diagnostisch keine Bedeutung (Heufelder &
Hofbauer, 1998).
Bei der Laboruntersuchung können in ca. 90% TPO-Antikörper und in ca.
60% TG-Antikörper nachgewiesen werden. Die Schilddrüsenhormone und
das TSH können in unterschiedlichen Konstellationen vorliegen: als
subklinische Hypothyreose (nur TSH im Serum erhöht, fT4 und fT3
normal) und damit noch asymptomatisch, oder aber als manifeste Hy-
pothyreose (TSH erhöht, fT4 und/oder fT3 erniedrigt) (Auinger et al.;
Heufelder & Hofbauer, 1998).
13
Eine Feinnadelpunktion mit histologischer Diagnosesicherung ist nur in
sehr seltenen Fällen notwendig.
1.3.8 Therapie
Bei der Therapie einer Hypothyreose empfiehlt die Mehrzahl aller Leitli-
nien die Substitution einer manifesten Hypothyreose bis zu einem TSH-
Wert im unteren Normalbereich. Hinsichtlich der Substitutionsbedürftigkeit
einer (in zwei Messungen bestätigten) subklinischen Hypothyreose gilt,
dass die Substitution um so eher begonnen wird, je mehr zusätzliche
Risikofaktoren (z.B. klinische Zeichen der Hypothyreose, Hypercholeste-
rinämie, Infertilität, …) bestehen (Aksoy et al., 2005; Auinger et al.; Surks
et al., 2004). Die routinemäßige Behandlung einer subklinischen Hypothy-
reose kann nicht empfohlen werden, es sollte immer individuell entschie-
den werden (Surks et al., 2004; Villar et al., 2007).
Trotz unterschiedlicher Meinungen in der Literatur ist mit Ausnahme der
sehr seltenen Konversionsstörungen in der Regel eine Thyroxin-Mono-
therapie und nicht eine Kombinationstherapie mit T3/T4 angezeigt (Sawka
et al., 2003; Walsh et al., 2003).
Bei zu Beginn der Erkrankung möglichen Hyperthyreose können Betablo-
cker (Propranolol, Atenolol und Metoprolol, nicht das Sotalol) indiziert sein,
um die klinische Symptomatik der passageren Hyperthyreose zu beherr-
schen. Diese wirken ursächlich, indem sie die Konversion vom schwach
wirksamen T4 in das stärker wirksame T3 blockieren (Perrild et al., 1983;
Wiersinga, 1991).
Thyreostatika sind bei der Hyperthyreose einer floriden Autoimmunthyre-
oiditis kontraindiziert, da es sich um eine Leck-Hyperthyreose, die nicht
auf konventionelle Thyreostatika anspricht. Sistiert der Zellzerfall, dann
führen Thyreostatika rasch zu einer schweren Unterfunktion (Auinger et
al.).
In den letzten Jahren wurden durch die Arbeitsgruppen von Gärtner und
Duntas gezeigt, dass bei euthyreoten an Hashimoto Thyreoiditis erkrank-
ten Patienten mit hohen TPO-Antikörpertitern eine Selensubstitution zu
14
einer signifikanten Reduktion der Antikörpertiter führte (Duntas et al.,
2003; Gartner et al., 2002). Basierend auf diesen Ergebnissen wird bei
dieser Patientengruppe bei nachgewiesenem Selenmangel eine Selen-
substitution mit 200 μg pro Tag diskutiert. Ergebnisse über positive
Langzeiteffekte dieser Therapie liegen derzeit noch nicht vor. Bei Patien-
ten ohne nachgewiesenen Selenmangel gibt es keine zwingende Indikati-
on für eine Selentherapie der Autoimmunthyreoiditis. Außerdem ist es
kontraindiziert, bei dieser Patientengruppe eine eventuell notwendige
Schilddrüsenhormontherapie durch eine Selensubstitution zu ersetzen
(Österreichische Gesellschaft für Nuklearmedizin).
Auch eine gesicherte Indikation für Immunsuppressiva bei der Autoim-
munthyreoiditis besteht nicht (Auinger et al.).
1.4 Schilddrüse im Zusammenhang mit Depression und Angst
Depressive Erkrankungen und Angststörungen gehören in der Allgemein-
bevölkerung zu den häufigsten psychischen Erkrankungen. Etwa 5-10%
der deutschen Bevölkerung leiden an behandlungsbedürftigen Depressio-
nen (Punktprävalenz). Zwischen 10 und 20% (8-12% der Männer, 10-25%
der Frauen) erkranken im Laufe ihres Lebens an einer Depression
(Lebenszeitprävalenz). Die Lebenszeitprävalenz an einer Angststörung zu
erkranken liegt bei 15 %, die Punktprävalenz beträgt ca. 7% (Möller et al.).
Der Zusammenhang zwischen Schilddrüsenfunktionsstörungen und
Depressionen wurde mehrfach erforscht. Es finden sich jedoch wider-
sprüchliche Aussagen bezüglich eines Zusammenhangs. Die meisten
Patienten, die an einer Depression leiden, haben einen normalen Schild-
drüsenstatus (Fava et al., 1995; Ordas & Labbate, 1995). Obwohl im
Gegensatz dazu eine Hypothyreose häufig mit einer Depression assoziiert
wird (Davis & Tremont, 2007), konnte in zwei großangelegten Studien mit
über 30000 Teilnehmern kein Zusammenhang zwischen Hypothyreose
und Depression oder Angststörung gefunden werden (Engum et al.,
2002). Auch ein Zusammenhang zwischen TPO-Antikörpern und Depres-
sion und Angststörung ließ sich nicht bestätigen (Engum et al., 2005).
15
In einer kleinen Studie ließ sich ebenfalls kein Zusammenhang zwischen
Autoimmunthyreoiditis und Panikstörung feststellen (Stein & Uhde, 1989).
Des Weiteren konnte in einer größeren Studie mit 3790 Probanden kein
Zusammenhang zwischen Hypothyreose und psychiatrischen Störungen
gefunden werden. Lediglich Frauen mit Autoimmunthyreoiditis zeigten
unabhängig von der Schilddrüsenfunktion eine größere Ängstlichkeit
(Grabe et al., 2005).
Wie bereits erwähnt sind die Aussagen in der Literatur widersprüchlich. So
konnte ein Zusammenhang zwischen manifester Hypothyreose und
depressiven Symptomen und Ängstlichkeit in einer kleineren Studie mit
160 Teilnehmern nachgewiesen werden (Gulseren et al., 2006).
Auch in einer italienischen Studie mit 222 zufällig ausgewählten Teilneh-
mern konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorhanden-
sein von TPO-Antikörpern und Depression bzw. Angststörung nachgewie-
sen werden (Carta et al., 2004).
In einer weiteren Studie wurden 19 Patienten mit bekannter Hashimoto-
Thyreoiditis in euthyreotem Schilddrüsenstatus mit 19 Patienten mit
euthyreoter Struma sowie zwei gesunden Kontrollgruppen verglichen. Die
Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis hatten zwar eine höhere Prävalenz
für depressive Episoden und Angststörungen, die psychischen Symptome
konnten aber nicht in Zusammenhang mit der Schilddrüsenfunktion
gebracht werden (Carta et al., 2005).
1.5 Therapie bei Hypothyreose und Depression
Patienten mit manifester Hypothyreose und affektiver Störung sollten
zunächst mittels Schilddrüsenhormonsubstitution behandelt werden und
erst bei Persistenz der psychischen Symptome trotz euthyreotem Schild-
drüsenstatus mittels Antidepressiva (Heinrich & Grahm, 2003). Bei
therapieresistenter Depression wurden gute Ergebnisse bei T3-
Augmentation berichtet (Carvalho et al., 2007).
16
Eine definitive Empfehlung bezüglich einer Substitutionstherapie einer
Depression bei einer subklinischen Hypothyreose kann aktuell nicht
gemacht werden. In einigen Studien wurden subklinisch hypothyreote
Patienten mit depressiven Symptomen mit Levothyroxin behandelt, was
jedoch keinen Effekt auf die depressive Symptomatik zeigte. Diesbezüg-
lich sind noch weitere Untersuchungen erforderlich (Jorde et al., 2006;
Kong et al., 2002; van Harten et al., 2008).
1.6 Biologische Pathogenese der Depression
Bei der Entstehung einer Depression geht man von einem engen Zusam-
menhang biologischer, psychologischer und sozialer Faktoren aus (Arolt
et al.).
Es wird eine komplexe genetische Prädisposition bei affektiven Erkran-
kungen angenommen. Entsprechende genetisch-epidemiologische
Befunde in Zwillingsstudien belegen, dass die Vererbung bei der Depres-
sion eine große Rolle spielt (Bierut et al., 1999; Kendler et al., 2001;
McGuffin et al., 1991; Sullivan et al., 2000; Torgersen, 1986). Dies wird
durch Adoptionsstudien zusätzlich unterstützt (Cadoret, 1978; Mendlewicz
& Rainer, 1977; Wender et al., 1986).
Die Monoaminhypothese wurde vor einigen Jahrzehnten entwickelt und
besagt, dass depressive Erkrankungen mit einer intracerebralen Vermin-
derung der Neurotransmitter Noradrenalin und/oder Serotonin sowie
Dopamin im synaptischen Spalt einhergehen. (Hirschfeld, 2000; Popoli et
al., 2002). Unterstützt wird diese Hypothese durch die Wirkungsweise der
Antidepressiva, die entweder die Wiederaufnahme von Serotonin und/oder
Noradrenalin in das präsynaptische Neuron hemmen (SSRI, trizyklische
Antidepressiva) oder die Monoaminooxidase hemmen (MAO-Hemmer),
wodurch die Konzentration der Monoamine im synaptischen Spalt erhöht
wird.
Es wurde auch eine mögliche Beteiligung des Serotonin-Transporter-Gens
(17q) und des Katecholamin-O-Methyltransferase-Gens (22q) gefunden
(Arolt et al.).
17
1.7 Biologischer Zusammenhang zwischen Hypothyreose und
Depression
Es wurden in letzter Zeit einige Hypothesen über den biologischen
Zusammenhang zwischen einer Schilddrüsendysfunktion und Depression
aufgestellt. Es gibt zum einen das Konzept, dass der zentrale pathologi-
sche Faktor bei der Entwicklung einer Depression Serotoninmangel ist,
der direkt mit der T3-Konzentration korreliert. Dies wurde bei Ratten
gezeigt, bei denen die Serotonin-Synthese im Rahmen einer Hypothyreo-
se reduziert war (Atterwill, 1981; Cleare et al., 1995).
Eine andere Hypothese schlägt vor, dass depressive Symptome einen
relativen zerebralen Hypothyreoidismus repräsentieren. Das aktive
Schilddrüsenhormon im Gehirn ist T3. Der relative Hypothyreoidismus im
Gehirn könnte sekundär durch mangelnde Aktivität der Typ II 5-
Deiodinase entstehen, welche T4 zu T3 konvertiert (Heinrich & Grahm,
2003; Jackson, 1998).
Die Beziehung zwischen Katecholaminmangel, Depression und Schilddrü-
senfunktion kann vermutet werden, nachdem gezeigt wurde, dass im
Gehirn T3 in hohen Konzentrationen in den noradrenergen Nuclei und in
deren Projektionsgebieten gefunden wurde (Heinrich & Grahm, 2003;
Rozanov & Dratman, 1996).
Im Allgemeinen ist auf diesem Gebiet aber noch vieles unklar und bedarf
weiterer Untersuchungen.
18
1.8 Zu untersuchende genetische Polymorphismen
Für die Entwicklung affektiver Störungen und Angststörungen wurden
bereits eine Reihe genetischer Polymorphismen beschrieben, die zu einer
Prädisposition beitragen können. In der vorliegenden Studie werden
mehrere Gene aus dem Katecholamin-, Serotonin- und Folat- bzw.
Homocysteinstoffwechsel, die bereits in der Literatur im Zusammenhang
mit Depressionen und Angststörung beschrieben wurden, auf Polymor-
phismen untersucht. Da bei Hashimoto-Thyreoiditis vermehrt das Auftre-
ten von Depressionen beobachtet wird, soll getestet werden, ob es einen
genetischen Zusammenhang zwischen Hashimoto, Depression und
Angststörung gibt.
Ein Polymorphismus (von griech. πολυμορϕος/polymorphos: vielgestaltig)
bedeutet das Auftreten einer Genvariation in einer Population, wobei die
Häufigkeit der betreffenden Genvariation größer als ein Prozent ist, im
anderen Fall wird von einer Mutation gesprochen. Bei Single Nucleotid
Polymorphismen (SNP) wird ein Nukleotid im DNS-Molekül ausgetauscht.
Wenn dieser SNP im kodierenden Bereich einer Gensequenz liegt, kann
es zu einem Aminosäureaustausch im zu kodierenden Protein kommen.
Bei Insertions- und Deletionspolymorphismen kommt es zum Einbau oder
Verlust mindestens eines Nukleotids.(Löffler & Petrides).
1.8.1 COMT
Das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT) trägt neben der
Monoaminooxidase (MAO) zum Abbau der Katecholamine Dopamin,
Noradrenalin und Adrenalin bei. Allerdings spielen diese Enzyme nur eine
geringe Rolle bei der Inaktivierung dieser Neurotransmitter, da ihre
Wirkung hauptsachlich durch Wiederaufnahme in die präsynaptische Zelle
beendet wird (Löffler & Petrides).
Die COMT katalysiert den Transfer einer Methylgruppe von S-Adenosyl-L-
Methionin zu einer Hydroxylgruppe des Katechol-Substrates, wodurch
dieses in eine inaktive Form überführt wird (Guldberg & Marsden, 1975).
19
Für die Catechol-O-Methyltransferase existiert ein Gen, das für beide
Isoformen des Enzyms, die lösliche Form (S-COMT) und die membran-
gebundene Form (MB-COMT), kodiert (Tenhunen et al., 1993). Dieses
Gen konnte auf Chromosom 22 an der Stelle 22q11.21 auf dem langen
Arm lokalisiert werden (National Center for Biotechnology Information).
Mittels Western-Blot-Analysen hat man gezeigt, dass in den meisten
Geweben der Gehalt von S-COMT überwiegt, mit Ausnahme des Gehirns,
wo häufiger die membrangebundene Form (MB-COMT) vorliegt (Pihlavisto
& Reenila, 2002).
Die Enzymaktivität der COMT hat im Rahmen eines genetischen Poly-
morhpismus drei verschieden Aktivitätsniveaus: niedrige, intermediäre und
hohe Aktivität (Lachman et al., 1996). Dieser Polymorphismus wird durch
autosomal-codominante Allele verursacht und führt zu Unterschieden in
der Enzymaktivität um das 3- bis 4-fache. Man hat herausgefunden, dass
die niedrige Enzymaktivität mit einer Thermolabilität des Enzyms assoziiert
ist (Boudikova et al., 1990; Scanlon et al., 1979; Spielman & Weinshil-
boum, 1981). Der molekulare Hintergrund dieses Phänomens wurde Mitte
der 1990er Jahre aufgeklärt: Der Austausch der Aminosäure Valin gegen
Methionin an Position 108 der S-COMT beziehungsweise an Position 158
der MB-COMT wird durch den Austausch von Guanin gegen Adenosin im
Codon 108/158 verursacht. Es liegt hier also ein sogenannter „single
nucleotide polymorphism“ (SNP) vor. Der COMT Val108/158Met Poly-
morphismus ist funktionell relevant, die G/G-Variante mit den Aminosäu-
ren Val/Val führt zu einem COMT-Enzym mit einer hohen Aktivität, so dass
die Katecholamine vermehrt abgebaut werden und eine niedrige Katecho-
laminkonzentration im synaptischen Spalt vorliegt. Umgekehrt führt die auf
etwa ein Viertel reduzierte Enzymaktivität bei der Met/Met-Variante (A/A)
zu einer hohen Katecholaminkonzentration im synaptischen Spalt, wäh-
rend die heterozygote Met/Val-Variante mit einer intermediären Enzymak-
tivität vergesellschaftet ist (Lachman et al., 1996; Lotta et al., 1995).
Dieser Einfluss des COMT Val108/158Met-Polymorphismus auf die
Enzymaktivität konnte auch für aus menschlicher Großhirnrinde isolierte
20
MB-COMT gezeigt werden (Chen et al., 2004) Da bei einer Depression
gemäß der Monoaminhypothese niedrige Noradrenalin-/Dopamin-
konzentrationen vorliegen, liegt der Verdacht nahe, dass es einen Zu-
sammenhang mit dem COMT-Polymorphismus geben könnte. Es wurden
zahlreiche Studien durchgeführt, die den Zusammenhang zwischen dem
COMT Val108/158Met-Polymorphismus und Depression oder Angststö-
rung untersuchen sollten. Doch die Studien sind widersprüchlich sowohl
darüber, ob es überhaupt einen Zusammenhang gibt, als auch bei der
Frage, welche Variante bei einem positiven Ergebnis eine Rolle spielt. Es
ist definitiv noch Forschungsbedarf vorhanden (Baekken et al., 2008;
Funke et al., 2005; Stein et al., 2005). Beispielhaft sei hier eine europä-
ische Studie genannt, bei der ein Zusammenhang zwischen dem Val/Val
(G/G) Genotyp und Depression gefunden wurde (Massat et al., 2005).
Es liegen Berichte über ethnische Unterschiede hinsichtlich der Verteilung
der drei Enzymformen vor. In der mitteleuropäischen Bevölkerung hat man
eine annähernde Gleichverteilung. Die Häufigkeit des Met/Met-Genotyps
ist in der kenianischen Bevölkerung niedriger als in der mitteleuropäischen
oder der südwest-asiatischen Bevölkerung, Afroamerikaner haben eine
höhere COMT-Aktivität als weiße Amerikaner (Palmatier et al., 1999). Dies
könnte ein Grund dafür sein, dass die Ergebnisse der Studien so hetero-
gen ausfallen (Domschke et al., 2007).
1.8.2 Serotonin
Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) ist ein wichtiger Neurotransmitter im
zentralen Nervensystem, hat aber auch periphere Wirkungen wie die
Beeinflussung von Gefäßmuskulatur, Bronchien und Darm (Hick & Hick).
Außerdem werden Funktionen wie zerebrale Durchblutung, Schlaf-Wach-
Rhythmus, Ess- und Sexualverhalten, Körpertemperatur, Schmerzerleben,
komplexe psychische Symptome wie Aggression, Stimmung, Ängste,
Zwangshandlungen, -gedanken und Antrieb moduliert. Entsprechend
besteht eine Relevanz für die Ätiologie von affektiven Störungen, Angst-
21
und Zwangsstörungen, Bulimie, Anorexie, Störungen des Substanzkon-
sums, Schizophrenie, Autismus und Demenz (Lucki, 1998).
In der vorliegenden Studie werden zwei Gene untersucht, die die Seroto-
ninwirkung beeinflussen können. Zum einen der Serotoninrezeptor
5-HTR1A und zum anderen der Serotonintransporter 5-HTTLPR.
1.8.2.1 5-HTR1A
Es gibt 7 Klassen der Serotonin-Rezeptoren (Hoyer et al., 2002).
Der 5-HTR1A-Rezeptor ist im gesamten zentralen Nervensystem weit
verbreitet: präsynaptisch in den serotonergen Neuronen als Autorezeptor,
und postsynaptisch findet man den 5-HTR1A-Rezeptor in besonders
hoher Dichte in den Interneuronen des Cortex, in den Pyramidenzellen, im
Hippocampus, im Septum, im Hypothalamus und in der Amygdala (Aznar
et al., 2003; Varnas et al., 2004). Er ist ein G-Protein-gekoppelter Rezep-
tor. Die Aktivierung des 5-HTR1A-Rezeptors führt zu einer Hyperpolarisa-
tion der Zielzelle, was in einer Inhibierung der Serotonin-Freisetzung
resultiert. Bei hohem Serotoninspiegel inhibiert der 5-HTR1A-Rezeptor
eine weitere Serotoninfreisetzung und ist somit ein wichtiger Faktor bei der
negativen Autoregulation (Le Francois et al., 2008).
Das kodierende Gen für den 5-HTR1A-Rezeptor liegt auf dem langen Arm
des Chromosoms 5 an der Stelle 5q11.2-q13 (National Center for Bio-
technology Information).
Der C(1019)G-Promotorpolymorphismus ist funktionell, d.h. er bewirkt eine
quantitative Veränderung der 5-HTR1A-Rezeptorexpression, im Gegen-
satz zu den Strukturpolymorphismen jedoch keine Veränderung der
Proteinzusammensetzung des Rezeptors (Albert et al., 1996).
Der Polymorphismus ist Teil eines inkompletten 26-Basenpaar-
Palindroms, also einer Sequenzregion des Genoms, die von beiden 5`-
Enden des DNS-Doppelstrangbereichs betrachtet die gleiche Basenpaar-
abfolge zeigt (5´-AACGAAGACACACTCGGTCTTCTT-3´) (Lemonde et al.,
2003). Dieses unvollständige Palindrom bindet die Transkriptionsfaktoren
NUDR [nuclear deformed epidermal autoregulatory factor (Deaf-1)] und
22
Hes5 (Hairy/Enhancer-of-split-5), wobei aber nur das C-Allel diese beiden
Proteine bindet, und nicht das G-Allel (Le Francois et al., 2008). Deaf-1
spielt eine Rolle in der Regulation sowohl der prä- als auch der postsynap-
tischen 5-HTR1A-Rezeptoren. In den serotonergen Raphe-Kernen und in
den Nicht-Nervenzellen kommt es zu einer Repression der Transkription.
Im Gegensatz dazu findet in den nicht serotonergen Nervenzellen eine
Verstärkung der Transkription statt. Der genaue Mechanismus, der die
Deaf-1-Aktivität in den Zellen bestimmt, ist noch unklar, aber beide
Aktivitäten werden durch das G-Allel aufgehoben.
Das Hes5 inhibiert die 5-HTR1A-Transkription in allen Zellen, wobei auch
hier die Repression durch das G-Allel aufgehoben wird (Le Francois et al.,
2008; Lemonde et al., 2003). Das G-Allel sorgt also dafür, dass vermehrt
der 5-HTR1A-Rezeptor entsteht, was wiederum in einer erhöhten Inhibie-
rung der Serotoninfreisetzung resultiert, mit dem Effekt, dass die Seroto-
ninkonzentration im synaptischen Spalt sinkt.
Beim Auftreten des 5-HTR1A-Polymorphismus sind ethnische Unterschie-
de vorhanden. So liegt z.B. bei Kaukasiern die Häufigkeit des G/G-
Genotyps bei 25 % und ist in der chinesischen Population viel geringer (Le
Francois et al., 2008). Dies kann zu falsch positiven oder fasch negativen
Ergebnissen innerhalb verschiedener Studien führen und eventuell so die
vorhandene Diskrepanz zwischen den bisher vorliegenden Ergebnissen
erklären.
In einigen Studien wurde das G-Allel bzw. der G/G-Genotyp mit Depressi-
onen und Suizid assoziiert (Anttila et al., 2007; Kraus et al., 2007; Le-
monde et al., 2003; Neff et al., 2009). In anderen Studien konnte jedoch
kein klarer Zusammenhang zwischen dem G-Allel und Depressionen bzw.
Suizid nachgewiesen werden (Arias et al., 2002; Huang et al., 2004). Eine
Assoziation zwischen dem 5-HTR1A-Polymorphismus und Angststörun-
gen muss noch untersucht werden (Le Francois et al., 2008).
23
1.8.2.2 5-HTTLPR
Das 5-HTTLPR-Gen kodiert für den Serotonintransporter, der Serotonin
aus dem synaptischen Spalt resorbiert und dadurch die postsynaptische
Serotoninwirkung beendet (Reif & Lesch, 2003). Das Gen liegt auf dem
langen Arm des Chromosoms 17 an der Stelle 17q11.1-q12 (National
Center for Biotechnology Information). Die genetische Transkription des 5-
HT-Transporters wird durch einen Polymorphismus des 5-HTTLPR-Gens
beeinflusst. Die kurze Variante des Gens, die sich von der langen Variante
durch eine Deletion von 44 Basenpaaren unterscheidet, reduziert die
Transkriptionseffizienz des 5-HTT-Promotors, wodurch die Expression des
5-HTT-Transporters vermindert wird (s. Abbildung 3). Dies resultiert in
einer verminderten Wiederaufnahme von Serotonin mit konsekutiver
Steigerung der Serotoninkonzentration im synaptischen Spalt (Lesch et
al., 1996).
Abb. 3: Insertions-/Deletionspolymorphismus des 5-HTTLPR (Lesch, 2001).
In zahlreichen Studien konnte ein Zusammenhang zwischen dem häufige-
ren Auftreten des kurzen s-Allels bei Depressionen (Caspi et al., 2003;
Hoefgen et al., 2005; Levinson, 2005) und Angststörungen (Gallinat et al.,
2005; Lesch et al., 1996) bestätigt werden. Doch auch hier wurden in
weiteren Studien widersprüchliche Ergebnisse gefunden. Eine große
europäische Studie konnte keinen Zusammenhang zwischen dem 5-
HTTLPR-Polymorphismus und Depression feststellen (Mendlewicz et al.,
24
2004), ebenso wie Lang et al keine Assoziation zu Angst finden konnten
(Lang et al., 2004).
Da es auch beim Auftreten des 5-HTTLPR-Polymorphismus ethnische
Unterschiede zu geben scheint, kann dies zu falsch positiven oder fasch
negativen Ergebnissen innerhalb verschiedener Studien führen und
eventuell so die vorhandene Diskrepanz zwischen den bisher vorliegen-
den Ergebnissen erklären (Noskova et al., 2008).
1.8.4 MTHFR
Das Gen MTHFR auf dem kurzen Arm des Chromosoms 1 an der Stelle
1p36.3 kodiert für das Enzym Methylentetrahydrofolatreduktase. Das
Enzym ist ein Schlüsselenzym des Folatmetabolismus und katalysiert die
Reduktion von 5,10-Methylentetrahydrofolat (5,10-Methylen-THF) zu
5-Methyltetrahydrofolat (5-Methyl-THF), welches der wichtigste Koh-
lenstoffdonator in der Remethylierung von Homocystein zu Methionin ist
(National Center for Biotechnology Information; Bonsch et al., 2006).
Im weiteren Verlauf entsteht aus Methionin das S-Adenosyl-Methionin
(SAM), das der wichtigste Methylgruppendonator für zahlreiche intrazellu-
läre Methylierungsreaktionen darstellt, wie z.B. die DNS-Methylierung.
Dabei entsteht aus S-Adenosyl-Methionin das S-Adenosylhomocystein,
das nach Abspaltung von Adenosin in Homocystein überführt wird. Dieses
kann wiederum zu Methionin remethyliert werden (Löffler). Bei Verminde-
rung der MTHFR-Enzymaktivität kommt es zu einem erhöhten intrazellulä-
ren 5,10-Methylen-THF-Spiegel, einem verringerten 5-Methyl-THF-Spiegel
und zur Abnahme der Methylierungskapazität, darunter auch zur DNS-
Hypomethylierung sowie zu einem erhöhten Homozystein-Plasmaspiegel
(Ashfield-Watt et al., 2002; Castro et al., 2004). Auch die Synthese der
Neurotransmitter wie Serotonin, Noradrenalin und Dopamin wird beein-
trächtigt, was wiederum einen biologisch plausiblen Zusammenhang zu
Depressionen herstellen würde (Almeida et al., 2008). Es gibt eine seltene
autosomal rezessive Form der MTHFR-Defizienz, die eine ausgeprägte
Aktivitätsverminderung des Enzyms mit schweren neurologischen und
25
kardiovaskulären Störungen bzw. Gerinnungsstörungen zur Folge hat (Al
Tawari et al., 2002). Leichte Aktivitätsverringerung kann infolge eines
genetischen Polymorphismus entstehen (Gilbody et al., 2007).
Das Gen der MTHFR beinhaltet 11 Exons (Goyette et al., 1998), und es
sind bereits mehrere Polymorphismen im MTHFR-Gen bekannt. 2006
führten Martin et al. eine komplette Sequenzierung des humanen MTHFR-
Gens bei 240 Personen aus vier ethnischen Gruppen durch. Dabei
wurden insgesamt 65 Polymorphismen beschrieben, wobei 11 davon
nicht-synonyme SNPs in der kodierenden Region darstellten. Diese nicht-
synonymen SNPs verursachen einen Aminosäurenaustausch in der
kodierten Proteinsequenz. Die Alloenzyme zeigten deutliche Schwankun-
gen in ihrer Aktivität, die zwischen 13% und 149% der Aktivität des
normalen Enzyms lag. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die
MTHFR-SNPs die Genfunktion hauptsächlich durch eine quantitative
Veränderung der Protein-Expression beeinflussen. Besonders häufig
treten die Polymorphismen C677T und A1298C auf (Martin et al., 2006).
1.8.4.1. MTHFR C677T
Der häufigste SNP im MTHFR-Gen befindet sich an Position 677 im Exon
4 und beinhaltet den Nukleotidaustausch Cytosin gegen Thymin (C→T).
Dies bewirkt an der Position 222 der Proteinsequenz einen Austausch von
Alanin durch Valin. Das dadurch entstandene thermolabile Enzym weist
bei Temperaturen ≥ 37°C eine reduzierte Enzymaktivität auf. Dabei haben
bei 37°C Heterozygote für das 677T-Allel eine um 50% verminderte
Enzymaktivität und Homozygote eine um 70% verminderte Enzymaktivität
(Frosst et al., 1995). Der homozygote T/T-Genotyp kommt bei ca. 10-17%
der Bevölkerung vor und resultiert in einer milden Hyperhomozysteinämie,
vor allem bei gleichzeitigem Folsäuremangel; (Ashfield-Watt et al., 2002;
Gueant-Rodriguez et al., 2006; Guinotte et al., 2003; Guttormsen et al.,
1996). Die Folsäure scheint das thermolabile Enzym in optimalen Kon-
zentrationen zu stabilisieren (Jacques et al., 1996). Eine Supplementie-
rung mit Folsäure in allgemein empfohlener Tagesdosis führte bei
26
Personen mit dem T/T-Genotyp zur deutlichen Verringerung bzw. Norma-
lisierung des Homozystein-Plasmaspiegels (Ashfield-Watt et al., 2002;
Guinotte et al., 2003; Guttormsen et al., 1996).
Der MTHFR-677-Polymorphismus zeigt einen Unterschied in der ethni-
schen Verteilung (Botto & Yang, 2000), worauf bei Studiendesigns
geachtet werden sollte.
In mehreren Studien wurden Assoziationen des C677T-Polymorphismus
mit diversen Erkrankungen gefunden, z.B. mit einem erhöhten Risiko für eine
koronare Herzerkrankung einschließlich Herzinfarkt (Klerk et al., 2002), mit
Schlaganfällen (Casas et al., 2004; Kelly et al., 2002), arteriellen und venösen
Thrombosen (Casas et al., 2004), angeborenen Anomalien wie Neuralrohrde-
fekte oder Lippen-Kiefer-Gaumenspalten (Botto & Yang, 2000), mit
Schwangerschaftskomplikationen bzw. spontanen
Schwangerschaftsabbrüchen (Zetterberg et al., 2002), mit Morbus Down
(Hobbs et al., 2000), Malignomen (Boccia et al., 2008), Migräne mit Aura
(Kowa et al., 2000) und psychiatrischen Erkrankungen (Gilbody et al., 2007)
wie Depressionen, pathologische Angstzustände bzw. Schizophrenie. Diese
Zusammenhänge konnten jedoch nicht in allen Studien bestätigt werden
(Akar et al., 2001; Ananth et al., 2007; Barber et al., 2000; Goddard et al.,
2007; Meisel et al., 2001).
1.8.4.2. MTHFR A1298C
Der zweithäufigste Polymorphismus des MTHFR-Gens befindet sich an
der Position 1298 in Exon 7 und beinhaltet den Nukleotidaustausch
Adenosin gegen Cytosin (AC) (Gilbody et al., 2007). Dies bewirkt an der
Position 429 der kodierten Proteinsequenz einen Austausch der Amino-
säure Glutamin durch Alanin. Auch durch diesen SNP kommt es zu einer
verminderten Enzymaktivität, so dass homozygote Individuen mit dem
C/C-Genotyp etwa 60% der Enzymaktivität von Personen mit dem geläufi-
gen A/A-Genotyp aufweisen (Lievers et al., 2001).
27
Auch dieser Polymorphismus zeigt einen Unterschied in der ethnischen
Verteilung. Die Häufigkeit des homozygoten C/C-Genotyps beträgt bei
Kaukasiern in Europa und Nordamerika 7-12%, in hispanischen Populati-
onen 4-5% und bei Asiaten 1-4% (Gilbody et al., 2007).
Der MTHFR-1298-Polymorphismus wurde noch nicht so ausführlich wie
der MTHFR-677-Polymorphismus untersucht. Es wurde jedoch bereits ein
Zusammenhang zwischen der homozygoten C/C-Variante und Depressio-
nen beschrieben (Reif et al., 2005). Obwohl die Vermutung nahe liegt,
dass auch dieser Polymorphismus einen Einfluss auf Depressionen oder
Angststörungen haben könnte, sind weitere Untersuchungen nötig, um
hier von einem definitiven Zusammenhang sprechen zu können.
28
2. Arbeitshypothese
Das Ziel dieser Arbeit ist es, Hashimoto-Thyreoiditis-Patienten mit Struma-
Patienten hinsichtlich der Genotypen COMT, 5-HTR1A, 5-HTTLPR,
MTHFR 677 und MTHFR 1298 zu vergleichen und die Patientengruppen
anhand verschiedener psychometrischer Testverfahren zu differenzieren.
Aufgrund der erfolgten Literaturrecherche, angewandter psychometrischer
Tests und molekularbiologischer Untersuchungen entstanden folgende
Fragestellungen:
1. Weisen Hashimoto-Patienten deutlich häufiger depressive Erkran-
kungen auf als Struma-Patienten?
2. Weisen Hashimoto-Patienten deutlich häufiger Angsterkrankungen
auf als Struma-Patienten?
3. Unterscheiden sich die Hashimoto-Patienten von der Kontrollgrup-
pe bzgl. bestimmter Persönlichkeitsmerkmale?
4. Spielt die Dauer der Hashimoto-Erkrankung bei der Entstehung von
Depression und Angststörung eine Rolle?
5. Unterscheiden sich Hashimoto-Patienten in den Genotypen von
COMT, 5-HTR1A, 5-HTTLPR, MTHFR 677 und MTHFR 1298 von
Struma-Patienten?
6. Sind die genetischen Polymorphismen, die Hashimoto-Patienten
aufweisen, mit einem vermehrten Auftreten von Depressionen und
Angsterkrankungen vergesellschaftet?
29
3. Probanden, Material und Methoden
In diesem Kapitel werden das Auswahlverfahren für geeignete Probanden
sowie die durchgeführten Untersuchungen und psychometrischen Testver-
fahren beschrieben. Im Weiteren werden die Labortechniken und die dazu
verwendeten Materialien erläutert.
3.1 Probanden
3.1.1 Rekrutierung und Gruppeneinteilung
Die Probanden wurden aus mehreren unterschiedlichen medizinischen
Fachbereichen rekrutiert: aus der Nuklearmedizinischen Klinik, der
Psychiatrischen Klinik und der Medizinischen Klinik 1 der Friedrich-
Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg. Des Weiteren wurden Proban-
den bei Vorträgen über Hashimoto-Thyreoiditis, über Selbsthilfegruppen
und dazu gehörige Internet-Foren angeworben. Die Patienten mit Hashi-
moto-Thyreoiditis wurden in zwei Gruppen aufgeteilt. Die erste Gruppe
bestand aus 47 Probanden, deren Diagnosestellung der Hashimoto-
Thyreoiditis nicht länger als zwei Jahre zurücklag. Die zweite Gruppe
enthielt 20 Probanden mit einer länger als zwei Jahre bekannten Hashi-
moto-Thyreoiditis. Die 2-Jahres-Grenze für die Unterteilung der Hashimo-
to-Patienten in zwei Gruppen wurde gewählt, um zu vergleichen, inwiefern
die Dauer der Erkrankung eine Rolle bei dem Auftreten von Depression
und Angststörung spielt. Dabei geht man davon aus, dass nach zwei
Jahren die Symptomatik der Hashimoto-Thyreoiditis zum größten Teil
ausgeprägt ist.
Die Kontrollgruppe bestand aus 30 Patienten mit euthyreot eingestellter
Struma, die hauptsächlich über die Medizinische Klinik 1 und über Haus-
ärzte angeworben wurden. Diese bildeten die dritte Gruppe.
Insgesamt wurden also 97 Probanden in die Studie eingeschlossen, die in
drei Gruppen aufgeteilt wurden.
30
3.1.2 Aufklärung und Ethikkommission
Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war eine schriftliche
Einverständniserklärung der Probanden nach einer ausführlichen Aufklä-
rung, Aushändigung von Informationsmaterial und Einhaltung einer
angemessenen Bedenkzeit.
Da die Studie den Vorgaben der Deklaration von Helsinki entspricht,
wurde sie von der Ethikkommission der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg nach eingehender Prüfung genehmigt.
3.1.3 Ein- und Ausschlusskriterien für Probanden
Um ein einheitliches Probandenkollektiv zu erstellen wurden Ein- und
Ausschlusskriterien für die Teilnahme an der Studie definiert.
Einschlusskriterien:
- Alter zwischen 18 und 80 Jahren
- Diagnose einer Hashimoto-Thyreoiditis bzw. einer euthyreot einge-
stellten Struma bei den Kontrollpatienten
- Höchstens 6-monatige Vorbehandlung mit Schilddrüsenhormonen bei
den Patienten der ersten Gruppe.
Ausschlusskriterien:
- Andere schwerwiegende psychiatrische Erkrankungen außer Depres-
sionen, Angst- und Panikstörungen wie Schizophrenie, Demenz und
Abhängigkeitserkrankungen
- Schwerwiegende internistische Erkrankungen wie Herzinsuffizienz,
schwere arterielle Hypertonie, andere endokrinologische Erkrankun-
gen, die nicht die Schilddrüse betreffen, sowie Tumorerkrankungen in
der Vorgeschichte
3.1.4 Anamnese, Testung und Untersuchung der Probanden
Jedem Probanden wurden Fragebögen ausgehändigt, durch die folgende
Parameter abgefragt wurden: Größe, Gewicht, Alter, Alkohol- und Nikotin-
konsum, Medikamenteneinnahme, Bestehen zerebraler, zerebrovaskulä-
rer, kardiovaskulärer oder anderer internistischer Erkrankungen, Bestehen
31
psychiatrischer Vorerkrankungen wie Depression, Angststörung, Abhän-
gigkeit oder anderer, familiäre Belastung, Angaben zur Ausbildung, zur
derzeitigen Berufstätigkeit und zum Familienstand.
Außerdem enthielten die Fragebögen psychometrische Tests zu Angst
(State-Trait-Angstinventar (STAI) und Hamilton Anxiety Scale (HAMA)), zu
Persönlichkeitsausprägung (Freiburger Persönlichkeitsinventar (FPI-R)),
zu Depression (Hamilton Depression Scale (HAMD) und Beck-
Depressions-Inventar (BDI)) und zum Körpererleben (Fragebogen zum
Körperbild (FKB-20)). Zusätzlich wurden anhand einer visuellen Analog-
skala Müdigkeit, Stimmung, Leistungsfähigkeit und Ängstlichkeit zum
aktuellen Zeitpunkt abgefragt.
Es erfolgte jeweils eine Blutentnahme für weitere laborexperimentelle
Tests sowie für die Bestimmung von Routinelabor (Blutbild, Elektrolyte,
Leber-, Nierenwerte, Entzündungsparameter), von Schilddrüsenwerten
(TSH, fT3, fT4), Schilddrüsen-Autoantikörpern (anti-TPO-AK, Tg-AK) und
von anderen endokrinologischen Blutwerten zum Ausschluss schwerwie-
gender anderer endokrinologischer Erkrankungen (Cortisol, adrenocorti-
cotropes Hormon, Parathormon, HbA1c, follikelstimulierendes Hormon
und luteinisierendes Hormon).
Zusätzlich wurde mit jedem Patient entweder durch den Endokrinologen
PD Dr. med. Igor Harsch oder durch den Psychiater PD Dr. med. Domini-
kus Bönsch ein Anamnesegespräch geführt. Außerdem erhielten die
Patienten eine Schilddrüsensonographie. Wenn sich die Probanden nicht
in der Klinik vorstellen konnten, wurde den Studienteilnehmern auch die
Möglichkeit gegeben, die Schildrüsenwerte und die anderen geforderten
Laborwerte sowie den Befund des Schilddrüsensonogramms durch den
Hausarzt durchführen zu lassen und nachzureichen.
32
3.2 Psychometrische Testverfahren
3.2.1 State-Trait-Angstinventar (STAI)
Beim State-Trait-Angstinventar (STAI) handelt es sich um die deutsche
Adaptation des von Spielberger, Gorsuch und Lushene (1970) entwickel-
ten „State-Trait Anxiety inventory“. Das STAI besteht aus zwei voneinan-
der unabhängigen Selbstbeschreibungsskalen mit jeweils 20 Aussagen.
Die eine Skala wird zur Erfassung der Zustandsangst (State-Angst)
verwendet, die andere zur Erfassung von Angst als Eigenschaft (Trait-
Angst). Zustandsangst wurde von Spielberger (1972) definiert als ein
emotionaler Zustand, der gekennzeichnet ist durch Anspannung, Besorgt-
heit, Nervosität, innere Unruhe und Furcht vor zukünftigen Ereignissen
sowie durch eine erhöhte Aktivität des autonomen Nervensystems. Im
Gegensatz dazu bezieht sich Angst als Eigenschaft oder Ängstlichkeit auf
die Neigung, Situationen als bedrohlich zu bewerten und hierauf mit einem
Anstieg der Zustandsangst zu reagieren.
Bei uns wurde nur die Skala zur Zustandsangst verwendet. Die Proban-
den wurden gebeten zu beschreiben, wie sie sich im aktuellen Moment
fühlten. Sie hatten die Auswahl zwischen vier Antworten auf einer Intensi-
tätsskala: „überhaupt nicht“ (1), „ein wenig“ (2), „ziemlich“ (3) und „sehr“
(4). Die Zustandsangst wird erfasst durch 10 Feststellungen, die in
Richtung Angst formuliert sind („ich bin aufgeregt“, „ich bin beunruhigt“)
und durch 10 Aussagen, die Angstfreiheit ausdrücken („ich bin entspannt“,
„ich fühle mich ausgeruht“).
Vor der Auswertung muss eine Inversion derjenigen Feststellungen
vorgenommen werden, die in Richtung Angstfreiheit formuliert sind (Items
1, 2, 5, 8, 10, 11, 15, 16, 19, 20). Diese Inversion wird auf einem für den
Probanden nicht einsehbaren Durchschlagspapier vorgenommen. Zur
Auswertung wird dann der Summenwert des Durchschlags berechnet.
Dabei entspricht ein Wert von 20 dem Nichtvorhandensein und ein Wert
von 80 der maximalen Intensität der Zustandsangst (Laux et al.).
33
3.2.2 Hamilton Anxiety Scale (HAMA)
Die Hamilton Anxiety Scale (HAMA) wird vor allem bei Patienten ange-
wandt, bei denen bereits eine Diagnose aus dem Bereich der Angststö-
rungen gestellt wurde, aber auch bei Patienten mit anderen psychischen
Störungen, bei denen das Phänomen Angst begleitend auftritt (z.B.
Depressionen, Abhängigkeit). Die HAMA dient der Beurteilung des
Schweregrades der Angst unabhängig von der Ätiologie der Angst. Sie
wird zur Verlaufsbeschreibung und zur Überprüfung der Wirksamkeit von
anxiolytisch wirkenden Psychopharmaka eingesetzt. Der Test ist kein
Diagnoseinstrument und differenziert nicht zwischen verschiedenen
Angststörungen. Die 14 Items beziehen sich auf 7 psychische (z.B.
ängstliche Stimmung, Spannung, Furcht) und 7 somatische (z.B. muskulä-
re, sensorische, kardio-vaskuläre) Angstsymptome. Während der Testung
hat man die Auswahl zwischen 5 Antworten auf einer Schweregradskala,
wobei 0 „nicht vorhanden“, 1 „gering“, 2 „mäßig“, 3 „stark“ und 4 „sehr
stark“ bedeutet. Die Ausprägung der somatischen und der psychischen
Angstsymptomatik kann jeweils getrennt berechnet werden. Die Summe
der Items 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 bildet den Wert für somatische Angst, die
Summe der Items 1, 2, 3, 4, 5, 6, 14 den Wert für psychische Angst. Der
Gesamtwert aller Items kann als globales Maß des Schweregrades der
Angst interpretiert werden (Spannweite von 0 Punkte (keine Angst) bis 56
Punkte (größte Angst)). Für die englische Originalskala gelten Werte
größer als 13 als Hinweis auf klinisch bedeutsame Angst (Collegium
Internationale Psychiatriae Scalarum).
3.2.3 Freiburger Persönlichkeitsinventar (FPI-R)
Das Freiburger Persönlichkeitsinventar (FPI-R) ermöglicht eine mehrdi-
mensionale Erfassung von relativ überdauernden Persönlichkeitsmerkma-
len. Es ermöglicht eine interindividuell vergleichende Beschreibung von
Individuen hinsichtlich der Ausprägung wichtiger Persönlichkeitsdimensio-
nen. Der Test besteht aus 138 Items, die mit „stimmt“ oder „stimmt nicht“
beantwortet werden können. Die Items werden 12 Skalen zugeordnet:
34
Lebenszufriedenheit, soziale Orientierung, Leistungsorientierung, Ge-
hemmtheit, Erregbarkeit, Aggressivität, Beanspruchung, Körperliche
Beschwerden, Gesundheitssorgen und Offenheit mit jeweils 12 Items und
Extraversion und Emotionalität mit jeweils 14 Items. Dabei kann eine
Aussage manchmal zwei verschiedenen Skalen zugeordnet werden. Zur
Auswertung wird eine Schablone benutzt, mit deren Hilfe zunächst ein
Rohwert für die verschiedenen Skalen erstellt wird. Aus praktischen
Gründen, d.h. um den Vergleich zwischen Skalen und zwischen Proban-
den zu erleichtern, und wegen der Geschlechts- und Altersabhängigkeiten
einiger Skalen werden die FPI-Rohwerte in normalisierte FPI-
Standardwerte, sog. Stanine (Abkürzung von standard nine) umgewan-
delt. Dazu werden Normentabellen benutzt, welche nach dem Geschlecht
und nach Altersgruppen gegliedert sind. Es gibt 9 Stanine, wobei 5 den
Mittelwert der Normalstichprobe darstellt. Die vorliegende 7. Auflage
wurde an 3740 Personen neu normiert (Fahrenberg et al.).
3.2.4 Hamilton Depression Scale (HAMD)
Die Hamilton Depression Scale (HAMD) ist das international am weitesten
verbreitete Fremdbeurteilungsverfahren zur Einschätzung des Schwere-
grades einer Depression. Der Test sollte bei Patienten mit bereits vorlie-
gender Diagnose einer depressiven Störung angewandt werden. Die
HAMD ist kein Diagnoseinstrument und ist nicht geeignet zwischen
Patienten mit unterschiedlichen psychiatrischen Diagnosen zu differenzie-
ren. Patienten können dadurch jedoch von Gesunden getrennt werden.
Es gibt eine Version mit 17 und eine mit 21 Items. Die von uns verwendete
HAMD-Scale besteht aus einer Liste von 21 Symptomen oder Sympto-
menkomplexen. Der Skalenwert der ersten 17 Items repräsentiert den
Schweregrad der Depression. Dabei werden psychische Symptome (z.B.
Schuldgefühle, Erregung, Angst) wie auch somatische (z.B. gastrointesti-
nale oder allgemein körperliche) abgefragt. Die vier anderen Items
charakterisieren den Typ der Depression (z.B. Tagesschwankungen,
Depersonalisation, paranoide Symptome). Elf Symptome werden bzgl.
35
ihres Vorhandenseins 3-stufig beurteilt, wobei 0 „fehlt“, 1 „leicht oder
zweifelhaft“ und 2 „deutlich vorhanden“ bedeutet. Bei den übrigen 10
Symptomen wird zusätzlich auf einer 5-stufigen Skala nach der Schwere
differenziert: 0 „fehlt“, 1 „gering“, 2 „mäßig“, 3 „stark“ und 4 „extrem“. Die
Auswertung besteht aus der Summation der Itemwerte zu einem Gesamt-
wert. Bei Item 18 geht nur Teil b in die Summenbildung ein. Bei der 21-
Item-Version kann ein Wert zwischen 0 und 64 erreicht werden (Collegium
Internationale Psychiatriae Scalarum).
3.2.5 Beck-Depressions-Inventar (BDI)
Beim BDI handelt es sich um ein Selbstbeurteilungsinstrument zur
Erfassung der Schwere depressiver Symptomatik. Damit kann zwar keine
Depression diagnostiziert werden, es kann jedoch als „Screeninginstru-
ment“ zur Auswahl depressiv auffälliger Personen eingesetzt werden. Das
Inventar enthält 21Gruppen von Aussagen, die typische depressive
Symptome beschreiben: traurige Stimmung, Pessimismus, Versagen,
Unzufriedenheit, Schuldgefühle, Strafbedürfnis, Selbsthass, Selbstklagen,
Selbstmordimpulse, Weinen, Reizbarkeit, sozialer Rückzug und Isolierung,
Entschlussunfähigkeit, negatives Körperbild, Arbeitsunfähigkeit, Schlafstö-
rungen, Ermüdbarkeit, Appetitverlust, Gewichtsverlust, Hypochondrie und
Libidoverlust. Jede der 21 Gruppen enthält vier Aussagen, die die depres-
siven Symptome in aufsteigender Schwere und zunehmender Beeinträch-
tigung von 0 „nicht vorhanden“ über 1 „leichte Ausprägung“, 2 „mäßige
Ausprägung“ bis 3 „starke Ausprägung“ beschreiben.
Bei der Auswertung werden die angekreuzten Aussagen addiert, wobei je
Gruppe die am höchsten zählende Aussage in den Summenwert eingeht.
Wird bei Item 19 (Gewichtsverlust) die Zusatzaussage „ich esse absicht-
lich weniger um abzunehmen“ mit „ja“ beantwortet, wird dieses Item mit 0
gewertet. Die Summenwerte können zwischen 0 und 63 Punkten schwan-
ken. Eine Punktzahl ≤ 10 wird als unauffällig gewertet, Werte von 11 - 17
Punkten weisen auf eine milde bis mäßige Ausprägung depressiver
Symptomatik hin, als klinisch relevant gilt der Punktwert ≥ 18 (Beck et al.).
36
3.2.6 Fragebogen zum Körperbild (FKB-20)
Der Fragebogen zum Körperbild (FKB-20) ist ein kurzer Fragebogen zur
Diagnose von Körperbildstörungen und zur Erfassung subjektiver Aspekte
des Körpererlebens. Er wird primär im klinischen Bereich zur Diagnose
von Körperbildstörungen eingesetzt, eignet sich aber auch für nichtklini-
sche Fragestellungen, die die subjektiven Aspekte des Körpererlebens
untersuchen. Gestörtes Körpererleben spielt bei depressiven Störungen
und Angststörungen eine große Rolle. Der Fragebogen enthält 20 fünfstu-
fige Items, die sich auf körperliches Empfinden und die Einstellung zum
eigenen Körper beziehen, wobei vor allem Aspekte von Bewegung,
Vitalität, Attraktivität und subjektiver Stimmigkeit thematisiert werden.
Inhaltlich werden zwei Dimensionen in unabhängigen Skalen mit jeweils
10 Items erfasst: „Ablehnende Körperbewertung“ (AKB) und „Vitale
Körperdynamik“ (VKD). Auf der Skala der AKB wird die äußere Körperer-
scheinung beurteilt sowie das Gefühl der Stimmigkeit und das Wohlbefin-
den im eigenen Körper wertend beschrieben. Acht Items sind im Sinne
einer negativen Körperbewertung formuliert, zwei Items sind positiv gepolt.
Die Skala der VKD thematisiert den energetischen und bewegungsbezo-
genen Aspekt des Körperbildes. Sie beschreibt, wieviel Kraft, Fitness und
Gesundheit empfunden werden, und behandelt körperintensive Aktivitäten
wie Sexualität oder Tanzen. Alle 10 Items sind inhaltlich positiv gepolt.
Beim Beantworten der Items hat man die Wahl zwischen 1 „trifft nicht zu“,
2 „trifft kaum zu“, 3 „trifft teilweise zu“, 4 „trifft weitgehend zu“ und 5 „trifft
völlig zu“.
Die Auswertung erfolgt durch Addition der 10 Items für die jeweilige Skala.
Die beiden positiv gepolten Items 5 und 19 der Skala AKB müssen beim
Auswerten umgepolt werden, indem die Zahlenfolge der numerischen
Bewertung umgedreht wird (trifft nicht zu = 5; trifft kaum zu =4…). An-
schließend werden die Testpersonen je nach Summenwert in den jeweili-
gen Skalen anhand von Vergleichsgruppen geschlechtsspezifisch in
Prozentränge eingeteilt. Ein hoher Punktwert bzw. Prozentrang auf der
Skala AKB entspricht einer starken Abwertung des eigenen Körpers und
37
damit einem negativen Körperbild. Dagegen bedeutet ein hoher Punktwert
bzw. Prozentrang auf der Skala VKD ein Erleben des eigenen Körpers als
sehr dynamisch, d. h. ein positives Körperbild (Clement & Löwe).
3.3. Material und Methoden
Die laborexperimentellen Arbeiten wurden in den Laborräumen der
Molekularen Neurobiologie der Psychiatrischen Universitätsklinik Erlangen
durchgeführt. Dort wurden die gerätetechnische Ausstattung und die
benötigten Chemikalien zur Verfügung gestellt.
3.3.1 Sterilisieren
Um ein sauberes und kontaminationsfreies Arbeiten sicherzustellen ist ein
vorheriges sterilisieren aller verwendeten Gefäße, Pipettenspitzen und
Eppendorf-Cups erforderlich. Dafür werden die Materialien für 30 Minuten
bei 125°C autoklaviert und danach im Heißluftschrank bei ca. 70°C
getrocknet
Geräte Hersteller
Autoklav H1clave HV-85 Wolf
Brutschrank Kendro Laboratory Products GmbH (Her-
aeus), Osterode
3.3.2 DNS-Extraktion aus EDTA-Blut
Jedem Probanden wurden zwei 10 ml EDTA – Röhrchen mit Vollblut
entnommen und bis zur endgültigen Aufbereitung bei – 20°C eingefroren.
Zur DNS-Extraktion aus dem aufgetauten Blut wurde das QIAamp® DNS
Blood Mini Kit und das zugehörige Protokoll nach Qiagen verwendet.
QIAamp® DNS Blood Mini Kit ermöglicht eine schnelle und einfache
Isolierung von etwa 6 µg Gesamt-DNS aus 200 µl menschlichem Vollblut.
In ca. 20 Minuten erhält man reine DNS zur direkten PCR-Amplifikation.
38
Das QIAamp®-Verfahren kann auf frisches oder gefrorenes Vollblut
angewendet werden, dem Citrat, Heparin oder EDTA als Antikoagulans
zugesetzt wurde. Eine vorhergehende Abtrennung von Leukozyten ist
nicht notwendig.
Es sind vier Schritte zur DNS-Aufbereitung nötig. Zunächst werden die
Zellen lysiert. Dabei wird die Proteinase K verwendet, die die Eigenschaft
hat, spezifische Peptidbindungen zu spalten und somit den Ausgangs-
punkt für die Extraktion zu schaffen.
Im nächsten Schritt kommt es zur Adsorption der DNS an die Silica-Gel-
Membran der Säule. Salz- und pH-Bedingungen im vorher hergestellten
Lysat stellen sicher, dass Proteine und andere Verunreinigungen, die eine
PCR behindern können, nicht zurückgehalten und anschließend verworfen
werden, während es dagegen zu einer optimalen DNS-Bindung an die
Silica-Gel-Membran kommt.
Der dritte Schritt besteht im Auswaschen der noch auf der Membran
befindlichen Verunreinigungen (z.B. Proteine, Lipide etc.) durch zwei
Waschpuffer. Schließlich wird im letzten Schritt die an der Membran der
Filtriersäule gebundene DNS eluiert. Die gereinigte DNS ist rein von
Proteinen, Nukleasen und anderen Kontaminationen. Die mit QIAamp®
Kits gereinigte DNS ist bis zu 50 kb groß, wobei Fragmente von 20-30 kb
überwiegen. DNS dieser Größe denaturiert vollständig während eines
PCR-Zyklus und weist eine hohe Amplifikationseffizienz auf. Die gereinigte
und in 200 μl gelöste DNS-Menge kann bei – 20°C aufbewahrt werden.
(Quiagen)
39
Zelllyse:
20 µl Proteinase K in ein 1,5 ml Eppendorf Cup geben
200 µl EDTA-Blut hinzufügen
200 µl Puffer AL hinzuzugeben
15 sec vortexen (mischen)
Inkubation für 10 min bei 56°C im Thermomixer
kurz abzentrifugieren
200 µl Ethanol (96-100 %) zugeben
15 sec vortexen
anschließend kurz abzentrifugieren
Binden der DNS an der Silica-Gel Membran der QIAamp Zentrifuga-
tionssäule:
620 µl Lysat auf die Säule geben
1 min bei 8000 rpm abzentrifugieren
Waschen:
Zentrifugationssäule in ein neues 2 ml QIAamp Sammelröhrchen
setzen
500 µl Puffer AW1 zugeben (muss mit 96-100 % Ethanol versetzt
sein)
1 min bei 8000 rpm abzentrifugieren
Zentrifugationssäule in ein neues 2 ml QIAamp Sammelröhrchen
setzen
500 µl Puffer AW2 zugeben (muss mit 96-100 % Ethanol versetzt
sein)
3 min bei 14000 rpm abzentrifugieren
Zentrifugationssäule in ein neues 2 ml QIAamp Sammelröhrchen
setzen
1 min bei 14000 rpm abzentrifugieren
40
Eluation der DNS:
Zentrifugationssäule in ein neues 1,5 ml Eppendorf Cup setzen
200 µl Puffer AE zugeben
1 min bei Raumtemperatur inkubieren
1 min bei 8000 rpm zentrifugieren
3.3.2.1 Verwendete Geräte und Materialien für DNS-Extraktion
Bezeichnung Hersteller
QIAamp 96 DNS Blood Kit (4) Qiagen, Hilden
Safe-Lock Tubes 1,5 ml Eppendorf AG, Hamburg
Vortex-2 Genie
Model G-560 E
Scientific Industries, INC, Bohemia
NY, (USA)
Inkubator Thermomixer comfort Eppendorf, Hamburg
Zentrifuge Biofuge pico Kendro Laboratory Products GmbH
(Heraeus), Osterode
3.3.3 Polymerase – Ketten – Reaktion (PCR)
Die Polymerase-Ketten-Reaktion ist eine Methode zur in vitro Amplifizie-
rung von Nukleinsäure-Fragmenten, die 1983 von Kary B. Mullis entwi-
ckelt wurde.
Dafür wird der DNS – Doppelstrang zunächst durch Erhitzen denaturiert
und dadurch in zwei komplementäre Einzelstränge aufgeteilt. Danach
werden zwei Oligonucleotide zugesetzt, die sich an die beiden 5`-Enden
der denaturierten komplementären DNS-Stränge anlagern (Annealing).
Die beiden Einzelstränge werden nun durch Zusatz von Desoxyribonucle-
otiden und einer Polymerase zu Doppelsträngen komplementiert. Da
dieser aus drei Schritten bestehende Zyklus mehrfach wiederholt wird,
41
ergibt sich so eine exponentielle Zunahme der amplifizierten DNS –
Moleküle. Die Polymerase wird aus Bakterien isoliert, die auch bei Tempe-
raturen bis zu 95°C noch stabil sind. Die von uns verwendete Taq-
Polymerase stammt aus dem Organismus namens Thermus aquaticus.
Die PCR ist eine sehr empfindliche Methode und birgt aufgrund der enorm
hohen Amplifikationsfähigkeit eine große Fehlerquelle durch Kontaminati-
on des PCR-Ansatzes mit fremder DNS, weswegen ein besonders
sauberes Arbeiten mit vorher sterilisierten Pipettenspitzen und Gefäßen
unbedingt erforderlich ist. (Löffler & Petrides)
Die Länge der synthetisierten DNS-Fragmente kann durch Gel-
Elektrophorese bestimmt werden.
3.3.3.1 Erstellung des Reaktionsansatzes
Vor der Durchführung der PCR muss ein Reaktionsansatz bestehend aus
zwei einzelsträngigen Oligonukleotidprimern (F = forward und R = rever-
se), Wasser, Puffer mit MgCl2 und Desoxyribonukleotiden erstellt werden.
Dieser Master-Mix muss auf Eis gehalten werden. Erst wenn dieser fertig
ist, wird kurz vor dem Auftragen auf die PCR-Platte die Polymerase
hinzugefügt, wodurch ein vorzeitiger Start der Reaktion verhindert wird.
Der Mix mit der Polymerase wird nun gevortext. Zur PCR wird zunächst
jeweils 1 µl extrahierter Probanden-DNS auf eine 96-well-Platte aufgetra-
gen und dann jeweils 24 µl Master-Mix hinzugefügt. Nachdem man die 96-
well-Platte mit Folie abgedeckt hat, wird die PCR in einem Thermocycler
nach Eingabe des entsprechenden Programms für den jeweiligen Poly-
morphismus durchgeführt.
42
Reaktionsansatz
Komponenten Volumen (µl) Endkonzentration
H2O 18,5
Puffer mit MgCl2 2,5
dNTP 1 10 mM
Primer-Forward 1 20 pM
Primer-Reverse 1 20 pM
Taq-Polymerase 0,3 5 U/µl
DNS 1
Gesamtvolumen 25
3.3.3.2 PCR-Primer für DNS-Amplifizierung:
Die Stammlösungen der Oligonukleotide wurden nach Herstellerangaben
5 min lang bei 1000 rpm zentrifugiert und anschließend im Verhältnis von
1:5 (40µl Primer und 160 µl H2O (doppelt destilliert und autoklaviert))
gelöst. Für diesen Arbeitsschritt wurden sterile Pipettenspitzen benutzt.
Die Aufbewahrung erfolgte bei -20°C.
Bezeichnung Sequenz 5’-3’
MTHFR 677neu-F TGA AGG AGA AGG TGT CTG CGG GA
MTHFR 677neu-R AGG ACG GTG CGG TGA GTC TGG G
COMT-F CTC ATC ACC ATC GAG ATC AA
COMT-R CCA GGT CTG ACA ACG GGT CA
HTTLPR-F GGC GTT GCC GCT CTG AAT GC
HTTLPR-R GAG GGA CTG AGC TGG ACA ACC AC
SNPR1A-F GGC TGG ACT GTT AGA TGA TAA CG
SNPR1A-mod-R GGA AGA AGA CCG AGT GTG TCA T
43
MTHFR 1298-F CTT TGG GGA GCT GAA GGA CTA CTA C
MTHFR 1298-R CAC TTT GTG ACC ATT CCG GTT TG
3.3.3.3 PCR-Protokolle
Denaturierung 40 PCR - Zyklen 1 PCR - Zyklus
Lage-
rung
Denaturierung Primer-Annealing Elongation Elongation
Temp Dauer Temp Dauer Temp Dauer Temp Dauer Temp Dauer Temp
SNPR1A 95°C 3 min 95°C 30 s 57,5°C 30 s 72°C 30 s 72°C 7 min 16°C
COMT 95°C 3 min 95°C 30 s 61,5°C 30 s 72°C 30 s 72°C 7 min 4°C
HTTLPR 95°C 3 min 95°C 30 s 63°C 30 s 72°C 45 s 72°C 7 min 4°C
MTHFR
1298
95°C
3 min
95°C
30 s
51°C
30 s
72°C
30 s
72°C
7 min
4°C
PCR-Protokoll für MTHFR 677
Denaturierung 2 PCR - Zyklen 30 PCR - Zyklen Lagerung
95°C 10 min 94°C 40 s 58°C 40 s 72°C 70 s 94°C 40 s 62°C 40 s 72°C 70 s 16°C
44
3.3.3.4. Primerbedingungen
Primer
Annealing-
temp.
Verdauungsen-
zym/ Inkubati-
onstemp.
Puffer
Agaro-
segel
Lauf-
zeit
des
Gels
MTHFR 677 60°C Hinf I / 37°C NEBuffer 2 2% 1,5 h
COMT 61°C Nla III / 37°C NEBuffer 4 /
BSA 6-8% 1,5 h
HTTLPR 63°C - - 3% 1,5 h
SNPR1A 58°C BseGI / 55°C Buffer Tango 2% 1,5 h
MTHFR 1298 51°C MboII / 37°C NEBuffer 2 4% 1,5 h
3.3.3.5 Verwendete Geräte und Materialien für die PCR:
Bezeichnung Hersteller
Buffer Bio Therm mit 15 mM
MgCl2
GeneCraft, Germany, Lüdinghausen
DNTP-Mix aus dTTP, dCTP,
dGTP, dATP (jeweils 100 mM)
(Mix aus jeweils 100 µl mit 600 µl
H2O)
GeneCraft, Germany, Lüdinghausen
Oligonukleotide: PCR-Primer
(DNS)
MTHFR 677neu-F /
MTHFR 677neu-R
COMT-F / COMT-R
HTTLPR-F
Primer von 5-HTR1A:
SNPR1A-F / SNPR1A-mod-R
Operon Biotechnologies GmbH, Köln
45
HTTLPR-R
MTHFR 1298-F / MTHFR 1298-R
Biomers Ulm
Polymerase Supra Therm 5U/µl GeneCraft, Germany, Lüdinghausen
PP-PCR-Platte, 96 Well Greiner bio-one, Frickenhausen
PCR Sealers Microseal “B” Film BIO-RAD, München
iCycler IQ Bio Rad, München
3.3.4 Verdau des PCR-Produkts
Die PCR-Produkte der jeweiligen Polymorphismen werden mit den
zugehörigen Restriktionsenzymen und Puffern verdaut, bevor sie auf ein
Agarosegel aufgetragen werden.
3.3.4.1 Protokolle des PCR-Verdaus
Primer
Verdauungs
Enzym
Konzen-
tration
Puffer
Temperatur
für den
Verdau
Mindestdauer des
Verdaus
MTHFR 677 Hinf I 10 U/µl NEBuffer 2 37°C 4 h
COMT Nla III
10 U/µl NEBuffer 4 /
BSA
37°C
4 h
HTTLPR - - - -
SNPR1A BseGI 10 U/µl Buffer Tango 55°C 4 h
MTHFR 1298 MboII 5 U/µl NEBuffer 2 37°C 4 h
46
3.3.4.2 Reaktionsansatz für den PCR-Verdau
Es wird ein Reaktionsansatz von 30 µl erstellt. Die Pippetierreihenfolge
von Puffer und Restriktionsenzym sollte beachtet werden.
Komponenten Volumen
PCR-Produkt 25 µl
Puffer für Restriktionsen-
zym
3 µl
Restriktionsenzym 1 µl
Doppelt destilliertes H2O 1 µl
Gesamtvolumen 30 µl
3.3.4.3 Restriktionsenzyme und dazugehörige Puffer
Bezeichnung,
Konzentration,
Lagerungs-
temperatur
(Hersteller)
Schnittstelle Bereitgestellt
in:
Puffer
Zusammensetzung
Hinf I,
10,000 U/ml,
-20°C
(BioLabs,
Ipswich USA)
5’..G▼ANTC..3’ 50 mM KCL,
10 mM Tris-
HCL (pH 7,4),
0,1 mM
EDTA,
1 mM DTT,
200 μg/ml
BSA
50% Glycerol
1x NEBuffer 2
50 mM NaCl
10 mM Tris-HCl
10 mM MgCl2
1mM DTT
pH 7,9 bei 25°C
47
Nla III,
10,000 U/ml,
-70°C
(BioLabs,
Ipswich USA)
5’..CATG▼..3’ 200 mM KCL,
10 mM Tris-
HCL (pH 7,5),
0,1 mM
EDTA,
1 mM DTT,
500 µg/ml
BSA
50% Glycerol
1x NEBuffer 4 /
BSA
50 mM potassium
acetate
20 mM Tris-
acetate
10 mM magnesium
acetate
1 mM DTT
pH 7,9 bei 25°C
BseGI
10 U/µl,
-20°C
(Fermentas,
St. Leon-Rot)
5’..GGATGNN▼..3’ 1ml 10x
Buffer
TangoTM
1x Buffer
TangoTM
33 mM Tris-
acetate (pH 7,9),
10 mM magnesium
acetate,
66 mM potassium
acetate,
01 mg/ml BSA
Mbo II
5,000 U/ml
-20°C
(BioLabs,
Ipswich USA)
5’..GAAGA
(N)8▼..3’
50 mM KCl,
10 mM Tris-
HCL (pH 7,4),
0,1 mM
EDTA, 1mM
DTT,
200 μg/ml
BSA
50% Glycerol
1x NEBuffer 2
50 mM NaCl
10 mM Tris-HCl
10 mM MgCl2
1mM DTT,
pH 7,9 bei 25°C
48
3.3.5 Agarose-Gelelektrophorese
Die Länge und Reinheit der PCR-Produkte werden durch die Agarose-
Gelelektrophorese sichtbar gemacht. Die Produkte wandern im Gel durch
das Anlegen elektrischen Stroms von der Kathode zur Anode. Verschie-
dene Faktoren beeinflussen die Wanderungsgeschwindigkeit des PCR-
Produkts: Länge und Konformation der DNS, pH-Wert und Zusammenset-
zung des Gelpuffers, Höhe der elektrischen Spannung und Konzentration
der Agarose im Gel.
Bei den meisten PCR-Produkten wird ein 2%iges Agarosegel verwendet.
Bei HTTLPR, MTHFR 1298 und COMT wird jedoch zur besseren Unter-
scheidung der einzelnen Banden ein höher-prozentiges Gel verwendet.
Primer
Verdauungsenzym/
Inkubationstemp.
Agarosegel Laufzeit
des Gels
MTHFR 677 Hinf I / 37°C 2% 1,5 h
COMT Nla III / 37°C 6-8% 1,5 h
HTTLPR - 3% 1,5 h
SNPR1A BseGI / 55°C 2% 1,5 h
MTHFR 1298 MboII / 37°C 4% 1,5 h
Die DNS wird durch das dem Gel zugesetzte Ethidiumbromid sichtbar
gemacht. Durch Bestrahlung des Gels mit UV-Licht wird das Ethidiumbro-
mid, das an die DNS gebunden ist, angeregt, so dass das Ergebnis
sichtbar wird und zur Dokumentation fotographiert werden kann.
49
3.3.5.1 Erstellung des Agarosegels
Das Agarosegel wird nach folgendem Protokoll erstellt:
1. je nach gewünschter Konzentration des Agarosegels, die entspre-
chende Menge Agarose in 200 ml 1x TBE lösen (siehe folgende
Tabelle)
2. das Gemisch wird mehrfach in der Mikrowelle aufgekocht, bis eine
homogene Suspension frei von Flocken oder Blasen entsteht
3. kurz abkühlen lassen und mit 10 µl Ethidiumbromid versetzen
4. die Masse wird in einen horizontalen Gelschlitten, der in eine Gel-
gießkammer eingespannt ist, gegossen
5. Einsetzen von 2 Kunststoffkämme mit je 30 Zähnen für die Gelt-
aschen
6. Entfernen der Kämme, sobald das Gel getrocknet und gehärtet ist
7. Gel im Gelschlitten in die Elektrophoresewanne legen
Konzentration Agarosegel Agarose 1x TBE
2% 4 g 200 ml
3% 6 g 200 ml
4% 8 g 200 ml
6% 12 g 200 ml
8% 16 g 200 ml
50
3.3.5.2 Gelelektophorese
Zur Gelelektrophorese werden nun 5μl des PCR-Produktes mit 2µl
Probenpuffer versetzt und dann in die Taschen gefüllt.
Zur Auftrennung der einzelnen DNS-Fragmente entsprechend ihrer Länge
wird an die geschlossene Elektrophoresewanne eine konstante elektrische
Spannungsquelle von 120 Volt für 1,5 h angelegt.
Die durch das Ethidiumbromid eingefärbten Banden können nun unter
einer UV-Lampe in einer Geldokumentationsanlage sichtbar gemacht und
abfotographiert werden.
3.3.5.3 Standard für die Gelelektrophorese
Um die Bilder der Gelelektrophorese auswerten zu können wird zur
Vergleichbarkeit und Einschätzung der Bruchstückgröße ein 100bp –
Standard verwendet (s. Abbildung 4).
Abbildung 4: Abbildung von Gene Craft, Lüdinghausen: Standard 100 bp DNSLadder
51
3.3.5.4 Geräte und Materialien für die Gelelektrophorese
Bezeichnung Hersteller
Gel-Fotodokumentationsanlage: Gel
Doc 2000
Gel Imager P91
Bio Rad, München
Mitsubishi, Cambridge (USA)
Spannungsquelle für Gel: EPS
2A200
Hoefer, Loddekopinge (Schwe-
den)
Gelgießkammer Gel caster, full size Bio-Rad, München
Gelkamm 30-Loch Bio-Rad, München
Gelkammer Sub-Cell GT Bio-Rad, München
Gelschlitten Sub-Cell GT UV-
transparent gel tray 15x15 cm mit 12
Comb slots
Bio-Rad, München
Laborwage Model 470 Kern
Ethidiumbromid aus Stammlösung 1% (10 mg/ml)
Roth, Karlsruhe
Standard 100 bp DNS Ladder 50 µg (1 µg/10 µl)
GeneCraft, Lüdinghausen
Peg GOLD Universal Agarose peQLab, Erlangen
Bezeichnung Zusammensetzung
10x TBE Tris (0,89 M)
Borat (0,89 M)
0,5 M EDTA (pH 8,0) (20mM)
1x TBE 1 Teil 10x TBE zu 9 Teile doppelt
destilliertem H2O
6x BPB-Agarosegel-Probenpuffer 0,25 % Bromphenol Blau
40 % (w/v) Saccharose in H2O
Lagerung bei 4°C
52
3.3.6 Sonstige verwendete Geräte und Materialien
Geräte / Materialien Hersteller
Reinstwassersystem Typ HP 6 UV/UF TKA-LAB
Eppendorf Cups:
Safe-Lock Tubs 2,0 ml, 1,5 ml, 0,5 ml
Eppendorf AG, Ham-
burg
Pipetten Eppendorf Research (2,5μl, 10μl, 100μl, 1000μl)
Eppendorf AG, Ham-
burg
Pipetten Eppendorf Research Pro (5-100 µl) Eppendorf AG, Ham-
burg
Pipettenspitzen (Volumen 0,1 – 10 µl, 20 –100
µl, 100 µl – 1 ml)
Eppendorf AG, Ham-
burg
3.4. Statistische Auswertung
Bei der statistischen Auswertung der Verteilung der Genotypen auf die
verschiedenen Patientengruppen wurde mit Hilfe von Kreuztabellen der
Chi-Quadrat-Test angewandt. Eine Kreuztabelle ist eine tabellarische
Darstellung der gemeinsamen (bivariaten) Häufigkeitsverteilung zweier
Variablen. Kreuztabellen eignen sich besonders für die Analyse kategoria-
ler (nominal- und ordinalskalierter) Variablen. Die Kreuztabellen wurden
mittels Chi-Quadrat-Unabhängigkeitstest ausgewertet, wobei untersucht
wurde, ob ein signifikanter Unterschied zwischen beobachteter Wertever-
teilung und erwarteter Werteverteilung besteht.
Beim Vergleich der drei Probandengruppen bezüglich der Testergebnisse
in den Fragebögen FPI-R, FKB-20, BDI, HAMD, STAI, und HAMA wurden
die Varianzanalyse ANOVA (analysis of variance) und Post-Hoc-Tests
angewandt.
53
Mittels ANOVA kann die Varianz (Streuungsmaß) der Werte der einzelnen
Skalen der Fragebögen innerhalb und zwischen den Patientengruppen
ermittelt werden. Da bei einem signifikanten Ergebnis jedoch noch nicht
klar ist, zwischen wie vielen und welchen Gruppen ein Unterschied
besteht, wird mit den Post-Hoc-Tests untersucht, welche Gruppen sich
bezüglich der Testergebnisse signifikant unterscheiden.
Die Zusammenhänge zwischen den Genotypen der Hashimoto-Patienten
und den Ergebnissen der psychometrischen Testverfahren wurden mit
dem multivariaten allgemeinen linearen Verfahren untersucht. Damit wird
das Zusammenwirken mehrerer Variablen bzw. ihre Abhängigkeitsstruktur
betrachtet. Dadurch wird aber nur angegeben, ob und nicht welche
signifikanten Zusammenhänge zwischen einem bestimmten Gen und
Angst, Depression, Körperbild oder Persönlichkeitsstruktur bestehen. Mit
den anschließenden Tests der Zwischensubjekteffekte erhält man Auf-
schluss darüber, welche psychometrische Skala signifikant mit einem Gen
zusammenhängt. Anschließend wurden signifikante Ergebnisse in den
Zwischensubjekteffekten anhand ANOVA untersucht, wobei die Varianz
der einzelnen Skalenwerte der Fragebögen zwischen den verschiedenen
Genotypen ermittelt wurde.
Mit Hilfe des Kolmogorov-Smirnov Anpassungstests wurde überprüft, ob
das Alter der Studienpopulation insgesamt und das Alter der einzelnen
Patientengruppen normalverteilt ist. Die Daten wurden mittels des statisti-
schen Verfahrens SPSSTM für Windows 15 (SPSS Inc., Chicago, IL)
analysiert.
54
4. Ergebnisse
4.1 Studienpopulation
4.1.1 Teilnahmequote
Insgesamt haben 97 Probanden an der Studie teilgenommen. Davon
waren 67 Hashimoto-Patienten und 30 Probanden gehörten zur Kontroll-
gruppe mit euthyreot eingestellter Struma. Die Patienten mit Hashimoto-
Thyreoiditis wurden in zwei Gruppen aufgeteilt. Die erste Gruppe bestand
aus 47 Probanden, deren Diagnosestellung der Hashimoto-Thyreoiditis
nicht länger als zwei Jahre zurücklag. Die zweite Gruppe enthielt 20
Probanden mit einer länger als zwei Jahre bekannten Hashimoto-
Thyreoiditis. Bis auf wenige Ausnahmen haben alle die Fragebögen zur
psychometrischen Testung ausgefüllt zurückgegeben und gleichzeitig eine
Blutprobe für die Genotypisierung bereitgestellt. Die Ausfälle in den
einzelnen Gruppen sind in folgender Tabelle dargestellt.
Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 gesamt
Beschreibung Diagnose Hashimoto seit höchs-
tens 2 Jahren
Diagnose Hashimoto seit mehr
als 2 Jahren
Kontrollgruppe mit Struma
Teilnehmerzahl 47 20 30 97
Abgegebene
Fragebögen
44 20 29 93
Blutentnahmen 46 20 30 96
4.1.2 Beschreibung und Altersverteilung der Studienpopulation
In der folgenden Tabelle sieht man, dass die Studienpopulation sich
in allen drei Gruppen hauptsächlich aus Frauen zusammensetzte.
Die Angaben bezüglich „Depression“ und „Angststörung“ beziehen
sich auf bereits zu einem früheren Zeitpunkt gestellte Diagnosen.
55
Die Prozentangaben wurden anhand der Fallzahlen der jeweiligen Stu-
diengruppe berechnet. Die Tabelle wurde anhand von Patientendaten
erstellt.
Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 gesamt
Männer 5 (10,64%) 2 (10%) 5 (16,67%) 12 (12,37%)
Frauen 42 (89,36%) 18 (90%) 25 (83,33%) 85 (87,63%)
Depression 15 (31,91%) 6 (30%) 5 (16,67%) 26 (26,80%)
Angststörung 10 (21,28%) 3 (15%) 2 (6,67%) 15 (15,46%)
Zum Zeitpunkt der Befragung wurde von den Probanden der beiden
Hashimoto-Gruppen viel häufiger eine bereits vorhandene Depression
angegeben als von den Probanden der Kontrollgruppe (Struma). Die
Verteilung der Depression zeigt eine signifikante Abweichung von der zu
erwartenden Chi-Quadrat-Verteilung (s. obige Tabelle und Abbildung 5)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3
ja
nein
nicht bekannt
Abbildung 5: Depressionserkrankungen in den drei Gruppen. Das Balkendiagramm zeigt den prozentualen Anteil der Patienten in den drei Gruppen in Bezug auf eine bereits bekannte Depressionserkrankung (Chi-Quadrat-Wert (2) = 9,93, Freiheitsfaktor (df) = 4, p = 0,04)
Depression
56
Bei der Verteilung einer bereits vordiagnostizierten Angststörung konnte
anhand des Chi-Quadrat-Tests kein signifikanter Unterschied zwischen
den Gruppen festgestellt werden (2 = 4,47, df = 4, p = 0,35).
Mittels des Kolmogorov-Smirnov-Anpassungstests wurde das Alter der
Studienpopulation auf Normalverteilung überprüft mit dem Ergebnis, dass
eine Normalverteilteilung (Signifikanz p = 0,2) für das gesamte Studienkol-
lektiv nicht abgelehnt werden kann (s. Abbildung 6). Damit ist die Alters-
verteilung der untersuchten Population symmetrisch. Zusätzlich wurde das
Alter der einzelnen Studiengruppen auf Normalverteilung untersucht:
normalverteilt sind Gruppe 1 (p = 0,2) und Gruppe 3 (p = 0,2), keine
Altersnormalverteilung findet man in Gruppe 2 (p = 0,03).
Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 gesamt
Alter - Minimum 17 32 25 17
Alter – Maximum 66 68 75 75
Alter – Mittelwert 40,47 45,90 50,41 44,60
Alter – Standard-
abweichung
10,85
9,65
13,81
12,29
20 30 40 50 60 70
Alter am Untersuchungstag
0
5
10
15
20
An
zah
l de
r P
rob
and
en
Abbildung 6: Das Histogramm zeigt die Altersver-teilung der Patienten am Untersu-chungstag. (Mittelwert 44,60 Std.-Abw. 12,29 N 96 (von einem Probanden fehlt die Altersangabe). Eingezeichnet ist die Normalvertei-lungskurve
57
4.1.3 Schilddrüsenfunktion der Studienpopulation
Die Hashimoto-Patienten sowohl aus Gruppe 1 als auch aus Gruppe 2
waren zum Untersuchungszeitpunkt euthyreot eingestellt.
TSH (µE/ml) fT3 (pmol/l) fT4 (pmol/l)
Normwerte 0,35-5,5 3,5-8,1 10-25
Mittelwerte für Gruppe 1 2,38 5,09 17,24
Mittelwerte für Gruppe 2 0,44 5,46 18,65
Bei der Kontrollgruppe war die Voraussetzung für die Teilnahme eine
euthyreot eingestellte Struma.
Es waren keine Zusammenhänge zwischen dem Auftreten von anti-TPO-
AK und Depressionen bzw. Angststörungen erkennbar (Daten nicht
gezeigt).
4.2 Auswertung der psychometrischen Testverfahren
4.2.1 Angst
Es konnte bereits nachgewiesen werden, dass es einen Zusammenhang
zwischen Hashimoto-Erkrankung und dem Auftreten von Angststörungen
gibt (Carta et al., 2005). In unserer Studie wurden zur Untersuchung der
Angst eines Probanden das State-Trait-Angstinventar und die Hamilton
Anxiety Scale angewendet. Je höher der Summenwert des jeweiligen
Tests ist, desto stärker ausgeprägt ist das Vorhandensein von Angst.
58
4.2.1.1 State-Trait-Angstinventar (STAI)
Im STAI konnte mittels ANOVA kein signifikanter Unterschied bezüglich
„Angst als Zustand“ zwischen den Hashimoto-Gruppen und der Kontroll-
Gruppe nachgewiesen werden (s. Abbildung 7).
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
ST
AI_
stat
e_S
um
men
wer
t
80
60
40
20
0
36
Abbildung 7: Schwere der Angsterkrankung, erstellt anhand der Summenwerte im STAI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, Varianz (F) = 2,18, p = 0,12).
Die Boxplots sind durch den Median unterteilt und zeigen darüber und darunter den Bereich in dem jeweils 25% der Werte liegen. Ein Boxplot erstreckt sich also über die Länge von 50% der Messwerte. Der nach oben verlaufende Whisker zeigt das 97,5% Quantil und der nach unten verlaufende das 2,5% Quantil. Ausreißer sind durch Kreise (milde Ausreißer) oder Sterne (extreme Ausreißer) gekennzeichnet.
4.2.1.2 Hamilton Anxiety Scale (HAMA)
Im HAMA konnte mittels ANOVA sowohl für die somatische Angst (s.
Abbildung 8a) als auch psychische Angst (s. Abbildung 8b) ein signifikan-
ter Unterschied zwischen den Hashimoto-Gruppen und der Kontroll-
Gruppe nachgewiesen werden.
59
In den Post-Hoc-Tests zeigte sich, dass die Summenwerte der somati-
schen Angst bei den Struma-Patienten signifikant geringer waren als die
Summenwerte bei der Gruppe 1. (Mittlere Differenz = -4,12, p = 0,02) und
hoch signifikant geringer als die Summenwerte bei der Gruppe 2 (Mittlere
Differenz = -7,85, p < 0,01).
Bei den Hashimoto-Patienten war also die somatische Angst insgesamt
signifikant höher und besonders deutlich ausgeprägt bei den Hashimoto-
Patienten mit bereits länger vorbestehender Diagnose.
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
HA
MA
_Su
mm
enw
ert_
som
atis
che
An
gst
25
20
15
10
5
0
92
67
Abbildung 8a: Schwere der somatischen Angst. Erstellt anhand der Summenwerte im HAMA_somatische Angst. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 9,39, p < 0,01).
Für die Summenwerte der psychischen Angst zeigten sich in den Post-
Hoc-Tests bei den Struma-Patienten hoch signifikant geringere Ergebnis-
se als bei der Gruppe 1 (Mittlere Differenz = -4,53, p < 0,01) und hoch
signifikant geringere Ergebnisse als bei der Gruppe 2 (Mittlere Differenz =
-7,00, p < 0,01).
60
Bei den Hashimoto-Patienten war also die psychische Angst insgesamt
hoch signifikant höher.
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
HA
MA
_Su
mm
enw
ert_
psy
chis
che
An
gst
25
20
15
10
5
0
70
Abbildung 8b: Schwere der psychischen Angst, erstellt anhand der Summenwerte im HAMA psychische Angst. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 9,86, p < 0,01).
4.2.2 Depression
Es konnte ebenfalls bereits nachgewiesen werden, dass es einen Zu-
sammenhang zwischen Hashimoto-Erkrankung und dem Auftreten von
depressiven Störungen gibt (Carta et al., 2005). In unserer Studie wurden
zur Untersuchung der Ausprägung einer Depression eines Probanden die
Hamilton Depression Scale und das Beck-Depressions-Inventar ange-
wendet. Je höher der Summenwert des jeweiligen Tests ist, desto stärker
ausgeprägter ist das Vorhandensein einer Depression.
4.2.2.1 Hamilton Depression Scale (HAMD)
Im HAMD konnte mittels ANOVA ein signifikanter Unterschied zwischen
den Hashimoto-Gruppen und der Kontroll-Gruppe nachgewiesen werden
(s. Abbildung 9).
61
In den Post-Hoc-Tests zeigte sich, dass die Summenwerte bei den
Struma-Patienten signifikant geringer waren als die Summenwerte
bei der Gruppe 1 (Mittlere Differenz = -4,89, p = 0,02) und
hoch signifikant geringer als die Summenwerte bei der Gruppe 2
(Mittlere Differenz = -8,69, p < 0,01).
Bei den Hashimoto-Patienten war also die depressive Ausprägung
insgesamt signifikant höher und besonders deutlich ausgeprägt bei den
Hashimoto-Patienten mit bereits länger vorbestehender Diagnose.
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
HA
MD
_Su
mm
enw
ert
40
30
20
10
0
9
5
Abbildung 9: Schwere der Depressivität, erstellt anhand der Summenwerte im HAMD. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 8,90, p < 0,01).
4.2.2.2 Beck-Depressions-Inventar (BDI)
Im BDI konnte mittels ANOVA ein signifikanter Unterschied zwischen den
Hashimoto-Gruppen und der Kontroll-Gruppe nachgewiesen werden (s.
Abbildung 10).
In den Post-Hoc-Tests zeigte sich, dass die Summenwerte bei den
Struma-Patienten signifikant geringer waren als die Summenwerte bei der
Gruppe 1 (Mittlere Differenz = -5,23, p = 0,02) und hoch signifikant
geringer als die Summenwerte bei der Gruppe 2 (Mittlere Differenz =
-9,182, p < 0,01).
62
Bei den Hashimoto-Patienten war also auch in diesem Test die depressive
Ausprägung insgesamt signifikant höher und besonders deutlich ausge-
prägt bei den Hashimoto-Patienten mit bereits länger vorbestehender
Diagnose.
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
BD
I_S
um
men
wer
t
40
30
20
10
0
94
66
Abbildung 10: Schwere der Depressivität, erstellt anhand der Summenwerte im BDI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 10,0, p < 0,01).
4.2.3 Freiburger Persönlichkeitsinventar (FPI-R)
Ein möglicher Zusammenhang zwischen Persönlichkeitseigenschaften
und der Hashimoto-Thyreoiditis wurde bisher noch nicht untersucht. Da
aber bei Hashimoto-Patienten Depressionen und Angststörungen nach-
weislich gehäuft auftreten, stellten wir uns die Frage, ob sich diese
Patienten in ihren Persönlichkeitseigenschaften auffallend von der Kon-
trollgruppe unterscheiden. Für diese Fragestellung verwendeten wir in der
vorliegenden Studie das Freiburger Persönlichkeitsinventar und unter-
suchten die Patienten damit auf 12 Persönlichkeitsmerkmale. In der
ANOVA sah man in den Skalen für Lebenszufriedenheit, Aggressivität,
körperliche Beschwerden, Gesundheitssorgen und Emotionalität einen
signifikanten Unterschied zwischen den drei Gruppen.
63
In den Post-Hoc-Tests zeigte sich, dass die Lebenszufriedenheit in der
Struma-Gruppe signifikant höher bewertet wurde als bei Gruppe 1 (Mittle-
re Differenz = 1,16, p = 0,03) und hoch signifikant höher als bei Gruppe 2
(Mittlere Differenz = 1,6, p = 0,01) (s. Abbildung 11a).
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
FP
I_1_
Leb
ensz
ufr
ied
enh
eit_
Sta
nin
e
10
8
6
4
2
0
54
44
30
Abbilung 11a: Lebenszufriedenheit, erstellt anhand der Verteilung der Summenwerte bzgl. „Lebenszufriedenheit“ des FPI (eingeteilt nach Statinen) in den drei Gruppen (df = 2, F = 5,38, p = 0,01).
64
Obwohl mittels ANOVA in der Kategorie „Aggressivität“ ein signifikanter
Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt wurde, konnte dieser in
den Post-Hoc-Tests nicht verifiziert werden (Mittlere Differenz = +/-0,3; +/-
0.14; +/-0,17, p = 1,00) (s. Abbildung 11b).
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
FP
I_6_
Ag
gre
ssiv
ität
_Sta
nin
e
10
8
6
4
2
0
58
45
Abbildung 11b: Aggressivität, erstellt anhand der Summenwerte in der Kategorie „Aggressivität“ des FPI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte bzgl. Aggres-sivität (eingeteilt in Statine) in den drei Gruppen (df = 2, F = 0,06, p = 0,95).
In den Post-Hoc-Tests zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen
den Gruppen in der Bewertung des Parameters „körperliche Beschwer-
den“. Patienten der Struma-Gruppe gaben signifikant weniger körperliche
Beschwerden an als Patienten der Gruppe 1 (Mittlere Differenz = -1,22,
p = 0,02) und der Gruppe 2 (Mittlere Differenz = -1,39, p = 0,04) (s.
Abbildung 11c).
65
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
FP
I_8_
körp
erlic
he_
Bes
chw
erd
en_S
tan
ine
10
8
6
4
2
0
Abbildung 11c: Körperliche Beschwerden, erstellt anhand der Summenwerte in der Kategorie „körperliche Beschwerden“ des FPI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der körperlichen Beschwerden (eingeteilt in Statine) in den drei Gruppen (df = 2, F = 4,68, p = 0,01).
In den Post-Hoc-Tests zeigte sich ebenfalls ein signifikanter Unterschied
zwischen den Gruppen in der Bewertung des Parameters „Gesundheits-
sorgen“. Patienten der Struma-Gruppe gaben signifikant mehr Sorgen
bzgl. ihrer Gesundheit an als Patienten der Gruppe 2 (Mittlere Differenz =
-1,35, p = 0,05) (s. Abbildung 11d).
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
FP
I_9_
Ges
un
dh
eits
sorg
en_S
tan
ine
10
8
6
4
2
0
Abbildung 11d: Gesundheitssorgen, erstellt anhand der Summenwerte in der Kategorie „Gesundheitssorgen“ des FPI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte bzgl. Gesundheitssorgen (eingeteilt in Statine) in den drei Gruppen (df = 2, F = 3,14, p = 0,05).
66
Auch in den Post-Hoc-Tests bzgl. des Parameters „Emotionalität“ zeigte
sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Patienten der
Struma-Gruppe beurteilten sich als signifikant weniger emotional, als
Patienten der Gruppe 2 (Mittlere Differenz = -1,58, p = 0,03) (s. Abbildung
11e).
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
FP
I_N
_Em
oti
on
alit
ät_S
tan
ine
10
8
6
4
2
0
Abbildung 11e: Emotionalität, erstellt anhand der Summenwerte in der Kategorie „Emotionalität“ des FPI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte bzgl. Emotionalität (eingeteilt in Statine) in den drei Gruppen (df = 2, F = 3,91, p = 0,02).
4.2.4 Fragebogen zum Körperbild (FKB-20)
Ein möglicher Zusammenhang zwischen der Bewertung des eigenen
Körperbilds und der Hashimoto-Thyreoiditis wurde bisher noch nicht
untersucht. Für diese Fragestellung verwendeten wir in der vorliegenden
Studie den FKB-20 mit den Skalen „Ablehnendes Körperbildes“ und
„Vitale Körperdynamik “. Bereits in der ANOVA gibt es zwischen den drei
Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Auch die Post-Hoc-Tests
zeigen keine signifikanten Ergebnisse (s. Abbildung 12a und 12b).
67
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
FK
B_A
KB
_Ska
len
sum
men
wer
t
50
40
30
20
10
0
46
Abbildung 12a: Ausmaß der ablehnenden Körperbewegung (AKB), erstellt anhand der Summenwerte im FKB. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 1,95, p = 0,15).
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
FK
B_V
KD
_Ska
len
sum
men
wer
t
50
40
30
20
10
0
85
75
69
Abbildung 12b: Ausmaß der vitalen Körperdynamik (VKD), erstellt anhand der Sum-menwerte im FKB. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 1,83, p = 0,17).
68
4.3 Auswertung der Verteilung der Genotypen
Für die Auswertung der Verteilung der Genotypen wurden die Hashimoto-
Patienten zu einer Gruppe zusammengefasst und die Studienpopulation
dadurch in zwei Gruppen aufgeteilt: Hashimoto-Patienten (Gruppe 1 + 2)
und Stuma-Patienten (Gruppe 3).
4.3.1 MTHFR 677
MTHFR 677 kann in drei Allelausprägungen auftreten: als homozygote
Polymorphismen C/C und T/T sowie als heterozygoter Polymorphismus
C/T. Um die Polymorphismen zu untersuchen, wird die PCR mit dem
Forward-Primer MTHFR 677 neu durchgeführt und anschließend mit dem
Enzym Hinf I verdaut. Danach werden die verdauten Produkte auf ein
Agarosegel aufgetragen. Die längeren Fragmente laufen langsamer und
erscheinen auf dem Agarosegel weiter oben.
Durch den Austausch CT an der Position 677 des MTHFR-Gens entsteht
eine Hinf I spezifische Erkennungssequenz. Das Restriktionsenzym Hinf I
spaltet den DNS-Abschnitt mit dem Thymin (T) in zwei Fragmente mit 175 bp
und 23 bp. Das DNS-Fragment mit dem Cytosin (C) enthält keine Hinf I-
Schnittstelle und wird nicht gespalten. Somit resultiert der Restriktionsverdau
mit Hinf I beim T/T-Genotyp in DNS-Fragmenten mit 175 bp und 23 bp, wobei
aber das 23 bp-Fragment auf dem Gel nicht dargestellt wird. Beim C/T-
Genotyp entstehen Fragmente mit 198 bp, 175 bp und 23 bp, beim unverdau-
ten C/C-Genotyp Fragmente mit 198 bp (s. Abbildung 13).
Abbildung 13: Das Bild des Agaraosegels zeigt einen Auszug der DNS-Banden des Polymorphismus MTHFR 677 der Patienten 1 – 12. Die Banden mit der Länge von 198 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein C trägt. Die Banden mit der Länge von ca. 175 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein T trägt.
69
Verwertbare Ergebnisse wurden bei 94 von 96 vorhandenen Blutproben
gefunden. In Tabelle 1 findet man die genaue Verteilung der Polymor-
phismen in den beiden Gruppen.
DNS – MTHFR 677
C/C T/T C/T gesamt
Gruppen 1 +2
38 (57,58%) 4 (6,06%) 24 (36,36%) 66
Gruppe 3 10 (35,71%) 5 (17,86%) 13 (46,43%) 28
gesamt 48 (51,06%) 9 (9,57%) 37 (39,36%) 94
Tabelle 1: Verteilung des Polymorphismus MTHFR 677 in den Gruppen 1+2 (Hashimoto-Patienten) und in Gruppe 3 (Struma-Patienten). Die Prozentzahlen geben die Verteilung der drei Polymorphismen in der jeweiligen Gruppe an.
Die beobachtete Allelverteilung bei MTHFR 677 weicht bei den beiden
Gruppen signifikant von der zu erwartenden Chi-Quadrat-Verteilung ab.
Die Hashimoto-Patienten weisen signifikant häufiger die Allelverteilung
C/C auf (s. Abbildung 14).
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Gruppen 1 + 2 Gruppe 3
C/C
T/T
C/T
Abbildung 14: Verteilung des Genpolymorphismus MTHFR 677 in den beiden Gruppen (2 = 5,203, df = 2, p = 0,07).
70
4.3.2 COMT
COMT kann in drei Allelausprägungen auftreten: als homozygote Poly-
morphismen G/G und A/A sowie als heterozygoter Polymorphismus A/G.
Um die Polymorphismen zu untersuchen, wird die PCR mit dem Forward-
Primer COMT durchgeführt und anschließend mit dem Enzym Nla III
verdaut, das spezifisch bei 86 bp (Guanin (G): kodiert für Valin) bzw. 68
bp (Adenin (A): kodiert für Methionin) schneidet.
Danach werden die verdauten Produkte auf ein Agarosegel aufgetragen.
Fragmente mit 86 Basenpaaren zeigen das Guanin-Allel an, Fragmente
mit 68 Basenpaaren das Adenin-Allel (s. Abbildung 15).
Verwertbare Ergebnisse wurden bei 95 von 96 vorhandenen Blutproben
gefunden. In Tabelle 2 findet man die genaue Verteilung der Polymor-
phismen in den beiden Gruppen.
DNS - COMT
G/G A/A A/G gesamt
Gruppen 1 +2
11 (16,67%) 27 (40,91%) 28 (42,42%) 66
Gruppe 3 8 (27,59%) 4 (13,79%) 17 (58,62%) 29
gesamt 19 (20,00%) 31 (32,63%) 45 (47,37%) 95
Tabelle 2: Verteilung des Polymorphismus COMT in den Gruppen 1+2 (Hashimoto-Patienten) und in Gruppe 3 (Struma-Patienten). Die Prozentzahlen geben die Verteilung der drei Polymorphismen in der jeweiligen Gruppe an.
Abbildung 15: Das Bild des Agaraosegels zeigt einen Auszug der DNS-Banden des Polymorphismus COMT der Patienten 1 – 14. Die Banden mit der Länge von ca. 86 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein G trägt. Die Banden mit der Länge von ca. 68 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein A trägt.
71
Die beobachtete Allelverteilung bei COMT weicht bei den beiden Gruppen
signifikant von der zu erwartenden Chi-Quadrat-Verteilung ab. Die Hashi-
moto-Patienten weisen häufiger die Allelverteilung A/A auf (s. Abbildung
16).
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Gruppen 1+ 2 Gruppe 3
G/G
A/A
A/G
Abbildung 16: Verteilung des Genpolymorphismus COMT in den beiden Gruppen (2 = 6,86, df = 2, p = 0,03).
4.3.3 5-HTTLPR
5-HTTLPR kann in drei Allelausprägungen auftreten. Das kurze Allel des
5-HTTLPR unterscheidet sich vom langen Allel durch eine Deletion von 44
Basenpaaren. Somit gibt es die homozygoten Polymorphismen L/L (für
long) und S/S (für short) sowie den heterozygoten Polymorphismus L/S
(für long/short). Um die Polymorphismen zu untersuchen, wird die PCR mit
dem Forward-Primer HTTLPR durchgeführt. Ein anschließender Verdau
des PCR-Produkts ist zur Bestimmung der Länge auf dem Agarosegel
nicht notwendig. Auf dem Gel werden die Banden mit der Länge von 528
bp (L/L), 484 bp (S/S) und 528/484 (L/S) sichtbar gemacht (s. Abbildung
17).
72
Verwertbare Ergebnisse wurden bei 95 von 96 vorhandenen Blutproben
gefunden. In Tabelle 3 findet man die genaue Verteilung der Poly-
morphismen in den beiden Gruppen.
DNS - HTTLPR
L/L S/S L/S gesamt
Gruppen 1 +2
20 (30,30%) 12 (18,18%) 34 (51,52%) 66
Gruppe 3 11 (37,93%) 7 (24,14%) 11 (37,93%) 29
gesamt 31 (32,63%) 19 (20,00%) 45 (47,37%) 95
Tabelle 3: Verteilung des Polymorphismus HTTLPR in den Gruppen 1+2 (Hashimoto-Patienten) und in Gruppe 3 (Struma-Patienten). Die Prozentzahlen geben die Verteilung der drei Polymorphismen in der jeweiligen Gruppe an.
Die beobachtete Allelverteilung bei HTTLPR weicht bei den beiden
Gruppen nicht signifikant von der zu erwartenden Chi-Quadrat-Verteilung
ab (2 = 1,50, df = 2, p = 0,47).
Abbildung 17: Das Bild des Agaraosegels zeigt einen Auszug der DNS-Banden des Polymorphismus HTTLPR der Patienten 1 – 12. Es sind die langen Banden mit der Länge von 528 bp und die kurzen Banden mit der Länge von 484 bp sichtbar.
73
4.3.4 5-HTR1A (SNPR1A)
5-HTR1A kann in drei Allelausprägungen auftreten: als homozygote
Polymorphismen C/C und G/G sowie als heterozygoter Polymorphismus
C/G. Um die Polymorphismen zu untersuchen, wird die PCR mit dem
Forward-Primer SNPR1A durchgeführt und anschließend mit dem Enzym
BseGI verdaut.
Durch den Austausch CG entsteht eine BseGI spezifische Erkennungs-
sequenz. Das Restriktionsenzym BseGI spaltet den DNS-Abschnitt mit
dem Guanin (G) in zwei Fragmente mit 146 bp und 17 bp. Das DNS-
Fragment mit dem Cytosin (C) enthält keine BseGI-Schnittstelle und wird
nicht gespalten. Somit resultiert der Restriktionsverdau mit BseGI beim
G/G-Genotyp in DNS-Fragmenten mit 146 bp und 17 bp, wobei aber das
17 bp-Fragment auf dem Gel nicht dargestellt wird. Beim C/G-Genotyp
entstehen Fragmente mit 163 bp, 146 bp und 17 bp, beim unverdauten
C/C-Genotyp Fragmente mit 163 bp (s. Abbildung 18).
Verwertbare Ergebnisse wurden bei 41 von 96 vorhandenen Blutproben
gefunden. In Tabelle 4 findet man die genaue Verteilung der Polymor-
phismen in den beiden Gruppen.
Abbildung 18: Das Bild des Agaraosegels zeigt einen Auszug der DNS-Banden des Polymorphismus 5-HTR1Aeiner Auswahl von Patienten. Die Banden mit der Länge von 163 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein C trägt. Die Banden mit der Länge von 146 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein G trägt.
74
DNS – 5-HTR1A
C/C G/G C/G gesamt
Gruppen 1 +2
2 (6,67%) 1 (3,33%) 27 (90,00%) 30
Gruppe 3 0 (0,00%) 0 (0,00%) 11 (100,00%) 11
gesamt 2 (4,88%) 1 (2,44%) 38 (92,68%) 41
Tabelle 4: Verteilung des Polymorphismus 5-HTR1A in den Gruppen 1+2 (Hashimoto-Patienten) und in Gruppe 3 (Struma-Patienten). Die Prozentzahlen geben die Verteilung der drei Polymorphismen in der jeweiligen Gruppe an.
Die beobachtete Allelverteilung bei 5-HTR1A weicht bei den beiden
Gruppen nicht signifikant von der zu erwartenden Chi-Quadrat-Verteilung
ab (2 = 1,19, df = 2, p = 0,55).
4.3.5 MTHFR 1298
MTHFR 1298 kann in drei Allelausprägungen auftreten: als homozygote
Polymorphismen C/C und A/A sowie als heterozygoter Polymorphismus
A/C. Um die Polymorphismen zu untersuchen, wird die PCR mit dem
Forward-Primer MTHFR 1298 durchgeführt und anschließend mit dem
Enzym Mbo II verdaut.
Der Austausch A→C an der Position 1298 des MTHFR-Gens resultiert in
der Elimination der Mbo II-spezifischen Erkennungssequenz in diesem
Bereich. Das Enzym Mbo II spaltet den DNS-Abschnitt mit dem Adenin (A)
in 5 Fragmente mit 56 bp, 31 bp, 30 bp, 28 bp und 18 bp, sowie den DNS-
Abschnitt mit dem Cytosin (C) in 4 Fragmente mit 84 bp, 31 bp, 30 bp und
18 bp. Somit entstehen nach dem Restriktionsverdau mit Mbo II beim A/A-
Genotyp die DNS-Fragmente mit 56 bp, 31 bp, 30 bp, 28 bp und 18 bp,
beim A/C-Genotyp die Fragmente mit 84 bp, 56, 31 bp, 30 bp, 28 bp und
18 bp, beim C/C-Genotyp die Fragmente mit 84 bp, 31 bp, 30 bp und 18
bp. Auf dem Gel sieht man die Banden mit 84 bp Länge (entspricht dem
75
Vorhandensein von C) und Banden mit 56 bp Länge (entspricht dem
Vorhandensein von A) (s. Abbildung 19)
Verwertbare Ergebnisse wurden bei 91 von 96 vorhandenen Blutproben
gefunden. In Tabelle 5 findet man die genaue Verteilung der Poly-
morphismen in den beiden Gruppen.
DNS – MTHFR 1298
C/C A/A A/C gesamt
Gruppen 1 +2
9 (13,85%) 21 (32,31%) 35 (53,85%) 65
Gruppe 3 1 (3,85%) 13 (50,00%) 12 (46,15%) 26
gesamt 10 (10,99%) 34 (37,36%) 47 (51,65%) 91
Tabelle 5: Verteilung des Polymorphismus MTHFR 1298 in den Gruppen 1+2 (Hashimo-to-Patienten) und in Gruppe 3 (Struma-Patienten). Die Prozentzahlen geben die Verteilung der drei Polymorphismen in der jeweiligen Gruppe an.
Die beobachtete Allelverteilung bei MTHFR 1298 weicht bei den beiden
Gruppen nicht signifikant von der zu erwartenden Chi-Quadrat-Verteilung
ab (2 = 3,46, df = 2, p = 0,18).
Abbildung 19: Das Bild des Agaraosegels zeigt einen Auszug der DNS-Banden des Polymorphismus MTHFR 1298 der Patienten 1 – 14. Die Banden mit der Länge von 84 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein C trägt. Die Banden mit der Länge von 56. bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein A trägt.
76
4.4 Zusammenhänge zwischen Ergebnissen der psychologischen
Testung und dem Genotyp
Im Folgenden wird nach Zusammenhängen zwischen den verschiedenen
Genotypen der Hashimoto-Patienten (Gruppen 1 + 2 (die beiden Gruppen
wurden auch für diese Auswertung zusammengefasst) und deren Ausprä-
gungen in den psychologischen Testverfahren gesucht. Die Struma-
Patienten wurden dabei nicht mit in die Untersuchung aufgenommen.
4.4.1 Nicht signifikante Ergebnisse
Es konnten keine Zusammenhänge zwischen den Genpolymorphismen
und dem FKB-20, dem BDI, dem STAI und HAMA im multivariaten
allgemein linearen Modell und in den Subskalen nachgewiesen werden (s.
Anhang).
Man fand zwar einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem FPI und
MTHFR 677 im multivariaten allgemein linearen Modell, in den Tests der
Zwischensubjekteffekte konnte aber kein signifikanter Zusammenhang
mehr zwischen einem Gen und einer der 12 Skalen nachgewiesen
werden.
4.4.2 Signifikanter Zusammenhang: HAMD und MTHFR 1298
Die Ausprägung des Genpolymorphismus MTHFR 1298 zeigt im multivari-
aten allgemein linearen Model einen signifikanten Zusammenhang zur
Depression. In den Tests der Zwischensubjekteffekte ließ sich allerdings
nur zu HAMD ein signifikanter Zusammenhang nachweisen, jedoch nicht
zum BDI. Mittels ANOVA konnte schließlich festgestellt werden, dass es
bei der Beantwortung des HAMD einen signifikanten Unterschied zwi-
schen den drei Polymorphismus-Gruppen der Hashimoto-Patienten gab
(s. Tabelle 6 und Abbildung 20). Hashimoto-Patienten mit der Variante
C/C weisen gegenüber den anderen Hashimoto-Patienten eine depressi-
vere Symptomatik auf. Patienten mit der Ausprägung A/C zeigen die
geringste Depressivität.
77
C/C A/A A/C
Mittelwert des HAMD-Summenwerts der Gruppen 1+2
15,88
13,40
8,30
Tabelle 6: Mittelwerte der HAMD-Summenwerte in den einzelnen Polymorphismus-Gruppen der Hashimoto-Patienten.
Mittelwert Summe HAMD Gruppen 1+2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
C/C A/A A/C
Abbildung 20: Im Balkendiagramm dargestellt ist der Mittelwert der HAMD Summenwer-te der einzelnen Polymorphismus-Gruppen von MTHFR 1298 der Hashimoto-Patienten (Gruppen 1+2) (ANOVA: p = 0,05).
78
5. Diskussion
5.1 Studiendesign
Seit vielen Jahren ist der enge Zusammenhang zwischen Erkrankungen
der Schilddrüse und affektiven Störungen gut bekannt. In der vorliegenden
Arbeit soll zum einen durch psychometrische Testverfahren der bereits
vorbeschriebene Zusammenhang zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und
affektiven Störungen und Angststörungen bestätigt werden, zum anderen
soll durch Analyse von fünf Genpolymorphismen untersucht werden, ob
eine genetische Prädisposition für die Entwicklung von Hashimoto-
Thyreoiditis existiert, und ob eine genetische Prädisposition für die
Entwicklung von affektiven Störungen und Angststörungen bei Hashimoto-
Patienten vorhanden ist.
Die Hashimoto-Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt. Zu Gruppe 1
gehörten Hashimoto-Patienten, die am Untersuchungstag seit höchstens
zwei Jahren an der Hashimoto-Thyreoiditis erkrankt waren. Gruppe 2
bestand aus Hashimoto-Patienten, deren Diagnose am Untersuchungstag
bereits länger als zwei Jahre vorlag. Die Kontrollgruppe (Gruppe 3) wurde
aus Struma-Patienten mit euthyreoter Stoffwechsellage zusammenge-
setzt. Die drei Gruppen wurden mittels psychometrischer Testverfahren
bzgl. des Auftretens von Depressionen und Angststörungen, bzgl. der
Ausprägung verschiedener Persönlichkeitsmerkmale und bzgl. des
Körperbildes untersucht. Im experimentellen Teil wurden die drei Gruppen
auf fünf unterschiedliche Genpolymorphismen getestet. Dabei wurden
bereits etablierte Labormethoden wie DNS-Extraktion, PCR und Gel-
elektrophorese verwendet.
Bei der statistischen Auswertung wurden zum einen psychometrische
Zusammenhänge zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und Depression,
Angststörung sowie der anderen genannten psychologischen Merkmale
gesucht, zum anderen die Prävalenz bestimmter Genpolymorphismen bei
den drei Gruppen untersucht. Anschließend wurden die Hashimoto-
Patienten auf Zusammenhänge zwischen Psychometrie und Genotyp
überprüft.
79
Aufgrund der kleinen Gruppengrößen wurden für die Genotypisierung und
deren Korrelation mit den ermittelten psychometrischen Testergebnissen
die Hashimoto-Patienten aus Gruppen 1 und 2 zu einer Hashimoto-
Gruppe zusammengefasst.
5.2 Diskussion des Studienkollektivs
5.2.1 Probandenrekrutierung
Bei der Rekrutierung der Hashimoto-Patienten waren drei Fachabteilun-
gen des Universitätsklinikum Erlangen beteiligt: die Psychiatrie, die
Endokrinologie und die Nuklearmedizin.
Dennoch stammten ca. 80% der Hashimoto-Patienten aus Selbsthilfe-
gruppen der Umgebung Erlangen. Diese wurden bei Informationsveran-
staltungen und Gruppentreffen angeworben. Es besteht der Verdacht,
dass Mitglieder von Selbsthilfegruppen einem deutlich höheren Leidens-
druck unterliegen als Patienten, die keiner Selbsthilfegruppe angehören.
Es kann angenommen werden, dass sie sich stärker mit ihrer Erkrankung
auseinandersetzen, was den Beitritt zu einer Selbsthilfegruppe erklärt. Aus
diesem Grund wird vermutet, dass diese Patienten bereits einen höheren
Anteil an Ängstlichkeit und evtl. depressive Symptome mit sich bringen.
Außerdem könnten bestimmte Persönlichkeitsmerkmale bei solchen
Patienten besonders stark ausgeprägt sein. Somit kann angenommen
werden, dass die beiden Hashimoto-Gruppen durch den hohen Anteil an
Selbsthilfegruppen- Mitglieder nicht den allgemeinen Durchschnitt der
Hashimoto-Patienten repräsentieren.
Dagegen waren die Patienten der Kontrollgruppe zu 90% wegen ihrer
Struma durch Allgemeinmediziner betreut und zum Zeitpunkt der Untersu-
chung nicht in intensiver medizinischer oder psychiatrischer Behandlung.
Diese Patienten zeigten also keinen besonderen Leidensdruck bzgl. ihrer
Strumaerkrankung. Somit kann angenommen werden, dass diese Gruppe
einen repräsentativen Durchschnitt der Struma-Patienten darstellt.
80
Insgesamt konnten 97 Patienten für die Studie gewonnen werden. Diese
Gruppengröße ist zwar zu klein, um allgemein gültige Aussagen ausarbei-
ten zu können, aber dennoch ausreichend, um Richtungen und Tenden-
zen bzgl. etwaiger Zusammenhänge aufzuzeigen.
5.2.2 Zusammensetzung des Studienkollektivs
Von den 97 Probanden waren 67 Hashimoto-Patienten, und 30 Proban-
den gehörten zur Kontrollgruppe mit euthyreot eingestellter Struma. Von
den Hashimoto-Patienten gehörten 47 zur Gruppe 1 und 20 zur Gruppe 2.
Da die drei Gruppen nicht die gleiche Anzahl an Probanden enthalten,
könnte dies bei den kleineren Gruppen zu einer Verzerrung deren Mittel-
werte im Vergleich zu Gruppe 1 führen.
Das Alter der gesamten Studienpopulation entspricht der zu erwartenden
Normalverteilung. Es besteht jedoch ein Unterschied bzgl. des Altersmit-
telwertes der drei Gruppen. Dies könnte durch das unterschiedliche
Manifestationsalter der Erkrankungen erklärt werden. In Deutschland als
Jodmangelgebiet kommt Struma mit oder ohne Knoten in 33,1% vor
(32,0% bei Männern und 34,2% bei Frauen). Mit zunehmendem Alter
steigt auch die Prävalenz der Strumaerkrankung (Reiners et al., 2004).
Dies könnte den höheren Altersmittelwert der Struma-Gruppe gegenüber
den beiden Hashimoto-Gruppen erklären.
Es sollte jedoch beachtet werden, dass die unterschiedliche Altersvertei-
lung zwischen den drei Gruppen die Ausprägung bestimmter Persönlich-
keitsparameter des FPI wie z. B. der Kategorie „Gesundheitssorgen“
beeinflussen könnten, da sich mit zunehmendem Alter die Komorbiditäten
häufen und sich die Sensibilität bzgl. der eigenen Gesundheit steigert.
Auch die Geschlechterverteilung ist in den drei Gruppen nicht ausgegli-
chen. Männer kommen in allen drei Gruppen nur zu einem geringen
Prozentsatz vor, was jedoch die Geschlechterverteilung der Hashimoto
Patienten in der Bevölkerung repräsentiert (weiblich : männlich = 10 : 1)
(Vanderpump & Tunbridge, 2002). Die euthyreote Struma kommt bei
Frauen zwar nur zu einem geringen Prozentsatz häufiger vor als bei
81
Männern (32,0% bei Männern und 34,2% bei Frauen), es wurde aber der
Versuch unternommen, die Geschlechterverteilung zwischen den Gruppen
gleichmäßig zu gestalten, um somit geschlechterspezifische Verfälschun-
gen möglichst gering zu halten.
Bei der Befragung über zurückliegende oder noch andauernde Depressi-
onserkrankungen gaben Hashimoto-Patienten im Vergleich zu der Kon-
trollgruppe signifikant häufiger an, bereits einmal unter einer Depression
gelitten zu haben. Dabei gab es auch kaum einen Unterschied zwischen
Patienten mit alter oder frischer Hashimoto. Der Zusammenhang zwischen
Depressionen und Hashimoto-Thyreoiditis wurde bereits in vorangegan-
genen Studien beschrieben (Carta et al., 2005; Gulseren et al., 2006) und
auch in der vorliegenden Studie deutet vieles auf diesen Zusammenhang
hin. Um die Korrelation zu verifizieren, wurden die Probanden im Rahmen
dieser Studie am Aufnahmetag mittels BDI und HAMD untersucht.
Kein signifikanter Effekt konnte in den drei Gruppen hinsichtlich einer
zurückliegenden Angststörung festgestellt werden. Somit kann dieser in
der Literatur beschriebene Zusammenhang hier zunächst nicht bestätigt
werden (Carta et al., 2005; Gulseren et al., 2006). Zur weiteren Testung
etwaiger Angststörungen wurden hier die STAI- und HAMA-Fragebögen
verwendet.
In dieser Studie konnte auch keine Assoziation zwischen dem Auftreten
von TPO-AK und Depression bzw. Angststörung festgestellt werden. Dies
bestätigt die Ergebnisse einer großen Studie von Engum et. al von 2005.
Auch ein Zusammenhang zwischen einem Hypothyreoidismus (Diagnose
erstellt anhand von Schilddrüsenwerten) und vorhandenen Depressionen
bzw. Angststörungen konnte, ebenso wie bei Egnum et. al. 2002, nicht
gefunden werden.
82
5.3 Diskussion der Ergebnisse der psychometrischen Tests
Zur Erhebung eines möglichst ausführlichen und genauen psychologi-
schen Profils der Probanden wurden sechs verschiedene psychometri-
sche Tests verwendet: STAI und HAMA zur Untersuchung der Angst, BDI
und HAMD zur Untersuchung der Depression, FPI zur Untersuchung von
Persönlichkeitsmerkmalen und FKB zur Untersuchung des Körperbildes.
5.3.1 Angst
Ein sehr auffälliges signifikantes Ergebnis zeigte sich bei der Auswertung
des HAMA. Hier waren sowohl die psychische als auch somatische Angst
bei den Hashimoto-Patienten signifikant bis hoch signifikant höher als bei
der Kontrollgruppe. Besonders ausgeprägt war die Angst für beide
Parameter bei den Patienten mit länger bestehender Hashimoto-
Thyreoiditis (Gruppe 2), was daran liegen könnte, dass diese Patienten
sich bereits länger mit ihrer Erkrankung beschäftigen und mehr Zeit
hatten, ängstliche Symptome zu entwickeln. Allerdings ist der HAMA kein
Instrument zur Diagnostik einer Angststörung, sondern dient zur Verlaufs-
beurteilung der Angst bei bereits gestellter Diagnose. Trotzdem ist das
Ergebnis auffällig und lässt darauf schließen, dass Hashimoto-Patienten
ängstlichere Tendenzen aufweisen als die Normalbevölkerung. Das
Ergebnis erscheint auch plausibler, wenn man sich die Überlegungen aus
5.2.1 veranschaulicht, dass die Hashimoto-Patienten hauptsächlich aus
Selbsthilfegruppen stammen und evtl. schon im Vorfeld ängstlicher sind.
Im Gegensatz zum HAMA konnte im STAI-State kein Unterschied zwi-
schen Hashimoto- und Struma-Patienten festgestellt werden. Wir verwen-
deten die Skala zur Erfassung der Zustandsangst. Das heißt, wenn sich
die Patienten im gegebenen Augenblick wohl fühlten, würden sie trotz
etwaiger vorhandener Angststörung ein unauffälliges Ergebnis erzielen.
Der zweite Teil des Fragebogens, der die Angst als Eigenschaft (STAI-
Trait) bewertet, ist nicht Teil der Patientenbefragung gewesen. Wichtiger
zur Diagnosestellung einer Angststörung ist jedoch die Angst als Eigen-
schaft und weniger die Angst als Zustand.
83
Zusammenfassend gibt es bei Hashimoto-Patienten eine Tendenz zu
Angst, die besonders deutlich bei Patienten mit länger bestehedner
Diagnose vorhanden ist. Dies müsste aber durch weitere Studien verifi-
ziert werden.
5.3.2 Depression
In den beiden Tests zur Untersuchung einer Depression BDI und HAMD
konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den Hashimoto-Patienten
und der Kontrollgruppe festgestellt werden. Die Hashimoto-Patienten
waren dabei signifikant depressiver, wobei auch hier die Ergebnisse bei
Patienten mit länger fortbestehender Diagnose besonders ausgeprägt
waren. Dies bestätigt den in der Literatur beschriebenen Zusammenhang
zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und Depression (Carta et al., 2004;
Engum et al., 2005; Gulseren et al., 2006).
Der HAMD ist ebenso wie HAMA lediglich zur Verlaufsbeurteilung einer
bereits bekannten Depression geeignet. Die Ergebnisse des HAMD sind
zwar nicht ohne Einschränkungen zu verwerten, deuten aber dennoch
darauf hin, dass die Hashimoto-Patienten depressiver als die Kontroll-
gruppe sind.
Zusammenfassend konnte hier ein Zusammenhang zwischen Hashimoto-
Patienten und Depression gezeigt werden, wobei auch hier die Patienten
mit länger bestehedner Diagnose besonders deutliche Ergebnisse zeigten.
5.3.1 Freiburger Persönlichkeitsinventar
Im Freiburger Persönlichkeitsinventar konnten signifikante Unterschiede in
den Skalen für Lebenszufriedenheit, körperliche Beschwerden, Gesund-
heitssorgen und Emotionalität festgestellt werden.
Die Patienten der Kontrollgruppe stuften ihre Lebenszufriedenheit höher
ein als die Hashimoto-Patienten. Patienten mit länger fortbestehender
Hashimoto-Thyreoiditis (Gruppe 2) gaben die geringste Lebenszufrieden-
heit an. Passend dazu gaben die Hashimoto-Patienten insgesamt mehr
„körperliche Beschwerden“ als die Struma-Patienten an, und besonders
84
Patienten der Gruppe 2 beurteilten sich als besonders „emotional“. Diese
Ergebnisse sind in diesem Fall plausibel, da unsere Hashimoto-Patienten,
anders als Struma-Patienten, während der Interviews eine starke Krank-
heitssymptomatik und einen viel stärkeren Leidensdruck angaben. Auch
hier ist es wichtig zu beachten, dass die Hashimoto-Patienten hauptsäch-
lich aus Selbsthilfegruppen stammen und von vorneherein einen höheren
Leidensdruck mitbringen. Erstaunlicherweise gaben aber die Patienten der
Gruppe 2 an, sich weniger Sorgen um ihre Gesundheit zu machen als die
Kontrollgruppe. Dies könnte mit einem gewissen „Coping“-Prozess
zusammenhängen. Die Patienten mit längerem Krankheitsverlauf konnten
Bewältigungsstrategien für ihre Erkrankung entwickeln. Da die Struma-
Patienten im Mittel 5 Jahre älter als die Patienten der Gruppe 2 waren,
könnte dies deren vermehrte Sorgen bzgl. ihrer Gesundheit rechtfertigen.
Da es sich hier bei den beiden Gruppen (Gruppe 2 und 3) um relativ kleine
Gruppen handelt, könnte hier ein Messfehler vorliegen.
5.3.4 Körperbild
Keine signifikanten Unterschiede konnten bezüglich der beiden Skalen
„ablehnendes Körperbild“ und „vitale Körperdynamik“ des FKB-20 zwi-
schen den drei Gruppen festgestellt werden. Aber auch hier könnte es
sein, dass aufgrund des relativ kleinen Studienkollektivs die Gruppen nicht
adäquat repräsentiert werden.
5.4 Diskussion der Ergebnisse der Genotypisierung und der
Zusammenhänge zwischen Genotyp und Psychometrie
Die genetische Untersuchung fand mit DNS aus Patientenvollblut statt.
Dabei wurden mittels PCR die Polymorphismen folgender Gene unter-
sucht: COMT aus dem Katecholaminhaushalt, 5-HTR1A und 5-HTTLPR
aus dem Serotoninhaushalt sowie MTHFR 677 und MTHFR 1298 aus
dem Folat-/Homocysteinhaushalt. Bei der statistischen Auswertung wurde
die Prävalenz bestimmter Genpolymorphismen bei den drei Gruppen
untersucht. Anschließend wurden die Hashimoto-Patienten auf
85
Zusammenhänge zwischen Psychometrie und Genotyp statistisch getes-
tet. Aufgrund der kleinen Gruppengrößen wurden für die Genotypisierung
und deren Korrelation mit den ermittelten psychometrischen Testergebnis-
sen die Hashimoto-Patienten aus den Gruppen 1 und 2 zu einer einzigen
Hashimoto-Gruppe zusammengefasst.
5.4.1 COMT
Die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) trägt zum Abbau der Katecho-
lamine Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin bei und sorgt somit für eine
Verminderung dieser Neurotransmitter im synaptischen Spalt. Das Fehlen
eben dieser Neurotransmitter wird bei der Entstehung von Depressionen
vermutet. Somit liegt der Verdacht nahe, dass der Polymorphismus COMT
G/G, der die Aktivität dieses Enzyms um das 3- bis 4-fache steigert, mit
Depressionen assoziiert sein könnte. Doch die aktuelle Studienlage ist
widersprüchlich sowohl darüber, ob es überhaupt einen Zusammenhang
zu Depression/Angststörung gibt, als auch darüber, welcher Poly-
morphismus dabei die ausschlaggebende Rolle spielt (s. 1.8.1).
In dieser Studie weisen die Hashimoto-Patienten signifikant häufiger den
Genotyp C/C auf als die Kontrollgruppe. Dieser Polymorphismus konnte
jedoch in der weiteren statistischen Testung nicht mit Depression, Angst
oder mit einem anderen psychischen Merkmal in Verbindung gebracht
werden. Man könnte ihn anhand dieser Untersuchung also nur mit Hashi-
moto-Thyreoiditis, nicht jedoch mit Depression oder Angststörung, assozi-
ieren. Weitere Testungen sind hier noch erforderlich.
5.4.2 5-HTR1A
Bei der Transkription des 5-HTR1A-Polymorphismus sorgt das G-Allel
dafür, dass die Repression der Transkription aufgehoben wird. Es entsteht
also vermehrt der inhibitorische Autorezeptor 5-HTR1A. Dadurch wird die
Serotonin-Freisetzung inhibiert, was in einem verminderten synaptischen
Serotonin-Spiegel resultiert. Ein niedriger intrazerebraler Serotonin-
Spiegel wird wiederum mit der Genese der Depression assoziiert.
86
Auch hier ist die bisherige Datenlage widersprüchlich, es wurde jedoch
bereits der G/G-Polymorphismus mit Depressionen assoziiert (s. 1.8.2.1).
In der vorliegenden Studie gab es im experimentellen Teil Schwierigkeiten
in der Labor-Ausführung. So konnten von 96 vorhandenen Blutproben nur
bei 41 PCR-Ergebnisse erzielt werden. Trotz vieler Wiederholungen,
Austausch der Primer und des Verdauungsenzyms konnte der Fehler
nicht gefunden werden. Dass die Blutproben beschädigt sein könnten,
kann ausgeschlossen werden, da alle anderen genetischen Untersuchun-
gen mit den gleichen Blutproben durchgeführt wurden und es dabei
höchstens 5 Ausfälle gab. Bei den erfolgreich ausgewerteten Proben gab
es keinen signifikanten Unterschied zwischen Allelverteilung innerhalb der
beiden Gruppen und auch keine Assoziation zu Depressionen, Angststö-
rungen oder anderen psychischen Merkmalen.
5.4.3 5-HTTLPR
Das 5-HTTLPR-Gen kodiert für den Serotonin-Transporter, der Serotonin
aus dem synaptischen Spalt resorbiert und dadurch die postsynaptische
Serotonin-Wirkung beendet. Der Polymorphismus mit der kurzen Variante
des Gens reduziert die Transkriptionseffizienz und dadurch die Expression
des 5-HTT-Transporters. Dies resultiert in einer verminderten Wiederauf-
nahme von Serotonin mit konsekutiver Steigerung der Serotonin-
Konzentration im synaptischen Spalt. Trotz dieser eigentlich kontra-
depressiven Wirkung des kurzen s-Allels, wird dieses mit Depressionen
und Angststörungen assoziiert (s. 1.8.2.2)
In dieser Studie konnte kein Unterschied bezüglich der Allelverteilung
zwischen Hashimoto-Patienten und der Kontrollgruppe festgestellt wer-
den. Es wurde auch keine Assoziation zu Depression bzw. Angststörung
festgestellt. Dies unterstützt die Studien von Mendelwicz et. al. von 2004
und von Lang et. al. von 2004.
87
5.4.4 MTHFR 677
Bei Abnahme der Funktion des Enzyms MTHFR kommt es zu einer
Abnahme der Methylierungskapazität, darunter auch DNS-, Serotonin-
und Katecholamin-Hypomethylierung, und zu einem erhöhten Homo-
cystein-Plasmaspiegel. Dies kann mannigfaltige Folgen, darunter auch
psychische Erkrankungen, mit sich führen. Der T/T Genotyp des MTHFR
677-Polymorphismus führt zu einer verminderten Enzymaktivität. Dieser
Polymorphismus wurde zwar bereits mit Depressionen und Angststörun-
gen assoziiert, dies konnte aber nicht durch alle Studien belegt werden (s.
1.8.4.1).
In dieser Studie wurde festgestellt, dass die Hashimoto-Patienten signifi-
kant häufiger den Genotyp C/C aufweisen als die Kontrollgruppe, was eine
adäquate Enzymfunktion bedeutet. Dieser Polymorphismus konnte jedoch
in der weiteren statistischen Testung nicht mit Depression oder Angst in
Verbindung gebracht werden. Man fand zwar einen signifikanten Zusam-
menhang zwischen dem Freiburger Persönlichkeitsinventar und MTHFR
677 im multivariaten allgemein linearen Modell, in den Tests der Zwi-
schensubjekteffekte konnte aber kein signifikanter Zusammenhang mehr
zwischen einem Polymorphismus und einer der 12 Skalen nachgewiesen
werden.
5.4.4 MTHFR 1298
MTHFR 1298 ist der zweithäufigste Polymorphismus des MTHFR-Gens.
Der C/C-Genotyp führt zu einer verminderten Enzymaktivität. Dieser
Polymorphismus ist auf psychische Erkrankungen noch wenig untersucht,
es wurde aber bereits ein Zusammenhang zwischen dem C/C-Genotyp
und Depressionen beschrieben (s. 1.8.4.2).
In dieser Studie konnte kein Unterschied bezüglich der Allelverteilung
zwischen Hashimoto-Patienten und der Kontrollgruppe festgestellt wer-
den. Dieser Polymorphismus konnte jedoch in der weiteren statistischen
Testung mit Depression in Verbindung gebracht werden. Patienten mit der
C/C-Variante zeigten im HAMD ein signifikantes Ergebnis und wiesen eine
88
depressivere Symptomatik auf. Wie unter 5.3.2 bereits besprochen ist der
HAMD jedoch kein Diagnosekriterium, und dieses Ergebnis ist mit Vorsicht
zu behandeln. Es wird hier aber eine Tendenz gezeigt. Weitere Untersu-
chungen sind noch notwendig, um das Ergebnis zu verifizieren.
Abschließend ist zu sagen, dass die untersuchten Gene zwar schon
häufiger mit Depressionen und Angststörungen in Verbindung gebracht
wurden, aber entsprechende Untersuchungen bzgl. eines Zusammen-
hangs zu Hashimoto-Tyreoiditis fehlen. Wir konnten hier kein Gen finden,
das sowohl mit Hashimoto-Thyreoiditis als auch mit damit vergesellschaf-
teter Depression bzw. Angststörung zusammenhängt.
Die genetischen Ergebnisse dieser Studie sehen folgendermaßen aus: die
Hashimoto-Threoiditis konnte mit MTHFR 677 C/C und COMT A/A
assoziiert werden und Hashimoto-Patienten mit dem Polymorphismus
MTHFR 1298 C/C zeigten gegenüber den anderen Hashimoto-Patienten
eine depressivere Symptomatik.
Der bekannte Zusammenhang zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und
Depression bzw. Angstsymptomatik konnte in der psychometrischen
Testung bestätigt werden Dabei scheinen die Symptome bei Patienten mit
länger bestehender Diagnose besonders ausgeprägt zu sein.
89
Literaturverzeichnis
[1] Arbeitsgruppe Schilddrüse und Endokrinum der Österreichischen Gesellschaft für Nuklearmedizin: Stellungnahme zur Selensubstitu-tion bei Patienten mit Hashimoto Thyreoiditis.
[2] Akar, N., Akar, E., Ozel, D., Deda, G. & Sipahi, T. (2001). Common
mutations at the homocysteine metabolism pathway and pediatric stroke. Thromb Res, 102(2), 115-20.
[3] Aksoy, D. Y., Kerimoglu, U., Okur, H., Canpinar, H., Karaagaoglu, E.,
Yetgin, S., Kansu, E. & Gedik, O. (2005). Effects of prophylactic thyroid hormone replacement in euthyroid Hashimoto's thyroiditis. Endocr J, 52(3), 337-43.
[4] Al Tawari, A. A., Ramadan, D. G., Neubauer, D., Heberle, L. C. & Al
Awadi, F. (2002). An early onset form of methylenetetrahydrofolate reductase deficiency: a report of a family from Kuwait. Brain Dev, 24(5), 304-9.
[5] Albert, P. R., Lembo, P., Storring, J. M., Charest, A. & Saucier, C.
(1996). The 5-HT1A receptor: signaling, desensitization, and gene transcription. Neuropsychopharmacology, 14(1), 19-25.
[6] Allen, E. M., Appel, M. C. & Braverman, L. E. (1986). The effect of
iodide ingestion on the development of spontaneous lymphocytic thyroiditis in the diabetes-prone BB/W rat. Endocrinology, 118(5), 1977-81.
[7] Almeida, O. P., McCaul, K., Hankey, G. J., Norman, P., Jamrozik, K. &
Flicker, L. (2008). Homocysteine and depression in later life. Arch Gen Psychiatry, 65(11), 1286-94.
[8] Amino, N., Tada, H., Hidaka, Y. & Hashimoto, K. (2002). Hashimoto's
disease and Dr. Hakaru Hashimoto. Endocr J, 49(4), 393-7. [9] Ananth, C. V., Peltier, M. R., De Marco, C., Elsasser, D. A., Getahun,
D., Rozen, R. & Smulian, J. C. (2007). Associations between 2 polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and placental abruption. Am J Obstet Gynecol, 197(4), 385 e1-7.
[10] Anttila, S., Huuhka, K., Huuhka, M., Rontu, R., Hurme, M., Leinonen,
E. & Lehtimaki, T. (2007). Interaction between 5-HT1A and BDNF genotypes increases the risk of treatment-resistant depression. J Neural Transm, 114(8), 1065-8.
90
[11] Arias, B., Arranz, M. J., Gasto, C., Catalan, R., Pintor, L., Gutierrez, B., Kerwin, R. W. & Fananas, L. (2002). Analysis of structural poly-morphisms and C-1018G promoter variant of the 5-HT(1A) receptor gene as putative risk factors in major depression. Mol Psychiatry, 7(9), 930-2.
[12] Arolt, V., Reimer, C. & Dilling, H. Basiswissen Psychiatrie und Psy-
chotherapie, 6., aktualisierte Auflage, Springer-Verlag, Heidelberg, 2007,. 140.
[13] Ashfield-Watt, P. A., Pullin, C. H., Whiting, J. M., Clark, Z. E., Moat, S.
J., Newcombe, R. G., Burr, M. L., Lewis, M. J., Powers, H. J. & McDowell, I. F. (2002). Methylenetetrahydrofolate reductase 677C-->T genotype modulates homocysteine responses to a folate-rich diet or a low-dose folic acid supplement: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr, 76(1), 180-6.
[14] Atterwill, C. K. (1981). Effect of acute and chronic tri-iodothyronine
(T3) administration to rats on central 5-HT and dopamine-mediated behavioural responses and related brain biochemistry. Neurophar-macology, 20(2), 131-44.
[15] Auinger, Bauer, Baumgartner, Brustbauer, Dam, Dümpelfeld-
Liebentritt, Dworak-Gammauf, Greifeneder, Grossegger, Hurtl, Koriska, Krotla, Leitha, Lengauer, Lzicar, Meghdadi, Mirzaei, Pfleger, Prasch, Rettensteiner, Rudolph, Rodrigues-Radischat, Schmidl, Schreier, Sadik, Stangl, Staudenherz, Weiss, Wogritsch, Zehetner & Zettinig. AUTOIMMUNTHYREOIDITIS (chronisch-lymphozytäre Thyreoiditis, Hashimoto Thyreoiditis). SCHILDDRÜ-SEN KONSENS WIEN-NIEDERÖSTERREICH, organisiert von der Fachgruppe Nuklearmedizin, Wien und NÖ.
[16] Aznar, S., Qian, Z., Shah, R., Rahbek, B. & Knudsen, G. M. (2003).
The 5-HT1A serotonin receptor is located on calbindin- and parval-bumin-containing neurons in the rat brain. Brain Res, 959(1), 58-67.
[17] Baekken, P. M., Skorpen, F., Stordal, E., Zwart, J. A. & Hagen, K.
(2008). Depression and anxiety in relation to Catechol-O-Methyltransferase Val158Met genotype in the general population: the Nord-Trondelag Health Study (HUNT). BMC Psychiatry, 8, 48.
[18] Barber, R., Shalat, S., Hendricks, K., Joggerst, B., Larsen, R., Suarez,
L. & Finnell, R. (2000). Investigation of folate pathway gene poly-morphisms and the incidence of neural tube defects in a Texas his-panic population. Mol Genet Metab, 70(1), 45-52.
91
[19] Beck, A. T., Bearbeitung der deutschen Ausgabe durch Hautzinger, M., Bailer, M., Worall, H. & Keller, F. Beck-Depressions-Inventar (BDI). Testhandbuch, 2., überarbeitete Auflage, Hans Huber Ver-lag, Bern, 1995, 7-15.
[20] Bierut, L. J., Heath, A. C., Bucholz, K. K., Dinwiddie, S. H., Madden,
P. A., Statham, D. J., Dunne, M. P. & Martin, N. G. (1999). Major depressive disorder in a community-based twin sample: are there different genetic and environmental contributions for men and women? Arch Gen Psychiatry, 56(6), 557-63.
[21] Bocchetta, A. & Loviselli, A. (2006). Lithium treatment and thyroid
abnormalities. Clin Pract Epidemol Ment Health, 2, 23. [22] Bocchetta, A., Mossa, P., Velluzzi, F., Mariotti, S., Zompo, M. D. &
Loviselli, A. (2001). Ten-year follow-up of thyroid function in lithium patients. J Clin Psychopharmacol, 21(6), 594-8.
[23] Boccia, S., Hung, R., Ricciardi, G., Gianfagna, F., Ebert, M. P., Fang,
J. Y., Gao, C. M., Gotze, T., Graziano, F., Lacasana-Navarro, M., Lin, D., Lopez-Carrillo, L., Qiao, Y. L., Shen, H., Stolzenberg-Solomon, R., Takezaki, T., Weng, Y. R., Zhang, F. F., van Duijn, C. M., Boffetta, P. & Taioli, E. (2008). Meta- and pooled analyses of the methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C poly-morphisms and gastric cancer risk: a huge-GSEC review. Am J E-pidemiol, 167(5), 505-16.
[24] Bonsch, D., Bayerlein, K., Reulbach, U., Fiszer, R., Hillemacher, T.,
Sperling, W., Kornhuber, J. & Bleich, S. (2006). Different allele-distribution of mthfr 677 C -> T and mthfr -393 C -> a in patients classified according to subtypes of Lesch's typology. Alcohol Alco-hol, 41(4), 364-7.
[25] Boruchow, I. B., Miller, L. D. & Fitts, W. T., Jr. (1966). Paralytic ileus in
myxedema. Arch Surg, 92(6), 960-3. [26] Botto, L. D. & Yang, Q. (2000). 5,10-Methylenetetrahydrofolate
reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am J Epidemiol, 151(9), 862-77.
[27] Boudikova, B., Szumlanski, C., Maidak, B. & Weinshilboum, R.
(1990). Human liver Catechol-O-Methyltransferase pharmacogenet-ics. Clin Pharmacol Ther, 48(4), 381-9.
[28] Brix, T. H., Kyvik, K. O. & Hegedus, L. (2000). A population-based
study of chronic autoimmune hypothyroidism in Danish twins. J Clin Endocrinol Metab, 85(2), 536-9.
92
[29] Cadoret, R. J. (1978). Evidence for genetic inheritance of primary affective disorder in adoptees. Am J Psychiatry, 135(4), 463-6.
[30] Campbell, P. N., Doniach, D., Hudson, R. V. & Roitt, I. M. (1956).
Auto-antibodies in Hashimoto's disease (lymphadenoid goitre). Lancet, 271(6947), 820-1.
[31] Carta, M. G., Hardoy, M. C., Carpiniello, B., Murru, A., Marci, A. R.,
Carbone, F., Deiana, L., Cadeddu, M. & Mariotti, S. (2005). A case control study on psychiatric disorders in Hashimoto disease and Euthyroid Goitre: not only depressive but also anxiety disorders are associated with thyroid autoimmunity. Clin Pract Epidemol Ment Health, 1, 23.
[32] Carta, M. G., Loviselli, A., Hardoy, M. C., Massa, S., Cadeddu, M.,
Sardu, C., Carpiniello, B., Dell'Osso, L. & Mariotti, S. (2004). The link between thyroid autoimmunity (antithyroid peroxidase autoanti-bodies) with anxiety and mood disorders in the community: a field of interest for public health in the future. BMC Psychiatry, 4, 25.
[33] Carvalho, A. F., Cavalcante, J. L., Castelo, M. S. & Lima, M. C.
(2007). Augmentation strategies for treatment-resistant depression: a literature review. J Clin Pharm Ther, 32(5), 415-28.
[34] Casas, J. P., Hingorani, A. D., Bautista, L. E. & Sharma, P. (2004).
Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18,000 cases and 58,000 controls. Arch Neurol, 61(11), 1652-61.
[35] Caspi, A., Sugden, K., Moffitt, T. E., Taylor, A., Craig, I. W., Harring-
ton, H., McClay, J., Mill, J., Martin, J., Braithwaite, A. & Poulton, R. (2003). Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 301(5631), 386-9.
[36] Castro, R., Rivera, I., Ravasco, P., Camilo, M. E., Jakobs, C., Blom,
H. J. & de Almeida, I. T. (2004). 5,10-methylenetetrahydrofolate re-ductase (MTHFR) 677C-->T and 1298A-->C mutations are associ-ated with DNA hypomethylation. J Med Genet, 41(6), 454-8.
[37] Chen, J., Lipska, B. K., Halim, N., Ma, Q. D., Matsumoto, M., Melhem,
S., Kolachana, B. S., Hyde, T. M., Herman, M. M., Apud, J., Egan, M. F., Kleinman, J. E. & Weinberger, D. R. (2004). Functional analysis of genetic variation in Catechol-O-Methyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmor-tem human brain. Am J Hum Genet, 75(5), 807-21.
93
[38] Chistiakov, D. A. (2005). Immunogenetics of Hashimoto's thyroiditis. Journal of Autoimmune Diseases 2:1.
[39] Cleare, A. J., McGregor, A. & O'Keane, V. (1995). Neuroendocrine
evidence for an association between hypothyroidism, reduced cen-tral 5-HT activity and depression. Clin Endocrinol (Oxf), 43(6), 713-9.
[40] Clement, U. & Löwe, B. Fragebogen zum Körperbild (FKB-20).
Handanweisung, Hogrefe Verlag, Göttingen, 1996, 5-50. [41] Collegium Internationale Psychiatriae Scalarum. Hamilton Anxiety
Scale (HAMA). Internationale Skalen für Psychiatrie, 5., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage, Hogrefe Verlag, Göttingen, 2005, 281-284.
[42] Collegium Internationale Psychiatriae Scalarum. Hamilton Depression
Scale (HAMD). Internationale Skalen für Psychiatrie, 5., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage, Hogrefe Verlag, Göttingen, 2005, 261-266.
[43] Curran, R. C. & Crocker, J. Atlas der Histopathologie, 5. Auflage,
Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 2001. 110. [44] Davis, J. D. & Tremont, G. (2007). Neuropsychiatric aspects of
hypothyroidism and treatment reversibility. Minerva Endocrinol, 32(1), 49-65.
[45] Domschke, K., Deckert, J., O'Donovan M, C. & Glatt, S. J. (2007).
Meta-analysis of COMT val158met in panic disorder: ethnic hetero-geneity and gender specificity. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 144B(5), 667-73.
[46] Duntas, L. H., Mantzou, E. & Koutras, D. A. (2003). Effects of a six
month treatment with selenomethionine in patients with autoim-mune thyroiditis. Eur J Endocrinol, 148(4), 389-93.
[47] Engum, A., Bjoro, T., Mykletun, A. & Dahl, A. A. (2002). An associa-
tion between depression, anxiety and thyroid function--a clinical fact or an artefact? Acta Psychiatr Scand, 106(1), 27-34.
[48] Engum, A., Bjoro, T., Mykletun, A. & Dahl, A. A. (2005). Thyroid
autoimmunity, depression and anxiety; are there any connections? An epidemiological study of a large population. J Psychosom Res, 59(5), 263-8.
94
[49] Fahrenberg, J., Hampel, R. & Selg, H. Das Freiburger Persönlichkeits-inventar (FPI-R). Manual, 7., überarbeitete und neu normierte Auf-lage, Hogrefe, Göttingen, 2001, 7-142.
[50] Fava, M., Labbate, L. A., Abraham, M. E. & Rosenbaum, J. F. (1995).
Hypothyroidism and hyperthyroidism in major depression revisited. J Clin Psychiatry, 56(5), 186-92.
[51] Frosst, P., Blom, H. J., Milos, R., Goyette, P., Sheppard, C. A.,
Matthews, R. G., Boers, G. J., den Heijer, M., Kluijtmans, L. A., van den Heuvel, L. P. & et al. (1995). A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet, 10(1), 111-3.
[52] Funke, B., Malhotra, A. K., Finn, C. T., Plocik, A. M., Lake, S. L.,
Lencz, T., DeRosse, P., Kane, J. M. & Kucherlapati, R. (2005). COMT genetic variation confers risk for psychotic and affective dis-orders: a case control study. Behav Brain Funct, 1, 19.
[53] Gallinat, J., Strohle, A., Lang, U. E., Bajbouj, M., Kalus, P., Montag,
C., Seifert, F., Wernicke, C., Rommelspacher, H., Rinneberg, H. & Schubert, F. (2005). Association of human hippocampal neuro-chemistry, serotonin transporter genetic variation, and anxiety. Neu-roimage, 26(1), 123-31.
[54] Gartner, R., Gasnier, B. C., Dietrich, J. W., Krebs, B. & Angstwurm, M.
W. (2002). Selenium supplementation in patients with autoimmune thyroiditis decreases thyroid peroxidase antibodies concentrations. J Clin Endocrinol Metab, 87(4), 1687-91.
[55] Gilbody, S., Lewis, S. & Lightfoot, T. (2007). Methylenetetrahydro-
folate reductase (MTHFR) genetic polymorphisms and psychiatric disorders: a HuGE review. Am J Epidemiol, 165(1), 1-13.
[56] Goddard, K. A., Tromp, G., Romero, R., Olson, J. M., Lu, Q., Xu, Z.,
Parimi, N., Nien, J. K., Gomez, R., Behnke, E., Solari, M., Espinoza, J., Santolaya, J., Chaiworapongsa, T., Lenk, G. M., Volkenant, K., Anant, M. K., Salisbury, B. A., Carr, J., Lee, M. S., Vovis, G. F. & Kuivaniemi, H. (2007). Candidate-gene association study of moth-ers with pre-eclampsia, and their infants, analyzing 775 SNPs in 190 genes. Hum Hered, 63(1), 1-16.
[57] Gottehrer, A., Roa, J., Stanford, G. G., Chernow, B. & Sahn, S. A.
(1990). Hypothyroidism and pleural effusions. Chest, 98(5), 1130-2.
95
[58] Goyette, P., Pai, A., Milos, R., Frosst, P., Tran, P., Chen, Z., Chan, M. & Rozen, R. (1998). Gene structure of human and mouse methyl-enetetrahydrofolate reductase (MTHFR). Mamm Genome, 9(8), 652-6.
[59] Grabe, H. J., Volzke, H., Ludemann, J., Wolff, B., Schwahn, C., John,
U., Meng, W. & Freyberger, H. J. (2005). Mental and physical com-plaints in thyroid disorders in the general population. Acta Psychiatr Scand, 112(4), 286-93.
[60] Gueant-Rodriguez, R. M., Gueant, J. L., Debard, R., Thirion, S., Hong,
L. X., Bronowicki, J. P., Namour, F., Chabi, N. W., Sanni, A., Anello, G., Bosco, P., Romano, C., Amouzou, E., Arrieta, H. R., Sanchez, B. E., Romano, A., Herbeth, B., Guilland, J. C. & Mutchinick, O. M. (2006). Prevalence of methylenetetrahydrofolate reductase 677T and 1298C alleles and folate status: a comparative study in Mexi-can, West African, and European populations. Am J Clin Nutr, 83(3), 701-7.
[61] Guinotte, C. L., Burns, M. G., Axume, J. A., Hata, H., Urrutia, T. F.,
Alamilla, A., McCabe, D., Singgih, A., Cogger, E. A. & Caudill, M. A. (2003). Methylenetetrahydrofolate reductase 677C-->T variant modulates folate status response to controlled folate intakes in young women. J Nutr, 133(5), 1272-80.
[62] Guldberg, H. C. & Marsden, C. A. (1975). Katechol-O-methyl trans-
ferase: pharmacological aspects and physiological role. Pharmacol Rev, 27(2), 135-206.
[63] Gulseren, S., Gulseren, L., Hekimsoy, Z., Cetinay, P., Ozen, C. &
Tokatlioglu, B. (2006). Depression, anxiety, health-related quality of life, and disability in patients with overt and subclinical thyroid dys-function. Arch Med Res, 37(1), 133-9.
[64] Guttormsen, A. B., Ueland, P. M., Nesthus, I., Nygard, O., Schneede,
J., Vollset, S. E. & Refsum, H. (1996). Determinants and vitamin re-sponsiveness of intermediate hyperhomocysteinemia (> or = 40 mi-cromol/liter). The Hordaland Homocysteine Study. J Clin Invest, 98(9), 2174-83.
[65] Heinrich, T. W. & Grahm, G. (2003). Hypothyroidism Presenting as
Psychosis: Myxedema Madness Revisited. Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 5(6), 260-266.
[66] Herold, G. Innere Medizin, Köln, 2005. 644.
96
[67] Heufelder, A. E. & Hofbauer, L. C. (1998). Die Thyreoiditiden: Aktuel-ler Stand der Pathogenese, Diagnostik und Therapie. Deutsches Ärzteblatt 95, A 466-476.
[68] Hick, C. & Hick, A. Kurzlehrbuch Physiologie, 4. Auflage, Urban &
Fischer Verlag, München, 2002,. 241-242. [69] Hirschfeld, R. M. (2000). History and evolution of the monoamine
hypothesis of depression. J Clin Psychiatry, 61 Suppl 6, 4-6. [70] Hobbs, C. A., Sherman, S. L., Yi, P., Hopkins, S. E., Torfs, C. P.,
Hine, R. J., Pogribna, M., Rozen, R. & James, S. J. (2000). Poly-morphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down syndrome. Am J Hum Genet, 67(3), 623-30.
[71] Hoefgen, B., Schulze, T. G., Ohlraun, S., von Widdern, O., Hofels, S.,
Gross, M., Heidmann, V., Kovalenko, S., Eckermann, A., Kolsch, H., Metten, M., Zobel, A., Becker, T., Nothen, M. M., Propping, P., Heun, R., Maier, W. & Rietschel, M. (2005). The power of sample size and homogenous sampling: association between the 5-HTTLPR serotonin transporter polymorphism and major depressive disorder. Biol Psychiatry, 57(3), 247-51.
[72] Hoyer, D., Hannon, J. P. & Martin, G. R. (2002). Molecular, pharma-
cological and functional diversity of 5-HT receptors. Pharmacol Bio-chem Behav, 71(4), 533-54.
[73] Huang, Y. Y., Battistuzzi, C., Oquendo, M. A., Harkavy-Friedman, J.,
Greenhill, L., Zalsman, G., Brodsky, B., Arango, V., Brent, D. A. & Mann, J. J. (2004). Human 5-HT1A receptor C(-1019)G polymor-phism and psychopathology. Int J Neuropsychopharmacol, 7(4), 441-51.
[74] Jackson, I. M. (1998). The thyroid axis and depression. Thyroid,
8(10), 951-6. [75] Jacques, P. F., Bostom, A. G., Williams, R. R., Ellison, R. C., Eckfeldt,
J. H., Rosenberg, I. H., Selhub, J. & Rozen, R. (1996). Relation be-tween folate status, a common mutation in methylenetetrahydro-folate reductase, and plasma homocysteine concentrations. Circu-lation, 93(1), 7-9.
[76] Jorde, R., Waterloo, K., Storhaug, H., Nyrnes, A., Sundsfjord, J. &
Jenssen, T. G. (2006). Neuropsychological function and symptoms in subjects with subclinical hypothyroidism and the effect of thyrox-ine treatment. J Clin Endocrinol Metab, 91(1), 145-53.
97
[77] Jurczynska, J. & Zieleniewski, W. (2004). [Clinical implications of occurrence of antithyroid antibodies in pregnant women and in the postpartum period]. Przegl Lek, 61(8), 864-7.
[78] Kakizaki, S., Takagi, H., Murakami, M., Takayama, H. & Mori, M.
(1999). HLA antigens in patients with interferon-alpha-induced auto-immune thyroid disorders in chronic hepatitis C. J Hepatol, 30(5), 794-800.
[79] Kelly, P. J., Rosand, J., Kistler, J. P., Shih, V. E., Silveira, S., Plomari-
toglou, A. & Furie, K. L. (2002). Homocysteine, MTHFR 677C-->T polymorphism, and risk of ischemic stroke: results of a meta-analysis. Neurology, 59(4), 529-36.
[80] Kendler, K. S., Gardner, C. O., Neale, M. C. & Prescott, C. A. (2001).
Genetic risk factors for major depression in men and women: simi-lar or different heritabilities and same or partly distinct genes? Psy-chol Med, 31(4), 605-16.
[81] Klerk, M., Verhoef, P., Clarke, R., Blom, H. J., Kok, F. J. & Schouten,
E. G. (2002). MTHFR 677C-->T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Jama, 288(16), 2023-31.
[82] Klinke, R. & Silbernagel, S. Lehrbuch der Physiologie, 4., korrigierte
Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart, 2003. 478-485. [83] Kong, W. M., Sheikh, M. H., Lumb, P. J., Naoumova, R. P., Freed-
man, D. B., Crook, M., Dore, C. J. & Finer, N. (2002). A 6-month randomized trial of thyroxine treatment in women with mild subclini-cal hypothyroidism. Am J Med, 112(5), 348-54.
[84] Kowa, H., Yasui, K., Takeshima, T., Urakami, K., Sakai, F. & Naka-
shima, K. (2000). The homozygous C677T mutation in the methyl-enetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for mi-graine. Am J Med Genet, 96(6), 762-4.
[85] Kraus, M. R., Al-Taie, O., Schafer, A., Pfersdorff, M., Lesch, K. P. &
Scheurlen, M. (2007). Serotonin-1A receptor gene HTR1A variation predicts interferon-induced depression in chronic hepatitis C. Gas-troenterology, 132(4), 1279-86.
[86] Lachman, H. M., Papolos, D. F., Saito, T., Yu, Y. M., Szumlanski, C.
L. & Weinshilboum, R. M. (1996). Human Catechol-O-Methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric dis-orders. Pharmacogenetics, 6(3), 243-50.
98
[87] Lang, U. E., Bajbouj, M., Wernicke, C., Rommelspacher, H., Danker-Hopfe, H. & Gallinat, J. (2004). No association of a functional poly-morphism in the serotonin transporter gene promoter and anxiety-related personality traits. Neuropsychobiology, 49(4), 182-4.
[88] Laux, L., Glanzmann, P., Schaffner, P. & Spielberger, C. D. Das
State-Trait-Angstinventar (STAI). Manual, Beltz Testgesellschaft, Weinheim, 1981, 7-75.
[89] Le Francois, B., Czesak, M., Steubl, D. & Albert, P. R. (2008). Tran-
scriptional regulation at a HTR1A polymorphism associated with mental illness. Neuropharmacology, 55(6), 977-85.
[90] Lemonde, S., Turecki, G., Bakish, D., Du, L., Hrdina, P. D., Bown, C.
D., Sequeira, A., Kushwaha, N., Morris, S. J., Basak, A., Ou, X. M. & Albert, P. R. (2003). Impaired repression at a 5-hydroxytryptamine 1A receptor gene polymorphism associated with major depression and suicide. J Neurosci, 23(25), 8788-99.
[91] Lesch, K. P. (2001). Serotonergic gene expression and depression:
implications for developing novel antidepressants. J Affect Disord, 62(1-2), 57-76.
[92] Lesch, K. P., Bengel, D., Heils, A., Sabol, S. Z., Greenberg, B. D.,
Petri, S., Benjamin, J., Muller, C. R., Hamer, D. H. & Murphy, D. L. (1996). Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science, 274(5292), 1527-31.
[93] Levinson, D. F. (2005). Meta-analysis in psychiatric genetics. Curr
Psychiatry Rep, 7(2), 143-51. [94] Lievers, K. J., Boers, G. H., Verhoef, P., den Heijer, M., Kluijtmans, L.
A., van der Put, N. M., Trijbels, F. J. & Blom, H. J. (2001). A second common variant in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene and its relationship to MTHFR enzyme activity, ho-mocysteine, and cardiovascular disease risk. J Mol Med, 79(9), 522-8.
[95] Lin, C. T., Liu, C. J., Lin, T. K., Chen, C. W., Chen, B. C. & Lin, C. L.
(2003). Myxedema associated with cardiac tamponade. Jpn Heart J, 44(3), 447-50.
[96] Löffler, G. Basiswissen Biochemie mit Pathobiochemie, 5. Auflage,
Springer-Verlag, 2003. 248-249.
99
[97] Löffler, G. & Petrides, P. E. Biochemie und Pathobiochemie, 7. Auflage, Springer Verlag, Berlin, 2003 235-236, 872-876, 1069-1073.
[98] Lotta, T., Vidgren, J., Tilgmann, C., Ulmanen, I., Melen, K., Julkunen,
I. & Taskinen, J. (1995). Kinetics of human soluble and membrane-bound Katechol O-methyltransferase: a revised mechanism and description of the thermolabile variant of the enzyme. Biochemistry, 34(13), 4202-10.
[99] Lucki, I. (1998). The spectrum of behaviors influenced by serotonin.
Biol Psychiatry, 44(3), 151-62. [100] Martin, Y. N., Salavaggione, O. E., Eckloff, B. W., Wieben, E. D.,
Schaid, D. J. & Weinshilboum, R. M. (2006). Human methylenetet-rahydrofolate reductase pharmacogenomics: gene resequencing and functional genomics. Pharmacogenet Genomics, 16(4), 265-77.
[101] Massat, I., Souery, D., Del-Favero, J., Nothen, M., Blackwood, D.,
Muir, W., Kaneva, R., Serretti, A., Lorenzi, C., Rietschel, M., Mila-nova, V., Papadimitriou, G. N., Dikeos, D., Van Broekhoven, C. & Mendlewicz, J. (2005). Association between COMT (Val158Met) functional polymorphism and early onset in patients with major de-pressive disorder in a European multicenter genetic association study. Mol Psychiatry, 10(6), 598-605.
[102] McGuffin, P., Katz, R. & Rutherford, J. (1991). Nature, nurture and
depression: a twin study. Psychol Med, 21(2), 329-35. [103] Meisel, C., Cascorbi, I., Gerloff, T., Stangl, V., Laule, M., Muller, J.
M., Wernecke, K. D., Baumann, G., Roots, I. & Stangl, K. (2001). Identification of six methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) genotypes resulting from common polymorphisms: impact on plasma homocysteine levels and development of coronary artery disease. Atherosclerosis, 154(3), 651-8.
[104] Mendlewicz, J., Massat, I., Souery, D., Del-Favero, J., Oruc, L.,
Nothen, M. M., Blackwood, D., Muir, W., Battersby, S., Lerer, B., Segman, R. H., Kaneva, R., Serretti, A., Lilli, R., Lorenzi, C., Jakovljevic, M., Ivezic, S., Rietschel, M., Milanova, V. & Van Broeckhoven, C. (2004). Serotonin transporter 5HTTLPR polymor-phism and affective disorders: no evidence of association in a large European multicenter study. Eur J Hum Genet, 12(5), 377-82.
[105] Mendlewicz, J. & Rainer, J. D. (1977). Adoption study supporting
genetic transmission in manic--depressive illness. Nature, 268(5618), 327-9.
100
[106] Mine, H., Kawai, H., Yokoi, K., Akaike, M. & Saito, S. (1996). High frequencies of human T-lymphotropic virus type I (HTLV-I) infection and presence of HTLV-II proviral DNA in blood donors with anti-thyroid antibodies. J Mol Med, 74(8), 471-7.
[107] Möller, H.-J., Laux, G. & Deister, A. Psychiatrie und Psychotherapie,
3., überarbeitete Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart, 2005,. 77, 107. [108] Murakami, M., Kakizaki, S., Takayama, H., Takagi, H. & Mori, M.
(1999). [Autoimmune thyroid disease induced by interferon thera-py]. Nippon Rinsho, 57(8), 1779-83.
[109] Neff, C. D., Abkevich, V., Packer, J. C., Chen, Y., Potter, J., Riley,
R., Davenport, C., DeGrado Warren, J., Jammulapati, S., Bhathena, A., Choi, W. S., Kroeger, P. E., Metzger, R. E., Gutin, A., Skolnick, M. H., Shattuck, D. & Katz, D. A. (2009). Evidence for HTR1A and LHPP as interacting genetic risk factors in major depression. Mol Psychiatry, 14(6), 621-30.
[110] Nicoloff, J. T. & LoPresti, J. S. (1993). Myxedema coma. A form of
decompensated hypothyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am, 22(2), 279-90.
[111] Noskova, T., Pivac, N., Nedic, G., Kazantseva, A., Gaysina, D.,
Faskhutdinova, G., Gareeva, A., Khalilova, Z., Khusnutdinova, E., Kovacic, D. K., Kovacic, Z., Jokic, M. & Seler, D. M. (2008). Ethnic differences in the serotonin transporter polymorphism (5-HTTLPR) in several European populations. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 32(7), 1735-9.
[112] Ordas, D. M. & Labbate, L. A. (1995). Routine screening of thyroid
function in patients hospitalized for major depression or dysthymia? Ann Clin Psychiatry, 7(4), 161-5.
[113] Palmatier, M. A., Kang, A. M. & Kidd, K. K. (1999). Global variation in
the frequencies of functionally different Catechol-O-Methyltransferase alleles. Biol Psychiatry, 46(4), 557-67.
[114] Perrild, H., Hansen, J. M., Skovsted, L. & Christensen, L. K. (1983).
Different effects of propranolol, alprenolol, sotalol, atenolol and metoprolol on serum T3 and serum rT3 in hyperthyroidism. Clin En-docrinol (Oxf), 18(2), 139-42.
[115] Phillips, D. I., Osmond, C., Baird, J., Huckle, A. & Rees-Smith, B.
(2002). Is birthweight associated with thyroid autoimmunity? A study in twins. Thyroid, 12(5), 377-80.
101
[116] Pihlavisto, P. & Reenila, I. (2002). Separation methods for Katechol O-methyltransferase activity assay: physiological and pathophysi-ological relevance. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 781(1-2), 359-72.
[117] Popoli, M., Gennarelli, M. & Racagni, G. (2002). Modulation of
synaptic plasticity by stress and antidepressants. Bipolar Disord, 4(3), 166-82.
[118] Price, T. R. & Netsky, M. G. (1966). Myxedema and ataxia. Cerebel-
lar alterations and "neural myxedema bodies". Neurology, 16(10), 957-62.
[119] Quiagen. QIAamp® DNA Blood Mini Kit Handbook, 02/2003. 5-29. [120] Quin, J. D., McDonald, A., Russell, R. & Thomson, J. A. (1994).
Hypothyroidism presenting with cardiac tamponade. Scott Med J, 39(3), 82.
[121] Rasooly, L., Burek, C. L. & Rose, N. R. (1996). Iodine-induced
autoimmune thyroiditis in NOD-H-2h4 mice. Clin Immunol Im-munopathol, 81(3), 287-92.
[122] Reif, A. & Lesch, K. P. (2003). Toward a molecular architecture of
personality. Behav Brain Res, 139(1-2), 1-20. [123] Reif, A., Pfuhlmann, B. & Lesch, K. P. (2005). Homocysteinemia as
well as methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism are as-sociated with affective psychoses. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 29(7), 1162-8.
[124] Reiners, C., Wegscheider, K., Schicha, H., Theissen, P., Vaupel, R.,
Wrbitzky, R. & Schumm-Draeger, P. M. (2004). Prevalence of thy-roid disorders in the working population of Germany: ultrasonogra-phy screening in 96,278 unselected employees. Thyroid, 14(11), 926-32.
[125] Reuler, J. B. (1978). Hypothermia: pathophysiology, clinical settings,
and management. Ann Intern Med, 89(4), 519-27. [126] Ringold, D. A., Nicoloff, J. T., Kesler, M., Davis, H., Hamilton, A. &
Mack, T. (2002). Further evidence for a strong genetic influence on the development of autoimmune thyroid disease: the California twin study. Thyroid, 12(8), 647-53.
[127] Roberts, C. G. & Ladenson, P. W. (2004). Hypothyroidism. Lancet,
363(9411), 793-803.
102
[128] Rose, N. R., Bonita, R. & Burek, C. L. (2002). Iodine: an environ-mental trigger of thyroiditis. Autoimmun Rev, 1(1-2), 97-103.
[129] Rose, N. R., Saboori, A. M., Rasooly, L. & Burek, C. L. (1997). The
role of iodine in autoimmune thyroiditis. Crit Rev Immunol, 17(5-6), 511-7.
[130] Rozanov, C. B. & Dratman, M. B. (1996). Immunohistochemical
mapping of brain triiodothyronine reveals prominent localization in central noradrenergic systems. Neuroscience, 74(3), 897-915.
[131] Sait Gonen, M., Kisakol, G., Savas Cilli, A., Dikbas, O., Gungor, K.,
Inal, A. & Kaya, A. (2004). Assessment of anxiety in subclinical thy-roid disorders. Endocr J, 51(3), 311-5.
[132] Saravanan, P. & Dayan, C. M. (2001). Thyroid autoantibodies.
Endocrinol Metab Clin North Am, 30(2), 315-37, viii. [133] Sawka, A. M., Gerstein, H. C., Marriott, M. J., MacQueen, G. M. &
Joffe, R. T. (2003). Does a combination regimen of thyroxine (T4) and 3,5,3'-triiodothyronine improve depressive symptoms better than T4 alone in patients with hypothyroidism? Results of a double-blind, randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab, 88(10), 4551-5.
[134] Scanlon, P. D., Raymond, F. A. & Weinshilboum, R. M. (1979).
Catechol-O-Methyltransferase: thermolabile enzyme in erythrocytes of subjects homozygous for allele for low activity. Science, 203(4375), 63-5.
[135] Spielman, R. S. & Weinshilboum, R. M. (1981). Genetics of red cell
COMT activity: analysis of thermal stability and family data. Am J Med Genet, 10(3), 279-90.
[136] Stein, M. B., Fallin, M. D., Schork, N. J. & Gelernter, J. (2005).
COMT polymorphisms and anxiety-related personality traits. Neu-ropsychopharmacology, 30(11), 2092-102.
[137] Stein, M. B. & Uhde, T. W. (1989). Autoimmune thyroiditis and panic
disorder. Am J Psychiatry, 146(2), 259-60. [138] Sullivan, P. F., Neale, M. C. & Kendler, K. S. (2000). Genetic
epidemiology of major depression: review and meta-analysis. Am J Psychiatry, 157(10), 1552-62.
103
[139] Surks, M. I., Ortiz, E., Daniels, G. H., Sawin, C. T., Col, N. F., Cobin, R. H., Franklyn, J. A., Hershman, J. M., Burman, K. D., Denke, M. A., Gorman, C., Cooper, R. S. & Weissman, N. J. (2004). Subclini-cal thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. Jama, 291(2), 228-38.
[140] Tenhunen, J., Salminen, M., Jalanko, A., Ukkonen, S. & Ulmanen, I.
(1993). Structure of the rat Catechol-O-Methyltransferase gene: separate promoters are used to produce mRNAs for soluble and membrane-bound forms of the enzyme. DNA Cell Biol, 12(3), 253-63.
[141] Tomer, Y. (2002). Genetic dissection of familial autoimmune thyroid
diseases using whole genome screening. Autoimmun Rev, 1(4), 198-204.
[142] Tomer, Y. & Davies, T. F. (1993). Infection, thyroid disease, and
autoimmunity. Endocr Rev, 14(1), 107-20. [143] Tomer, Y. & Davies, T. F. (2003). Searching for the autoimmune
thyroid disease susceptibility genes: from gene mapping to gene function. Endocr Rev, 24(5), 694-717.
[144] Torgersen, S. (1986). Genetic factors in moderately severe and mild
affective disorders. Arch Gen Psychiatry, 43(3), 222-6. [145] Ursella, S., Testa, A., Mazzone, M. & Gentiloni Silveri, N. (2006).
Amiodarone-induced thyroid dysfunction in clinical practice. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 10(5), 269-78.
[146] van Harten, A. C., Leue, C. & Verhey, F. R. (2008). [Should depres-
sive symptoms in patients with subclinical hypothyroidism be treated with thyroid hormone?]. Tijdschr Psychiatr, 50(8), 539-43.
[147] Vanderpump, M. P. & Tunbridge, W. M. (2002). Epidemiology and
prevention of clinical and subclinical hypothyroidism. Thyroid, 12(10), 839-47.
[148] Varnas, K., Halldin, C. & Hall, H. (2004). Autoradiographic distribu-
tion of serotonin transporters and receptor subtypes in human brain. Hum Brain Mapp, 22(3), 246-60.
[149] Villar, H. C., Saconato, H., Valente, O. & Atallah, A. N. (2007).
Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. Coch-rane Database Syst Rev(3), CD003419.
104
[150] Walsh, J. P., Shiels, L., Lim, E. M., Bhagat, C. I., Ward, L. C., Stuckey, B. G., Dhaliwal, S. S., Chew, G. T., Bhagat, M. C. & Cus-sons, A. J. (2003). Combined thyroxine/liothyronine treatment does not improve well-being, quality of life, or cognitive function com-pared to thyroxine alone: a randomized controlled trial in patients with primary hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab, 88(10), 4543-50.
[151] Wender, P. H., Kety, S. S., Rosenthal, D., Schulsinger, F., Ortmann,
J. & Lunde, I. (1986). Psychiatric disorders in the biological and adoptive families of adopted individuals with affective disorders. Arch Gen Psychiatry, 43(10), 923-9.
[152] Wiersinga, W. M. (1991). Propranolol and thyroid hormone metabo-
lism. Thyroid, 1(3), 273-7. [153] Zetterberg, H., Regland, B., Palmer, M., Ricksten, A., Palmqvist, L.,
Rymo, L., Arvanitis, D. A., Spandidos, D. A. & Blennow, K. (2002). Increased frequency of combined methylenetetrahydrofolate reduc-tase C677T and A1298C mutated alleles in spontaneously aborted embryos. Eur J Hum Genet, 10(2), 113-8.
Internetlinks Institut für Pathologie Basel / Dr. med. Katharina Glatz-Krieger:
http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/getpic-fra.cfm?id=4124 (Abb. 1) http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/getpic-fra.cfm?id=4580 (Abb. 2)
Österreichische Gesellschaft für Nuklearmedizin und nukleare Bildgebung: Stellungnahme zur Selensubstitution bei Patienten mit Hashimoto Thyre-oiditis
http://www.ogn.at/downloads/selenundschilddruese.pdf National Center for Biotechnology Information (NCBI)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?term=comt http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?term=htr1a http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?term=httlpr http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?term=MTHFR
105
Abkürzungsverzeichnis
5-HT 5-Hydroxytryptamin
5-HTR1A 5-Hydroxytryptamin-Rezeptor 1A
5-HTTLPR 5-hydroxytryptamine-transporter-linked promoter region
A Adenin
AKB Ablehnendes Körperbild
ANOVA analysis of variance (Varianzanalyse)
anti-TPO-AK Anti-Thyreoperoxidase-Antikörper
APC antigen presenting cell
BDI Beck-Depressions-Inventar
bp base pair (Basenpaar)
BPB Bromphenolblau
BSA bovine serum albumin (Rinderserumalbumin)
bzgl. bezüglich
bzw. beziehungsweise
C Cytosin
ca. circa
Chi-Quadrat-Wert
COMT Catechol-O-Methyltransferase
CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4
dATP Desoxyadenosin-5’-triphosphat
dCTP Desoxycytidin-5’-triphosphat
Deaf-1 deformed epidermal autoregulatory factor-1
df degrees of freedom (Freiheitsgrade)
dGTP Desoxyguanosin-5´-triphosphat
DNA deoxyribonucleic acid (Desoxyribonukleinsäure)
DNS Desoxyribonukleinsäure
dNTP Desoxynukleotid-triphosphat
DTT Dithiothreitol
dTTP Desoxythymidin-5´-triphosphat
EDTA Ethylendiamin-tetraacetat
et al. Et altera
F Varianz
106
FKB-20 Fragebogen zum Körperbild
FPI Freiburger Persönlichkeits-Inventar
fT3 freies Trijodthyronin
fT4 freies Tetrajodthyronin
G Guanin
G-Protein Guaninnucleotid-bindendes Protein
h hour (Stunde)
HAMA Hamilton Anxiety Scale
HAMD Hamilton Depression Scale
HCl Salzsäure
Hes5 Hairy/Enhancer-of-split-5
HLA human leukocyte antigen
H2O Wasser
KCl Kaliumchlorid
l Liter
M Molar
m milli-
M. Basedow Morbus Basedow
MAO Monoaminooxidase
MB-COMT membrane-bound COMT
MgCl2 Magnesiumchlorid
min Minute
MTHFR Methylentetrahydrofolatreduktase
MW Mittelwert
µ mikro-
n nano-
NaCl Natriumchlorid
NUDR nuclear deformed epidermal autoregulatory factor
p probability (Wahrscheinlichkeit)
p piko-
pH pondus Hydrogenii
PCR Polymerase-Chain-Reaktion (Polymerase Kettenreaktion)
rpm revolutions per minute (Umdrehungen pro Minute)
107
rT3 reverses Trijodthyronin
s-Allel short-Allel (kurzes Allel)
S-COMT soluble form of COMT
SAM S-Adenosyl-Methionin
sec Sekunde
STAI State-Trait-Angst-Inventar
Std.-Abw. Standard-Abweichung
SNP Single Nucleotide Polymorphism
T Thymin
T3 Trijodthyronin
T4 Tetrajodthyronin
TBE Tris-Borsäure-EDTA
TBG Thyroxin bindendes Globulin
TG Thyreoglobulin
TG-AK Thyreoglobulin-Antikörper
THF Tetrahydrofolat
TPO Thyreoperoxidase
TRH Thyreotropin-Releasing-Hormon
TRAK Thyreotropin-Rezeptor-Antikörper
TSH Thyroidea-Stimulating-Hormon
U Unit (Einheit)
UV Ultraviolett
VKD Vitale Körperdynamik
x2 Quadratsumme
z. B. zum Beispiel
108
Anhang
A Auswertung der psychometrischen Testverfahren
ONEWAY deskriptive Statistiken
95%-
Konfidenzintervall
für den Mittelwert
N
Mittel-
wert
Standard-
abweichung
Standard-
fehler
Unter-
grenze
Ober-
grenze Minimum Maximum
Gruppe
1 44 23,20 7,996 1,205 20,77 25,64 10 43
Gruppe
2 20 24,90 9,403 2,103 20,50 29,30 12 49
Struma 29 20,69 5,176 ,961 18,72 22,66 12 34
FKB-AKB
Gesamt 93 22,78 7,664 ,795 21,21 24,36 10 49
Gruppe
1 44 30,32 8,123 1,225 27,85 32,79 11 47
Gruppe
2 20 27,15 6,998 1,565 23,87 30,43 15 38
Struma 29 31,24 7,110 1,320 28,54 33,95 15 48
FKB-VKD
Gesamt 93 29,92 7,657 ,794 28,35 31,50 11 48
Gruppe
1 44 11,36 7,671 1,156 9,03 13,70 0 34
Gruppe
2 20 15,95 10,164 2,273 11,19 20,71 3 37
Struma 29 6,14 5,310 ,986 4,12 8,16 0 25
BDI
Gesamt 93 10,72 8,377 ,869 9,00 12,45 0 37
109
Gruppe 1 44 39,64 12,453 1,877 35,85 43,42 22 72
Gruppe 2 20 44,25 10,930 2,444 39,13 49,37 26 70
Struma 29 37,45 9,553 1,774 33,81 41,08 23 60
STAI
Gesamt 93 39,95 11,444 1,187 37,59 42,30 22 72
Gruppe 1 45 9,76 7,592 1,132 7,47 12,04 0 31
Gruppe 2 20 13,55 8,918 1,994 9,38 17,72 0 30
Struma 29 4,86 5,132 ,953 2,91 6,81 0 17
HAMD
Summe
ohne 18 a
Gesamt 94 9,05 7,843 ,809 7,45 10,66 0 31
Gruppe 1 44 6,77 7,008 1,056 4,64 8,90 0 23
Gruppe 2 20 10,50 7,770 1,737 6,86 14,14 0 25
Struma 29 2,66 3,415 ,634 1,36 3,95 0 12
HAMA
Somatische
Angst
Items 7-13
Gesamt 93 6,29 6,863 ,712 4,88 7,70 0 25
Gruppe 1 44 7,98 6,219 ,938 6,09 9,87 0 21
Gruppe 2 20 10,45 6,855 1,533 7,24 13,66 0 23
Struma 29 3,45 3,719 ,691 2,03 4,86 0 15
HAMA
psychische
Angst Items
1-6; 14
Gesamt 93 7,10 6,245 ,648 5,81 8,38 0 23
ONEWAY ANOVA
Quadratsumme df
Mittel der
Quadrate F Signifikanz
Zwischen den
Gruppen 224,533 2 112,266 1,951 ,148
Innerhalb der
Gruppen 5179,166 90 57,546
FKB-AKB
Gesamt 5403,699 92
Zwischen den
Gruppen 211,067 2 105,534 1,832 ,166
Innerhalb der
Gruppen 5183,406 90 57,593
FKB-VKD
Gesamt 5394,473 92
110
Zwischen den
Gruppen 1174,151 2 587,076 10,002 ,000
Innerhalb der
Gruppen 5282,580 90 58,695
BDI
Gesamt 6456,731 92
Zwischen den
Gruppen 555,627 2 277,813 2,175 ,119
Innerhalb der
Gruppen 11493,104 90 127,701
STAI
Gesamt 12048,731 92
Zwischen den
Gruppen 936,025 2 468,012 8,901 ,000
Innerhalb der
Gruppen 4784,709 91 52,579
HAMD
Summe ohne
Item 18 a
Gesamt 5720,734 93
Zwischen den
Gruppen 747,882 2 373,941 9,387 ,000
Innerhalb der
Gruppen 3585,279 90 39,836
HAMA
Somatische Angst
Items 7-13
Gesamt 4333,161 92
Zwischen den
Gruppen 645,029 2 322,515 9,862 ,000
Innerhalb der
Gruppen 2943,100 90 32,701
HAMA
psychische Angst
Items 1-6; 14
Gesamt 3588,129 92
111
Post-Hoc-Tests
Mehrfachvergleiche
95%-Konfidenz-intervall Ab-
hän-
gige
Vari-
able
(I)
Gruppen-
zuge-
hörigkeit
(J)
Gruppen-
zugehörig-
keit
Mittlere
Differenz (I-
J)
Stan-
dard-
fehler
Signifi-
kanz Unter-
grenze Obergrenze
Gruppe 2 -1,695 2,046 1,000 -6,69 3,30 Gruppe 1
Struma 2,515 1,814 ,507 -1,91 6,94
Gruppe 1 1,695 2,046 1,000 -3,30 6,69 Gruppe 2
Struma 4,210 2,205 ,178 -1,17 9,59
Gruppe 1 -2,515 1,814 ,507 -6,94 1,91
FKB-
AKB
Struma
Gruppe 2 -4,210 2,205 ,178 -9,59 1,17
Gruppe 2 3,168 2,047 ,375 -1,82 8,16 Gruppe 1
Struma -,923 1,815 1,000 -5,35 3,51
Gruppe 1 -3,168 2,047 ,375 -8,16 1,82 Gruppe 2
Struma -4,091 2,206 ,201 -9,47 1,29
Gruppe 1 ,923 1,815 1,000 -3,51 5,35
FKB-
VKD
Struma
Gruppe 2 4,091 2,206 ,201 -1,29 9,47
Gruppe 2 -4,586 2,066 ,087 -9,63 ,45 Gruppe 1
Struma 5,226* 1,832 ,016 ,76 9,70
Gruppe 1 4,586 2,066 ,087 -,45 9,63 Gruppe 2
Struma 9,812* 2,227 ,000 4,38 15,24
Gruppe 1 -5,226* 1,832 ,016 -9,70 -,76
BDI
Struma
Gruppe 2 -9,812* 2,227 ,000 -15,24 -4,38
112
Gruppe 2 -4,614 3,048 ,401 -12,05 2,82 Gruppe 1
Struma 2,188 2,703 1,000 -4,41 8,78
Gruppe 1 4,614 3,048 ,401 -2,82 12,05 Gruppe 2
Struma 6,802 3,285 ,124 -1,21 14,81
Gruppe 1 -2,188 2,703 1,000 -8,78 4,41
STAI
Struma
Gruppe 2 -6,802 3,285 ,124 -14,81 1,21
Gruppe 2 -3,794 1,949 ,164 -8,55 ,96 Gruppe 1
Struma 4,893* 1,727 ,017 ,68 9,10
Gruppe 1 3,794 1,949 ,164 -,96 8,55 Gruppe 2
Struma 8,688* 2,108 ,000 3,55 13,83
Gruppe 1 -4,893* 1,727 ,017 -9,10 -,68
HAMD
Sum-
me
ohne
Item
18 a Struma
Gruppe 2 -8,688* 2,108 ,000 -13,83 -3,55
Gruppe 2 -3,727 1,702 ,093 -7,88 ,43 Gruppe 1
Struma 4,118* 1,510 ,023 ,43 7,80
Gruppe 1 3,727 1,702 ,093 -,43 7,88 Gruppe 2
Struma 7,845* 1,835 ,000 3,37 12,32
Gruppe 1 -4,118* 1,510 ,023 -7,80 -,43
HAMA
Soma-
tische
Angst
Items
7-13 Struma
Gruppe 2 -7,845* 1,835 ,000 -12,32 -3,37
Gruppe 2 -2,473 1,542 ,337 -6,23 1,29 Gruppe 1
Struma 4,529* 1,368 ,004 1,19 7,87
Gruppe 1 2,473 1,542 ,337 -1,29 6,23 Gruppe 2
Struma 7,002* 1,662 ,000 2,95 11,06
Gruppe 1 -4,529* 1,368 ,004 -7,87 -1,19
HAMA
psy-
chi-
sche
Angst
Items
1-6; 14 Struma
Gruppe 2 -7,002* 1,662 ,000 -11,06 -2,95
*. Die Differenz der Mittelwerte ist auf dem Niveau 0.05 signifikant.
113
Auswertung FPI
ONEWAY deskriptive Statistiken
95%-
Konfidenzintervall
für den Mittelwert
Stanine N
Mittel-
wert
Standard-
abweichung
Standard-
fehler
Unter-
grenze
Ober-
grenze Minimum Maximum
Gruppe
1 44 4,18 1,932 ,291 3,59 4,77 1 9
Gruppe
2 20 3,75 1,682 ,376 2,96 4,54 1 9
Struma 29 5,34 1,778 ,330 4,67 6,02 2 9
FPI 1
Lebens-
zufriedenheit
Gesamt 93 4,45 1,920 ,199 4,06 4,85 1 9
Gruppe
1 44 5,93 1,246 ,188 5,55 6,31 3 9
Gruppe
2 20 5,85 1,694 ,379 5,06 6,64 3 9
Struma 29 5,41 2,180 ,405 4,58 6,24 1 9
FPI 2 soziale
Orientierung
Gesamt 93 5,75 1,679 ,174 5,41 6,10 1 9
Gruppe
1 44 4,70 2,007 ,303 4,09 5,31 1 8
Gruppe
2 20 4,80 2,397 ,536 3,68 5,92 1 9
Struma 29 5,21 1,719 ,319 4,55 5,86 2 9
FPI 3
Leistungs-
orientierung
Gesamt 93 4,88 2,005 ,208 4,47 5,29 1 9
Gruppe
1 44 5,52 1,861 ,281 4,96 6,09 2 9
Gruppe
2 20 5,15 2,084 ,466 4,17 6,13 1 8
Struma 29 4,86 2,371 ,440 3,96 5,76 1 9
FPI 4
Gehemmtheit
Gesamt 93 5,24 2,077 ,215 4,81 5,66 1 9
114
Gruppe
1 44 5,61 2,082 ,314 4,98 6,25 1 9
Gruppe
2 20 6,15 1,631 ,365 5,39 6,91 4 9
Struma 29 5,17 2,054 ,381 4,39 5,95 1 9
FPI 5
Erregbarkeit
Gesamt 93 5,59 1,996 ,207 5,18 6,00 1 9
Gruppe
1 44 4,48 2,074 ,313 3,85 5,11 1 9
Gruppe
2 20 4,45 2,305 ,515 3,37 5,53 1 9
Struma 29 4,62 1,821 ,338 3,93 5,31 1 9
FPI 6
Aggressivität
Gesamt 93 4,52 2,030 ,211 4,10 4,93 1 9
Gruppe
1 44 5,86 2,030 ,306 5,25 6,48 1 9
Gruppe
2 20 5,85 1,268 ,284 5,26 6,44 3 8
Struma 29 5,28 1,556 ,289 4,68 5,87 3 9
FPI 7 Bean-
spruchung
Gesamt 93 5,68 1,752 ,182 5,32 6,04 1 9
Gruppe
1 44 5,98 2,040 ,308 5,36 6,60 1 9
Gruppe
2 20 6,15 1,531 ,342 5,43 6,87 4 9
Struma 29 4,76 1,806 ,335 4,07 5,45 1 8
FPI 8
körperliche
Beschwerden
Gesamt 93 5,63 1,944 ,202 5,23 6,03 1 9
Gruppe
1 44 4,14 2,041 ,308 3,52 4,76 1 9
Gruppe
2 20 3,55 1,395 ,312 2,90 4,20 1 6
Struma 29 4,90 1,952 ,362 4,15 5,64 1 9
FPI 9
Gesundheits-
sorgen
Gesamt 93 4,25 1,937 ,201 3,85 4,65 1 9
115
Gruppe 1 44 5,32 1,736 ,262 4,79 5,85 1 8
Gruppe 2 20 5,10 1,683 ,376 4,31 5,89 2 9
Struma 29 5,79 1,719 ,319 5,14 6,45 2 9
FPI 10
Offenheit
Gesamt 93 5,42 1,721 ,179 5,06 5,77 1 9
Gruppe 1 44 4,39 2,104 ,317 3,75 5,03 1 9
Gruppe 2 20 4,45 2,188 ,489 3,43 5,47 1 8
Struma 29 4,86 2,133 ,396 4,05 5,67 1 9
FPI E
Extraversion
Gesamt 93 4,55 2,119 ,220 4,11 4,98 1 9
Gruppe 1 44 5,91 2,122 ,320 5,26 6,55 1 9
Gruppe 2 20 6,55 1,669 ,373 5,77 7,33 3 9
Struma 29 4,97 2,061 ,383 4,18 5,75 2 9
FPI N
Emotionalität
Gesamt 93 5,75 2,078 ,215 5,32 6,18 1 9
ONEWAY ANOVA
Stanine
Quadratsumme df
Mittel der
Quadrate F Signifikanz
Zwischen den
Gruppen 36,185 2 18,093 5,377 ,006
Innerhalb der
Gruppen 302,847 90 3,365
FPI 1 Lebenszu-
friedenheit
Gesamt 339,032 92
Zwischen den
Gruppen 4,932 2 2,466 ,872 ,421
Innerhalb der
Gruppen 254,380 90 2,826
FPI 2 soziale
Orientierung
Gesamt 259,312 92
116
Zwischen den
Gruppen 4,581 2 2,291 ,565 ,571
Innerhalb der
Gruppen 365,118 90 4,057
FPI 3 Leistungsori-
entierung
Gesamt 369,699 92
Zwischen den
Gruppen 7,820 2 3,910 ,905 ,408
Innerhalb der
Gruppen 388,976 90 4,322
FPI 4 Gehemmtheit
Gesamt 396,796 92
Zwischen den
Gruppen 11,353 2 5,677 1,439 ,243
Innerhalb der
Gruppen 355,120 90 3,946
FPI 5 Erregbarkeit
Gesamt 366,473 92
Zwischen den
Gruppen ,471 2 ,235 ,056 ,946
Innerhalb der
Gruppen 378,755 90 4,208
FPI 6 Aggressivität
Gesamt 379,226 92
Zwischen den
Gruppen 6,798 2 3,399 1,110 ,334
Innerhalb der
Gruppen 275,525 90 3,061
FPI 7 Beanspru-
chung
Gesamt 282,323 92
Zwischen den
Gruppen 32,732 2 16,366 4,678 ,012
Innerhalb der
Gruppen 314,838 90 3,498
FPI 8 körperliche
Beschwerden
Gesamt 347,570 92
117
Zwischen den
Gruppen 22,490 2 11,245 3,135 ,048
Innerhalb der
Gruppen 322,821 90 3,587
FPI 9 Gesundheits-
sorgen
Gesamt 345,312 92
Zwischen den
Gruppen 6,541 2 3,271 1,106 ,335
Innerhalb der
Gruppen 266,104 90 2,957
FPI 10 Offenheit
Gesamt 272,645 92
Zwischen den
Gruppen 4,202 2 2,101 ,463 ,631
Innerhalb der
Gruppen 408,830 90 4,543
FPI E Extraversion
Gesamt 413,032 92
Zwischen den
Gruppen 31,760 2 15,880 3,910 ,024
Innerhalb der
Gruppen 365,552 90 4,062
FPI N Emotionalität
Gesamt 397,312 92
Post-Hoc-Tests
Mehrfachvergleiche
95%-
Konfidenzintervall
Abhängige
Variable
(I) Gruppen-
zugehörigkeit
(J) Gruppen-
zugehörigkeit
Mittlere
Differenz
(I-J)
Standard-
fehler
Signifi-
kanz
Unter-
grenze
Ober-
grenze
118
Gruppe 2 ,432 ,495 1,000 -,78 1,64 Gruppe 1
Struma -1,163* ,439 ,028 -2,23 -,09
Gruppe 1 -,432 ,495 1,000 -1,64 ,78 Gruppe 2
Struma -1,595* ,533 ,011 -2,90 -,29
Gruppe 1 1,163* ,439 ,028 ,09 2,23
FPI 1 Lebens-
zufriedenheit
Struma
Gruppe 2 1,595* ,533 ,011 ,29 2,90
Gruppe 2 ,082 ,453 1,000 -1,02 1,19 Gruppe 1
Struma ,518 ,402 ,603 -,46 1,50
Gruppe 1 -,082 ,453 1,000 -1,19 1,02 Gruppe 2
Struma ,436 ,489 1,000 -,76 1,63
Gruppe 1 -,518 ,402 ,603 -1,50 ,46
FPI 2 soziale
Orientierung
Struma
Gruppe 2 -,436 ,489 1,000 -1,63 ,76
Gruppe 2 -,095 ,543 1,000 -1,42 1,23 Gruppe 1
Struma -,502 ,482 ,900 -1,68 ,67
Gruppe 1 ,095 ,543 1,000 -1,23 1,42 Gruppe 2
Struma -,407 ,585 1,000 -1,84 1,02
Gruppe 1 ,502 ,482 ,900 -,67 1,68
FPI 3 Leistungs-
orientierung
Struma
Gruppe 2 ,407 ,585 1,000 -1,02 1,84
Gruppe 2 ,373 ,561 1,000 -,99 1,74 Gruppe 1
Struma ,661 ,497 ,562 -,55 1,87
Gruppe 1 -,373 ,561 1,000 -1,74 ,99 Gruppe 2
Struma ,288 ,604 1,000 -1,19 1,76
Gruppe 1 -,661 ,497 ,562 -1,87 ,55
FPI 4 Gehemmt-
heit
Struma
Gruppe 2 -,288 ,604 1,000 -1,76 1,19
119
Gruppe 2 -,536 ,536 ,958 -1,84 ,77 Gruppe 1
Struma ,441 ,475 1,000 -,72 1,60
Gruppe 1 ,536 ,536 ,958 -,77 1,84 Gruppe 2
Struma ,978 ,577 ,282 -,43 2,39
Gruppe 1 -,441 ,475 1,000 -1,60 ,72
FPI 5 Erregbar-
keit
Struma
Gruppe 2 -,978 ,577 ,282 -2,39 ,43
Gruppe 2 ,027 ,553 1,000 -1,32 1,38 Gruppe 1
Struma -,143 ,491 1,000 -1,34 1,05
Gruppe 1 -,027 ,553 1,000 -1,38 1,32 Gruppe 2
Struma -,171 ,596 1,000 -1,63 1,28
Gruppe 1 ,143 ,491 1,000 -1,05 1,34
FPI 6 Aggressivi-
tät
Struma
Gruppe 2 ,171 ,596 1,000 -1,28 1,63
Gruppe 2 ,014 ,472 1,000 -1,14 1,16 Gruppe 1
Struma ,588 ,418 ,491 -,43 1,61
Gruppe 1 -,014 ,472 1,000 -1,16 1,14 Gruppe 2
Struma ,574 ,509 ,786 -,67 1,81
Gruppe 1 -,588 ,418 ,491 -1,61 ,43
FPI 7 Beanspru-
chung
Struma
Gruppe 2 -,574 ,509 ,786 -1,81 ,67
Gruppe 2 -,173 ,504 1,000 -1,40 1,06 Gruppe 1
Struma 1,219* ,447 ,023 ,13 2,31
Gruppe 1 ,173 ,504 1,000 -1,06 1,40 Gruppe 2
Struma 1,391* ,544 ,036 ,07 2,72
Gruppe 1 -1,219* ,447 ,023 -2,31 -,13
FPI 8 körperliche
Beschwerden
Struma
Gruppe 2 -1,391* ,544 ,036 -2,72 -,07
120
Gruppe 2 ,586 ,511 ,762 -,66 1,83 Gruppe 1
Struma -,760 ,453 ,290 -1,87 ,34
Gruppe 1 -,586 ,511 ,762 -1,83 ,66 Gruppe 2
Struma -1,347* ,550 ,049 -2,69 ,00
Gruppe 1 ,760 ,453 ,290 -,34 1,87
FPI 9 Gesund-
heitssorgen
Struma
Gruppe 2 1,347* ,550 ,049 ,00 2,69
Gruppe 2 ,218 ,464 1,000 -,91 1,35 Gruppe 1
Struma -,475 ,411 ,754 -1,48 ,53
Gruppe 1 -,218 ,464 1,000 -1,35 ,91 Gruppe 2
Struma -,693 ,500 ,507 -1,91 ,53
Gruppe 1 ,475 ,411 ,754 -,53 1,48
FPI 10 Offenheit
Struma
Gruppe 2 ,693 ,500 ,507 -,53 1,91
Gruppe 2 -,064 ,575 1,000 -1,47 1,34 Gruppe 1
Struma -,476 ,510 1,000 -1,72 ,77
Gruppe 1 ,064 ,575 1,000 -1,34 1,47 Gruppe 2
Struma -,412 ,619 1,000 -1,92 1,10
Gruppe 1 ,476 ,510 1,000 -,77 1,72
FPI E Extraversi-
on
Struma
Gruppe 2 ,412 ,619 1,000 -1,10 1,92
Gruppe 2 -,641 ,544 ,724 -1,97 ,68 Gruppe 1
Struma ,944 ,482 ,160 -,23 2,12
Gruppe 1 ,641 ,544 ,724 -,68 1,97 Gruppe 2
Struma 1,584* ,586 ,025 ,16 3,01
Gruppe 1 -,944 ,482 ,160 -2,12 ,23
FPI N
Emotionalität
Struma
Gruppe 2 -1,584* ,586 ,025 -3,01 -,16
*. Die Differenz der Mittelwerte ist auf dem Niveau 0.05 signifikant.
121
B Auswertung der Verteilung der Genotypen
Zur Auswertung Zusammenfassung der Gruppen 1 und 2 zu einer Hashi-
moto-Gruppe
HTTLPR
Kreuztabelle
HTTLPR
L/L S/S L/S Gesamt
Struma 11 7 11 29
Hashimoto 20 12 34 66
Gesamt 31 19 45 95
Chi-Quadrat-Tests
Wert df
Asymptoti-
sche Signifi-
kanz (2-
seitig)
Chi-Quadrat nach
Pearson 1,501a 2 ,472
Likelihood-Quotient 1,513 2 ,469
Zusammenhang linear-
mit-linear 1,153 1 ,283
Anzahl der gültigen Fälle 95
a. 0 Zellen (,0%) haben eine erwartete Häufigkeit kleiner 5. Die
minimale erwartete Häufigkeit ist 5,80.
122
MTHFR 677
Kreuztabelle
MTHFR 677
C/C T/T C/T Gesamt
Struma 10 5 13 28
Hashimoto 38 4 24 66
Gesamt 48 9 37 94
Chi-Quadrat-Tests
Wert df
Asymptoti-
sche Signifi-
kanz (2-
seitig)
Chi-Quadrat nach
Pearson 5,203a 2 ,074
Likelihood-Quotient 5,037 2 ,081
Zusammenhang linear-
mit-linear 2,226 1 ,136
Anzahl der gültigen Fälle 94
a. 1 Zellen (16,7%) haben eine erwartete Häufigkeit kleiner 5. Die
minimale erwartete Häufigkeit ist 2,68.
123
COMT
Kreuztabelle
COMT
G/G A/A A/G Gesamt
Struma 8 4 17 29
Hashimoto 11 27 28 66
Gesamt 19 31 45 95
Chi-Quadrat-Tests
Wert df
Asymptoti-
sche Signifi-
kanz (2-
seitig)
Chi-Quadrat nach
Pearson 6,857a 2 ,032
Likelihood-Quotient 7,527 2 ,023
Zusammenhang linear-
mit-linear ,093 1 ,761
Anzahl der gültigen Fälle 95
a. 0 Zellen (,0%) haben eine erwartete Häufigkeit kleiner 5. Die
minimale erwartete Häufigkeit ist 5,80.
124
MTHFR 1298
Kreuztabelle
MTHFR 1298
C/C A/A A/C Gesamt
Struma 1 13 12 26
Hashimoto 9 21 35 65
Gesamt 10 34 47 91
Chi-Quadrat-Tests
Wert df
Asymptotische
Signifikanz
(2-seitig)
Chi-Quadrat nach Pearson 3,459a 2 ,177
Likelihood-Quotient 3,748 2 ,154
Zusammenhang linear-mit-
linear ,021 1 ,884
Anzahl der gültigen Fälle 91
a. 1 Zellen (16,7%) haben eine erwartete Häufigkeit kleiner 5. Die minimale
erwartete Häufigkeit ist 2,86.
125
5-HTR1A
Kreuztabelle
5-HTR1A
C/C G/G C/G Gesamt
Struma 0 0 11 11
Hashimoto 2 1 27 30
Gesamt 2 1 38 41
Chi-Quadrat-Tests
Wert df
Asymptoti-
sche Signifi-
kanz (2-
seitig)
Chi-Quadrat nach
Pearson 1,187a 2 ,552
Likelihood-Quotient 1,960 2 ,375
Zusammenhang linear-
mit-linear 1,066 1 ,302
Anzahl der gültigen Fälle 41
a. 4 Zellen (66,7%) haben eine erwartete Häufigkeit kleiner 5. Die
minimale erwartete Häufigkeit ist ,27.
126
C Genotypen & psychische Skalen
1. Angst - Kein Zusammenhang zwischen Genotypen und Angstskalen
im multivariaten allgemeinen linearen Modell:
Multivariate Testsc
Effekt Wert F
Hypothese
df
Fehler
df Signifikanz
Pillai-Spur ,542 5,906a 3,000 15,000 ,007
Wilks-
Lambda ,458 5,906a 3,000 15,000 ,007
Hotelling-
Spur 1,181 5,906a 3,000 15,000 ,007
Konstanter
Term
Größte
charakteris-
tische Wurzel
nach Roy
1,181 5,906a 3,000 15,000 ,007
HTTLPR Pillai-Spur ,254 ,777 6,000 32,000 ,594
MTHFR_C677T Pillai-Spur ,234 ,706 6,000 32,000 ,647
COMT Pillai-Spur ,431 1,466 6,000 32,000 ,221
MTHFR_A1298C Pillai-Spur ,473 1,651 6,000 32,000 ,165
HTR1A_5 Pillai-Spur ,306 ,965 6,000 32,000 ,464
a. Exakte Statistik
b. Die Statistik ist eine Obergrenze auf F, die eine Untergrenze auf dem Signifikanzni-
veau ergibt.
c. Design: Konstanter Term + HTTLPR + MTHFR_C677T + COMT + MTHFR_A1298C +
HTR1A_5
127
Auf Basis der einzelnen Skalen finden sich ebenfalls keine signifikanten Zusammenhänge:
Tests der Zwischensubjekteffekte
Quelle
Abhängige
Variable
Quadratsumme
vom Typ III df
Mittel
der
Quadrate F Signifikanz
STAI_state_score 1185,779a 10 118,578 ,632 ,768
HAMA Somati-
sche Angst
Items 7-13
900,499b 10 90,050 2,186 ,075
Korrigiertes
Modell
HAMA Psychi-
sche Angst Items
1-6; 14
490,525c 10 49,053 1,290 ,310
STAI_state_score 3665,788 1 3665,788 19,524 ,000
HAMA Somati-
sche Angst
Items 7-13
58,815 1 58,815 1,428 ,249
Konstanter
Term
HAMA Psychi-
sche Angst Items
1-6; 14
64,936 1 64,936 1,708 ,209
STAI_state_score 110,136 2 55,068 ,293 ,750
HAMA Somati-
sche Angst
Items 7-13
164,811 2 82,406 2,000 ,166
HTTLPR
HAMA Psychi-
sche Angst Items
1-6; 14
123,799 2 61,900 1,628 ,226
128
STAI_state_score 17,274 2 8,637 ,046 ,955
HAMA Somati-
sche Angst
Items 7-13
186,989 2 93,495 2,269 ,134
MTHFR_C677T
HAMA Psychi-
sche Angst Items
1-6; 14
158,769 2 79,385 2,088 ,155
STAI_state_score 116,453 2 58,226 ,310 ,737
HAMA Somati-
sche Angst
Items 7-13
189,112 2 94,556 2,295 ,131
COMT
HAMA Psychi-
sche Angst Items
1-6; 14
74,393 2 37,196 ,978 ,396
STAI_state_score 311,440 2 155,720 ,829 ,453
HAMA Somati-
sche Angst
Items 7-13
356,987 2 178,494 4,333 ,030
MTHFR_A1298C
HAMA Psychi-
sche Angst Items
1-6; 14
180,305 2 90,153 2,371 ,124
STAI_state_score 601,805 2 300,903 1,603 ,230
HAMA Somati-
sche Angst
Items 7-13
77,818 2 38,909 ,944 ,408
HTR1A_5
HAMA Psychi-
sche Angst Items
1-6; 14
71,718 2 35,859 ,943 ,409
129
STAI_state_score 3191,935 17 187,761
HAMA Somati-
sche Angst
Items 7-13
700,358 17 41,198
Fehler
HAMA Psychi-
sche Angst Items
1-6; 14
646,439 17 38,026
STAI_state_score 55464,000 28
HAMA Somati-
sche Angst
Items 7-13
4090,000 28
Gesamt
HAMA Psychi-
sche Angst Items
1-6; 14
3917,000 28
STAI_state_score 4377,714 27
HAMA Somati-
sche Angst
Items 7-13
1600,857 27
Korrigierte
Gesamtvariation
HAMA Psychi-
sche Angst Items
1-6; 14
1136,964 27
a. R-Quadrat = ,271 (korrigiertes R-Quadrat = -,158)
b. R-Quadrat = ,563 (korrigiertes R-Quadrat = ,305)
c. R-Quadrat = ,431 (korrigiertes R-Quadrat = ,097)
Gelb markierter P-Wert: keine „echte“ Signifikanz, da Gesamtmodell nicht
signifikant und kein Zusammenhang in der ANOVA (F(2,59)=1.5; P=0.214.
130
2. Depression
- Zusammenhang zwischen MTHFR1298 und Depression:
Multivariate Testsc
Effekt Wert F
Hypothese
df
Fehler
df Signifikanz
Pillai-Spur ,129 1,188a 2,000 16,000 ,330
Wilks-Lambda ,871 1,188a 2,000 16,000 ,330
Hotelling-Spur ,148 1,188a 2,000 16,000 ,330
Konstanter
Term
Größte charakte-
ristische Wurzel
nach Roy
,148 1,188a 2,000 16,000 ,330
Pillai-Spur ,211 1,005 4,000 34,000 ,419
Wilks-Lambda ,789 1,007a 4,000 32,000 ,418
Hotelling-Spur ,267 1,003 4,000 30,000 ,422
HTTLPR
Größte charakte-
ristische Wurzel
nach Roy
,266 2,262b 2,000 17,000 ,135
Pillai-Spur ,356 1,840 4,000 34,000 ,144
Wilks-Lambda ,649 1,932a 4,000 32,000 ,129
Hotelling-Spur ,534 2,003 4,000 30,000 ,120
MTHFR_C677T
Größte charakte-
ristische Wurzel
nach Roy
,520 4,420b 2,000 17,000 ,028
Pillai-Spur ,113 ,511 4,000 34,000 ,728
Wilks-Lambda ,887 ,493a 4,000 32,000 ,741
Hotelling-Spur ,126 ,473 4,000 30,000 ,755
COMT
Größte charakte-
ristische Wurzel
nach Roy
,118 1,007b 2,000 17,000 ,386
131
Pillai-Spur ,541 3,149 4,000 34,000 ,026
Wilks-Lambda ,471 3,661a 4,000 32,000 ,015
Hotelling-Spur 1,100 4,127 4,000 30,000 ,009
MTHFR_A1298C
Größte charakte-
ristische Wurzel
nach Roy
1,078 9,163b 2,000 17,000 ,002
Pillai-Spur ,217 1,033 4,000 34,000 ,405
Wilks-Lambda ,785 1,031a 4,000 32,000 ,406
Hotelling-Spur ,273 1,022 4,000 30,000 ,412
HTR1A_5
Größte charakte-
ristische Wurzel
nach Roy
,266 2,262b 2,000 17,000 ,135
a. Exakte Statistik
b. Die Statistik ist eine Obergrenze auf F, die eine Untergrenze auf dem Signifikanzni-
veau ergibt.
c. Design: Konstanter Term + HTTLPR + MTHFR_C677T + COMT + MTHFR_A1298C +
HTR1A_5
Bei Betrachtung der einzelnen Skalen signifikanter Zusammenhang
zwischen beiden MTHFR-PM und HAMD, dadurch auch signifikanten
Gesamtmodell.
Tests der Zwischensubjekteffekte
Quelle
Abhängige
Variable
Quadratsumme
vom Typ III df
Mittel
der
Quadrate F Signifikanz
HAMD
Summe
ohne Item 18
a
1053,293a 10 105,329 2,766 ,031
Korrigiertes
Modell
BDI_total 749,683b 10 74,968 1,058 ,441
132
HAMD
Summe
ohne Item 18
a
90,783 1 90,783 2,384 ,141
Konstanter
Term
BDI_total 12,520 1 12,520 ,177 ,679
HAMD
Summe
ohne Item 18
a
139,857 2 69,928 1,836 ,190
HTTLPR
BDI_total 2,552 2 1,276 ,018 ,982
HAMD
Summe
ohne Item 18
a
301,793 2 150,897 3,962 ,039
MTHFR_C677T
BDI_total 353,300 2 176,650 2,494 ,112
HAMD
Summe
ohne Item 18
a
5,621 2 2,810 ,074 ,929
COMT
BDI_total 99,480 2 49,740 ,702 ,509
HAMD
Summe
ohne Item 18
a
669,098 2 334,549 8,785 ,002
MTHFR_A1298C
BDI_total 136,878 2 68,439 ,966 ,400
HAMD
Summe
ohne Item 18
a
98,454 2 49,227 1,293 ,300
HTR1A_5
BDI_total 285,552 2 142,776 2,016 ,164
HAMD
Summe
ohne Item 18
a
647,385 17 38,081
Fehler
BDI_total 1204,174 17 70,834
133
HAMD
Summe
ohne Item 18
a
6355,000 28
Gesamt
BDI_total 7386,000 28
HAMD
Summe
ohne Item 18
a
1700,679 27
Korrigierte
Gesamtvariation
BDI_total 1953,857 27
a. R-Quadrat = ,619 (korrigiertes R-Quadrat =
,395)
b. R-Quadrat = ,384 (korrigiertes R-Quadrat =
,021)
ANOVA: MTHFR 1298 und HAMD: F(2,60)=3,279; P=0.045 (hier bietet
sich ein Balkendiagramm an!)
MTHFR 677 und HAMD: nicht signifikant! F(2,61)=0.289, P=0.744.
3. FKB
- Keine signifikanten Zusammenhänge:
Multivariate Testsc
Effekt Wert F
Hypothese
df
Fehler
df Signifikanz
Pillai-Spur ,749 23,926a 2,000 16,000 ,000
Wilks-Lambda ,251 23,926a 2,000 16,000 ,000
Hotelling-Spur 2,991 23,926a 2,000 16,000 ,000
Konstanter
Term
Größte charakte-
ristische Wurzel
nach Roy
2,991 23,926a 2,000 16,000 ,000
134
Pillai-Spur ,196 ,921 4,000 34,000 ,463
Wilks-Lambda ,811 ,882a 4,000 32,000 ,486
Hotelling-Spur ,224 ,842 4,000 30,000 ,510
HTTLPR
Größte charakte-
ristische Wurzel
nach Roy
,178 1,511b 2,000 17,000 ,249
Pillai-Spur ,086 ,383 4,000 34,000 ,819
Wilks-Lambda ,914 ,368a 4,000 32,000 ,830
Hotelling-Spur ,094 ,351 4,000 30,000 ,841
MTHFR_C677T
Größte charakte-
ristische Wurzel
nach Roy
,090 ,769b 2,000 17,000 ,479
Pillai-Spur ,062 ,270 4,000 34,000 ,895
Wilks-Lambda ,938 ,258a 4,000 32,000 ,902
Hotelling-Spur ,066 ,246 4,000 30,000 ,910
COMT
Größte charakte-
ristische Wurzel
nach Roy
,065 ,555b 2,000 17,000 ,584
Pillai-Spur ,227 1,089 4,000 34,000 ,378
Wilks-Lambda ,773 1,100a 4,000 32,000 ,374
Hotelling-Spur ,294 1,102 4,000 30,000 ,374
MTHFR_A1298C
Größte charakte-
ristische Wurzel
nach Roy
,294 2,495b 2,000 17,000 ,112
Pillai-Spur ,253 1,232 4,000 34,000 ,316
Wilks-Lambda ,753 1,221a 4,000 32,000 ,321
Hotelling-Spur ,321 1,203 4,000 30,000 ,330
HTR1A_5
Größte charakte-
ristische Wurzel
nach Roy
,295 2,505b 2,000 17,000 ,111
135
a. Exakte Statistik
b. Die Statistik ist eine Obergrenze auf F, die eine Untergrenze auf dem Signifikanzni-
veau ergibt.
c. Design: Konstanter Term + HTTLPR + MTHFR_C677T + COMT + MTHFR_A1298C +
HTR1A_5
Tests der Zwischensubjekteffekte
Quelle
Abhängige
Variable
Quadratsumme
vom Typ III df
Mittel
der
Quadrate F Signifikanz
Ablehnende
Körperbewertung 434,328a 10 43,433 ,543 ,837
Korrigiertes
Modell
Vitale Körperdy-
namik 786,034b 10 78,603 1,020 ,467
Ablehnende
Körperbewertung 945,925 1 945,925 11,816 ,003
Konstanter
Term
Vitale Körperdy-
namik 2460,683 1 2460,683 31,931 ,000
Ablehnende
Körperbewertung 119,369 2 59,685 ,746 ,489
HTTLPR
Vitale Körperdy-
namik 153,671 2 76,836 ,997 ,390
Ablehnende
Körperbewertung 40,485 2 20,242 ,253 ,779
MTHFR_C677T
Vitale Körperdy-
namik 98,594 2 49,297 ,640 ,540
Ablehnende
Körperbewertung 85,745 2 42,873 ,536 ,595
COMT
Vitale Körperdy-
namik 9,960 2 4,980 ,065 ,938
136
Ablehnende
Körperbewertung 107,135 2 53,567 ,669 ,525
MTHFR_A1298C
Vitale Körperdy-
namik 328,767 2 164,384 2,133 ,149
Ablehnende
Körperbewertung 39,159 2 19,579 ,245 ,786
HTR1A_5
Vitale Körperdy-
namik 364,464 2 182,232 2,365 ,124
Ablehnende
Körperbewertung 1360,922 17 80,054
Fehler
Vitale Körperdy-
namik 1310,073 17 77,063
Ablehnende
Körperbewertung 18947,000 28
Gesamt
Vitale Körperdy-
namik 25355,000 28
Ablehnende
Körperbewertung 1795,250 27
Korrigierte
Gesamtvariation
Vitale Körperdy-
namik 2096,107 27
a. R-Quadrat = ,242 (korrigiertes R-Quadrat = -,204)
b. R-Quadrat = ,375 (korrigiertes R-Quadrat = ,007)
4. FPI
- Zusammenhang zwischen FPI-Skalen und MTHFR677:
Multivariate Testsc
Effekt Wert F
Hypothese
df
Fehler
df Signifikanz
Pillai-Spur ,971 16,956a 12,000 6,000 ,001
Wilks-Lambda ,029 16,956a 12,000 6,000 ,001
Konstanter
Term
Hotelling-Spur 33,912 16,956a 12,000 6,000 ,001
137
Größte
charakteristi-
sche Wurzel
nach Roy
33,912 16,956a 12,000 6,000 ,001
Pillai-Spur 1,256 ,984 24,000 14,000 ,530
Wilks-Lambda ,106 1,036a 24,000 12,000 ,494
Hotelling-Spur 5,030 1,048 24,000 10,000 ,495
HTTLPR
Größte
charakteristi-
sche Wurzel
nach Roy
4,221 2,462b 12,000 7,000 ,119
Pillai-Spur 1,609 2,403 24,000 14,000 ,046
Wilks-Lambda ,025 2,640a 24,000 12,000 ,041
Hotelling-Spur 13,407 2,793 24,000 10,000 ,047
MTHFR_C677T
Größte
charakteristi-
sche Wurzel
nach Roy
11,165 6,513b 12,000 7,000 ,010
Pillai-Spur 1,409 1,392 24,000 14,000 ,263
Wilks-Lambda ,076 1,316a 24,000 12,000 ,317
Hotelling-Spur 5,794 1,207 24,000 10,000 ,394
COMT
Größte charakte-
ristische Wurzel
nach Roy
4,308 2,513b 12,000 7,000 ,114
Pillai-Spur 1,384 1,311 24,000 14,000 ,304
Wilks-Lambda ,078 1,290a 24,000 12,000 ,330
Hotelling-Spur 5,898 1,229 24,000 10,000 ,381
MTHFR_A1298C
Größte
charakteristi-
sche Wurzel
nach Roy
4,614 2,691b 12,000 7,000 ,098
138
Pillai-Spur 1,393 1,340 24,000 14,000 ,289
Wilks-Lambda ,033 2,242a 24,000 12,000 ,073
Hotelling-Spur 16,253 3,386 24,000 10,000 ,024
HTR1A_5
Größte
charakteristi-
sche Wurzel
nach Roy
15,421 8,996b 12,000 7,000 ,004
a. Exakte Statistik
b. Die Statistik ist eine Obergrenze auf F, die eine Untergrenze auf dem Signifikanzni-
veau ergibt.
c. Design: Konstanter Term + HTTLPR + MTHFR_C677T + COMT + MTHFR_A1298C +
HTR1A_5
- keine signifikanten Effekte der Genotypen auf einzelne Fak-
toren:
Tests der Zwischensubjekteffekte
Quelle
Abhängige Variable,
Stanine
Quadratsumme
vom Typ III df
Mittel
der
Quadrate F Signifikanz
FPI_1_Lebens-
zufriedenheit 23,470a 10 2,347 ,612 ,784
FPI_2_soziale
_Orientierung 12,198b 10 1,220 ,551 ,831
FPI_3_Leistungs-
orientierung 31,776c 10 3,178 ,784 ,644
FPI_4_Gehemmtheit 26,893d 10 2,689 1,430 ,248
FPI_5_Erregbarkeit 36,886e 10 3,689 1,280 ,314
FPI_6_Aggressivität 49,334f 10 4,933 1,042 ,452
FPI_7_Beanspruchung 28,845g 10 2,885 1,222 ,344
Korrigiertes
Modell
FPI_8_körperliche
_Beschwerden 37,570h 10 3,757 1,264 ,323
139
FPI_9_Gesundheits-
sorgen 29,582i 10 2,958 ,832 ,605
FPI_10_Offenheit 16,407j 10 1,641 ,395 ,931
FPI_E_Extraversion 35,103k 10 3,510 ,830 ,607
FPI_N_Emotionalität 28,714l 10 2,871 ,939 ,524
FPI_1_Lebens-
zufriedenheit 74,419 1 74,419 19,401 ,000
FPI_2_soziale
_Orientierung 72,497 1 72,497 32,727 ,000
FPI_3_Leistungs-
orientierung 136,943 1 136,943 33,770 ,000
FPI_4_Gehemmtheit 57,549 1 57,549 30,607 ,000
FPI_5_Erregbarkeit 64,125 1 64,125 22,261 ,000
FPI_6_Aggressivität 14,982 1 14,982 3,163 ,093
FPI_7_Beanspruchung 134,159 1 134,159 56,848 ,000
FPI_8_körperliche
_Beschwerden 90,422 1 90,422 30,416 ,000
FPI_9_Gesundheits-
sorgen 28,671 1 28,671 8,067 ,011
FPI_10_Offenheit 40,647 1 40,647 9,793 ,006
FPI_E_Extraversion 44,736 1 44,736 10,578 ,005
Konstanter
Term
FPI_N_Emotionalität 81,066 1 81,066 26,520 ,000
FPI_1_Lebens-
zufriedenheit 2,504 2 1,252 ,326 ,726
FPI_2_soziale
_Orientierung ,673 2 ,336 ,152 ,860
FPI_3_Leistungs-
orientierung 11,788 2 5,894 1,453 ,261
FPI_4_Gehemmtheit 10,253 2 5,126 2,726 ,094
FPI_5_Erregbarkeit 2,257 2 1,129 ,392 ,682
HTTLPR
FPI_6_Aggressivität 6,698 2 3,349 ,707 ,507
140
FPI_7_Beanspruchung 2,370 2 1,185 ,502 ,614
FPI_8_körperliche
_Beschwerden 11,725 2 5,862 1,972 ,170
FPI_9_Gesundheits-
sorgen 5,125 2 2,562 ,721 ,501
FPI_10_Offenheit ,756 2 ,378 ,091 ,913
FPI_E_Extraversion 11,467 2 5,733 1,356 ,284
FPI_N_Emotionalität 2,899 2 1,450 ,474 ,630
FPI_1_Lebens-
zufriedenheit 10,077 2 5,039 1,314 ,295
FPI_2_soziale
_Orientierung 1,576 2 ,788 ,356 ,706
FPI_3_Leistungs-
orientierung 15,016 2 7,508 1,851 ,187
FPI_4_Gehemmtheit 5,488 2 2,744 1,459 ,260
FPI_5_Erregbarkeit 9,399 2 4,699 1,631 ,225
FPI_6_Aggressivität 21,798 2 10,899 2,301 ,131
FPI_7_Beanspruchung 12,940 2 6,470 2,741 ,093
FPI_8_körperliche
_Beschwerden ,004 2 ,002 ,001 ,999
FPI_9_Gesundheits-
sorgen 7,296 2 3,648 1,026 ,379
FPI_10_Offenheit 5,153 2 2,576 ,621 ,549
FPI_E_Extraversion 4,176 2 2,088 ,494 ,619
MTHFR
_C677T
FPI_N_Emotionalität 3,862 2 1,931 ,632 ,544
FPI_1_Lebens-
zufriedenheit 1,164 2 ,582 ,152 ,860
FPI_2_soziale
_Orientierung 2,832 2 1,416 ,639 ,540
FPI_3_Leistungs-
orientierung 5,032 2 2,516 ,620 ,549
COMT
FPI_4_Gehemmtheit 6,242 2 3,121 1,660 ,220
141
FPI_5_Erregbarkeit 2,795 2 1,397 ,485 ,624
FPI_6_Aggressivität 8,624 2 4,312 ,910 ,421
FPI_7_Beanspruchung 2,513 2 1,257 ,532 ,597
FPI_8_körperliche
_Beschwerden 4,366 2 2,183 ,734 ,494
FPI_9_Gesundheits-
sorgen ,514 2 ,257 ,072 ,931
FPI_10_Offenheit 4,623 2 2,311 ,557 ,583
FPI_E_Extraversion 8,777 2 4,388 1,038 ,376
FPI_N_Emotionalität ,060 2 ,030 ,010 ,990
FPI_1_Lebens-
zufriedenheit 9,027 2 4,514 1,177 ,332
FPI_2_soziale
_Orientierung ,745 2 ,373 ,168 ,847
FPI_3_Leistungs-
orientierung 5,003 2 2,502 ,617 ,551
FPI_4_Gehemmtheit 6,495 2 3,248 1,727 ,208
FPI_5_Erregbarkeit 11,173 2 5,586 1,939 ,174
FPI_6_Aggressivität 10,280 2 5,140 1,085 ,360
FPI_7_Beanspruchung 2,694 2 1,347 ,571 ,576
FPI_8_körperliche
_Beschwerden 3,432 2 1,716 ,577 ,572
FPI_9_Gesundheits-
sorgen 13,076 2 6,538 1,840 ,189
FPI_10_Offenheit 3,858 2 1,929 ,465 ,636
FPI_E_Extraversion 1,422 2 ,711 ,168 ,847
MTHFR
_A1298C
FPI_N_Emotionalität 6,309 2 3,155 1,032 ,378
142
FPI_1_Lebens-
zufriedenheit 3,508 2 1,754 ,457 ,641
FPI_2_soziale
_Orientierung 2,062 2 1,031 ,465 ,636
FPI_3_Leistungs-
orientierung 11,071 2 5,535 1,365 ,282
FPI_4_Gehemmtheit ,008 2 ,004 ,002 ,998
FPI_5_Erregbarkeit 18,992 2 9,496 3,297 ,062
FPI_6_Aggressivität 7,865 2 3,932 ,830 ,453
FPI_7_Beanspruchung 1,639 2 ,820 ,347 ,712
FPI_8_körperliche
_Beschwerden 12,391 2 6,195 2,084 ,155
FPI_9_Gesundheits-
sorgen 1,526 2 ,763 ,215 ,809
FPI_10_Offenheit ,523 2 ,261 ,063 ,939
FPI_E_Extraversion 2,973 2 1,487 ,352 ,709
HTR1A_5
FPI_N_Emotionalität 10,206 2 5,103 1,669 ,218
FPI_1_Lebens-
zufriedenheit 65,209 17 3,836
FPI_2_soziale
_Orientierung 37,659 17 2,215
FPI_3_Leistungs-
orientierung 68,938 17 4,055
FPI_4_Gehemmtheit 31,964 17 1,880
FPI_5_Erregbarkeit 48,971 17 2,881
FPI_6_Aggressivität 80,523 17 4,737
FPI_7_Beanspruchung 40,119 17 2,360
FPI_8_körperliche
_Beschwerden 50,538 17 2,973
FPI_9_Gesundheitssorgen 60,418 17 3,554
Fehler
FPI_10_Offenheit 70,557 17 4,150
143
FPI_E_Extraversion 71,897 17 4,229
FPI_N_Emotionalität 51,965 17 3,057
FPI_1_Lebens-
zufriedenheit 513,000 28
FPI_2_soziale
_Orientierung 1082,000 28
FPI_3_Leistungs-
orientierung 742,000 28
FPI_4_Gehemmtheit 928,000 28
FPI_5_Erregbarkeit 1118,000 28
FPI_6_Aggressivität 850,000 28
FPI_7_Beanspruchung 1065,000 28
FPI_8_körperliche
_Beschwerden 1157,000 28
FPI_9_Gesundheitssorgen 538,000 28
FPI_10_Offenheit 797,000 28
FPI_E_Extraversion 674,000 28
Gesamt
FPI_N_Emotionalität 1225,000 28
FPI_1_Lebens-
zufriedenheit 88,679 27
FPI_2_soziale
_Orientierung 49,857 27
FPI_3_Leistungs-
orientierung 100,714 27
FPI_4_Gehemmtheit 58,857 27
FPI_5_Erregbarkeit 85,857 27
FPI_6_Aggressivität 129,857 27
FPI_7_Beanspruchung 68,964 27
FPI_8_körperliche
_Beschwerden 88,107 27
Korrigierte
Gesamt-
variation
FPI_9_Gesundheitssorgen 90,000 27
144
FPI_10_Offenheit 86,964 27
FPI_E_Extraversion 107,000 27
FPI_N_Emotionalität 80,679 27
a. R-Quadrat = ,265 (korrigiertes R-Quadrat = -,168)
b. R-Quadrat = ,245 (korrigiertes R-Quadrat = -,200)
c. R-Quadrat = ,316 (korrigiertes R-Quadrat = -,087)
d. R-Quadrat = ,457 (korrigiertes R-Quadrat = ,137)
e. R-Quadrat = ,430 (korrigiertes R-Quadrat = ,094)
f. R-Quadrat = ,380 (korrigiertes R-Quadrat = ,015)
g. R-Quadrat = ,418 (korrigiertes R-Quadrat = ,076)
h. R-Quadrat = ,426 (korrigiertes R-Quadrat = ,089)
i. R-Quadrat = ,329 (korrigiertes R-Quadrat = -,066)
j. R-Quadrat = ,189 (korrigiertes R-Quadrat = -,289)
k. R-Quadrat = ,328 (korrigiertes R-Quadrat = -,067)
l. R-Quadrat = ,356 (korrigiertes R-Quadrat = -,023)
145
Danksagung
Ich möchte mich hiermit bei all denen bedanken, die diese Arbeit ermög-
licht und zu ihrem Gelingen beigetragen haben:
Ganz besonderer Dank gilt Herrn Priv. Doz. Dr. med. Igor Harsch,
Oberarzt des Schwerpunktes Endokrinologie und Stoffwechsel der
Medizinischen Klinik 1 der Universität Erlangen-Nürnberg (Direktor:
Prof. Dr. med. Markus Neurath), für die Überlassung der Arbeit und
die wissenschaftliche Betreuung, sowie für die Vervollständigung
des Patientenkollektivs, die Durchführung zahlreicher Anamnese-
gespräche und die zuverlässige Unterstützung und Ansprechbar-
keit.
Herrn Priv. Doz. Dr. med. Dominikus Bönsch, Chefarzt der II. Abtei-
lung des Psychiatrischen Krankenhauses Rickling (leitender Chef-
arzt: Hans-Joachim Schwarz), für die Überlassung der Arbeit und
die wissenschaftliche Betreuung.
Herrn Dr. med. Helge Frieling, Assistenzarzt der Psychiatrischen
und Psychotherapeutischen Klinik der Universität Erlangen-
Nürnberg (Direktor: Prof. Dr. med. Johannes Kornhuber) für die Hil-
fe bei der statistischen Auswertung der Ergebnisse und der schriftli-
chen Ausfertigung der Arbeit.
Den Probanden danke ich für die bereitwillige Teilnahme an dieser
Studie, wodurch diese erst ermöglicht wurde.
Allen Mitarbeitern der Molekularen Neurobiologie der Psychiatrie
Erlangen, die mir mit Rat und Tat zur Seite standen.
146
Meiner Doktorandenkollegin und Freundin Silke Schinhammer für
die Unterstützung in allen Situationen, für die Zuverlässigkeit und
den Zusammenhalt.
Meiner Familie, die immer hinter mir stand.
Meinem Ehemann Dominik Schwab für die computertechnische
Unterstützung und das Korrekturlesen.
147
Lebenslauf
Name: Angelika Schwab, geb. Novoseltseva
Geburtsdatum/-ort: 20.10.1982 / Belgorod (RU)
Eltern: Fatima Novoseltseva, Krankenschwester
Vitalij Novoseltsev, Goldschmied
Geschwister: keine
Familienstand: verheiratet
Staatsangehörigkeit: deutsch seit 11/2000, zuvor russisch
Konfession: römisch-katholisch
Berufsleben
seit 01/2009 Assistenzarztstelle in der Klinik für
Geriatrie und geriatrische Rehabilitation
im Waldkrankenhaus St. Marien Erlan-
gen, bei Prof. Dr. med. K.G. Gaßmann
Hochschulausbildung:
10/2002 – 11/2008 Medizinstudium an der Friedrich-
Alexander-Universität Erlangen-
Nürnberg
11/2008 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung nach
neuer ÄAppO, Note: 3,00
09/2004 Physikum nach alter ÄAppO, Note 3,33
148
Praktisches Jahr:
04/2008 – 07/2008 Prof. Dr. med. J. Kornhuber, Klinik für
Psychiatrie und Psychotherapie, Univer-
sitätsklinikum Erlangen
12/2007 – 03/2008 Prof. Dr. med. G. Schett, Med 3 –
Rheumatologie, Immunologie, Onkolo-
gie, Universitätsklinikum Erlangen
08/2007 – 11/2007 Prof. Dr. med. W. Hohenberger, Chirur-
gische Klinik
Endoskopie, Allgemeinchirurgie, Kinder-
chirurgie, Urologie, Universitätsklinikum
Erlangen
Famulaturen:
03/2007 Prof. Dr. med. J. Kornhuber, Klinik für
Psychiatrie und Psychotherapie, Univer-
sitätsklinikum Erlangen
09/2006 PD Dr. med. M. Breidert, Innere Medizin,
Gastroenterologie, Stadtklinik Baden-
Baden
03/2006 Valerija Brandt, Praxis für Allgemeinme-
dizin, Baden-Baden
149
09/2005 Dr. med. H. Beyer, Innere Medizin,
Kardiologie, Waldkrankenhaus Erlangen
Promotion:
seit 06/2006 Klinisch-experimentelle Studie über
Depression und Angststörungen bei
Patienten mit
Hashimoto-Thyreoiditis
Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg,
Medizinische Klinik I und Psychiatrie
Betreuung: PD Dr. Igor Harsch (Med I),
PD Dr. Dominikus Bönsch (Psychiatrie)
Schulische Ausbildung:
04/1992 – 06/2002 Grundschule und Gymnasium in Oettin-
gen i. Bay.
Abitur: Note 1,2
09/1989 – 03/1992 englischsprachige Grundschule in
Simferopol (Krim, UA)
Kenntnisse / Erfahrungen: Muttersprachen Russisch und Deutsch,
Englisch in Wort und Schrift,
Französisch gut
MS-Office-Anwendungen
150
Hobbys: Sport, Lesen, Klavier
Erlangen, 29.03.2010
Angelika Schwab
151
Eidesstattliche Erklärung
Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und nur
unter Benutzung der angegebenen Literatur und Hilfsmittel angefertigt
habe. Das ist geschehen im Rahmen der Promotionsordnung der Medizi-
nischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen.
Diese Arbeit wurde noch nicht als Prüfungsarbeit, bzw. als Dissertation an
einer anderen Hochschule eingereicht.
_____________________________________
Angelika Schwab
Erlangen, 29.03.2010
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