Hepatitis C Lo que el hepatólogo debe saber de infectología
Dr. Luis Miguel Noriega
Sin conflicto de interés
Temas
• Epidemiologia y vías
de transmisión
• Infección aguda
• Coinfección VIH
• Virología y
resistencia
• Interacciones
Prevalencia infección HC 170-200 millones de casos
Averhoff F M et al. Clin Infect Dis. 2012;55:S10-S15
10-30%
22%
3% 25%
70% 30%
34 millones de HIV + 5-10 millones HIV/HC
Causas de muerte en el mundo
0 1.000 2.000
TBC
Virus HB
Malaria
Virus HC
Virus HE
Nº muertes causa infecciosa
De Martel C et al. Lancet Oncol 2012, WHO 2014
450.000
56.000
750.000
Cáncer atribuidos a infecciones
• Vigilancia
– Tamizaje Banco sangre
• 1996
– Vigilancia universal
• Notificación obligatoria
• Confirmación ISP
• Encuesta nacional de salud
– 2003: 0.3%
– 2010: 0.01%
– Infección por VIH 0,21 %
• 3% coinfectados
• Donantes 0.3%
• Estudio poblacional 2006
– 1.15% (RIBA 0.85%)
Infección VHC en Chile
Infección VHC en Chile
http://www.cdc.gov/hepatitis/Statistics/
Incidencia infección aguda VHC USA 1982-2011
Infección crónica VHC
Ann Intern Med. 2014;161(3):170-180
Modelo de predicción sobre carga de enfermedad en infección VHC en USA
¿Cuál es la magnitud del problema?
• Bajo en población general:
– Buscar en quienes tengan factores de riesgo
• Transfusión o trasplante de órganos o procedimientos antes 1996
• Uso drogas intravenosas, hijos de madre infectada VHC
• Infectados con VIH
• Historia natural infección VHC: 20-25 años (monoinfecccion) 6 -10 años (coinfectados)
– Mayoria de nuevos casos HC aguda deberian ser en VIH+ o drogadictos
• 2015-2020: nuevos casos de cirrosis, serán mayoritariamente derivados de ese grupo
Incidencia infección VHC en coinfectados VIH
Wandeler G, CROI 2012
Vías de transmisión y manejo infección aguda
Virus Hepatitis C
Transfusiones
Fluidos (sangre, semen)
Tx órganos & tejidos
Madre a hijo
VHC: modos de transmisión
Tatuajes, piercing
Drogadicción
Moyer LA et al, Am J Prev Med. 1994, Margolis HS eta al Sem Liver Dis. 1991
Desconocida Accidentes laborales Regla de 3
VHB: 30%
VHC: 3%
VIH: 0,3%
Transmisión parenteral VHC
Paintsil, et al. JID 2010
Jeringa Subcutánea (Insulina, < vol)
Jeringa Intradérmica (tuberculina, > vol)
Virus estable en ambiente
Esterilización
• VIH: 7-10 seg
• VHC: 80-95 seg
Transmisión nosocomial VHC
Transmisión sexual VHC
VIH (+) Aumento transmisión sexual
• No relacionado a riesgo parenteral
• MSM, practicas de mayor riesgo, ETS
– 3-15% (sexo anal receptivo sin condón)
– 23 veces mayor riesgo
• Sexo bajo efecto drogas
– 28 veces mayor riesgo
VIH (-) Transmisión sexual baja eficacia
• Heterosexuales VIH (-) monógamos
– 0 a 0.6% año
• Heterosexual VIH (-), varias parejas
– 0.07-1.8% año
MMWR 2011, Taylor, CID 2012, Terrault, Hepatology 2002, Tahan, Am J Gastroenterol 2005, Piazza, Arch Intern Med 1997, Terrault, Hepatology 2013
David L Thomas, Nature Medicine 19, 850–858 (2013)
Hepatitis C aguda
Importancia del diagnóstico
• Interrumpir la transmisión.
• Inmunizar para VHB y VHA
• Reducir riesgos a largo plazo
• Mejores resultados de tratamiento
Problemas en diagnóstico
• Confusión con infección crónica
• Criterios no específicos
– Enzimas elevadas: inespecífico
– Carga viral (+): negativización
– Ac VHC previos (-): falta exámenes
– Síntomas: muchos asintomáticos
80% en < 12 s Mujeres, jóvenes, inmunocompetentes,
ictericia, IL28B, HLA I y II (B27 y B57)
McGovern BH, et al. CID 2009
¿Como diferenciar infección aguda de crónica? Fluctuaciones >1-log RNA viral en infección aguda
McGovern BH, et al. CID 2009
¿Como diferenciar infección aguda de crónica? Bajos niveles RNA viral infrecuente infección crónica
<15 %
> 60%
VHC Aguda ¿cuándo tratar?
HEP-NET TRIAL:
• Ensayo clínico infección aguda VHC en 72 centros alemanes (132 pts).
• Inicio con PegIFN al diagnóstico vs esperar clearance o tratamiento 12 sem
Detering et al. Lancet Infectious Disease. Jun 2013
HEP-NET TRIAL
Detering et al. Lancet Infectious Disease. Jun 2013
Impacto coinfección VHC / VIH
Enfermedad hepática como causa muerte en infección por VIH
Weber R, Arch Intern Med 2006;166:1632-41, Datos Cohorte SIDA Chile 2012
Otras 1%
Causas no hepáticas 85%
Causas hepáticas 15%
HC 10%
HB 2%
HB/C 1%
D:A:D
52%
9% 6%
6%
27%
SIDA
EventosCardiovascularesEnfermedadesHepáticasCancer
Sin CausaConocida
Cohorte Sida Chile
Rotman Y , and Liang T J J. Virol. 2009;83:7366-7374
Patogenia Co-infección HC/HIV
Resolución 25% Infección crónica 75%
Estable 80% Cirrosis 20%
Infección aguda 100%
CHC, IH, Tx, muerte 25%
Progresión lenta 75%
HIV
HC • Infección aguda
– Mayor transmisión
– Mayor paso a cronicidad
• Carga viral HC
– Mayor carga HC en HIV
• Progresión fibrosis
– Mas fibrosis, mas rapidez
– Impacto de CD4 y CV
• Mortalidad co-infección
– Mayor que en mono-infección
• TAR ayuda
Impacto VIH en VHC
10 años
Resistencia
Ciclo de vida virus hepatitis C
1. Unión y endocitosis
2. Denudación y liberación
RNA
3. Traducción y procesamiento
de la poliproteína
4. Replicación RNA
5. Maduración y
reordenamiento viral
6. Liberación
(+) RNA
Membranous web
LD
LD
1
2
3
4
6
5
Adaptado de Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
VHC: resistencia
• Población de viriones genéticamente
diversa, pero relacionada
– Cuasiespecies
• Replicación con errores de copia
• Se producen 1012 viriones al día
– 1 nucleótido cambia por cada replicación
– Pre tratamiento, existen todas las
mutaciones de 1 nucleótidos posibles y
varias de 2 nucleótidos
• Variantes resistentes tienen menor
fitness y no se detectan antes de terapia
con tecnologías actuales
Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of Infectious diseases 2010.,
Resistente
Sensible
Car
ga v
iral
HC
C
arga
vir
al H
C
Terapia
Resistencia VHC a DAA
Terapia
70%
30%
Resistencia a TVR y BOC
Bartels DJ, JID 2008, Kuntzen T, Hepatology 2008, Sullivan, J Hepatology 2011, Vierling, J Hepatology 2010
Telaprevir Boceprevir
HCV RNA Levels in Groups A and B.
Lok AS et al. N Engl J Med 2012;366:216-224.
Resistencia con daclastavir y asuprenavir
• En todos los sujetos con recaída intra y
post tratamiento, se detectaron
mutaciones de resistencia en falla
– NS5A: Q30R, L31M/V, Y93C/M
– NS3 y 4A: R155K, D168A/E/T/V/Y
• Solo falla post tratamiento tenia además
mutaciones basales
Polimorfismos asociados a mutaciones de
resistencia, pueden condicionar falla con
algunos regímenes
ABT-450/r, ABT-267, ABT-333, ribavirina
Poordad F et al. N Engl J Med 2013, Poordad F et al. N Engl J Med 2014;.
Combinaciones DAA para control resistencia
Chung R, HC Managment, NY course 2014
Estudio resistencia VHC
Retratamiento con SOF/LDV + RBV en falla SOF/LDV
Lawitz E, Lancet 2013, Gane E, AASLD 2013, Lawitz E, EASL 2011, Cheng G, EASL 2012, Gane E, EASL 2013
Sofosbuvir en vírgenes a terapia
Evolución terapias y resistencia en infección por VIH
LD
LD
DDA: barrera, genotipo, potencia y resistencia
Unión y endocitosis Transporte y liberación
Ensamblaje viral
Desprendimiento envoltura
Redes membranosas
Traducción y Procesamiento poliproteinas
Replicación RNA
Inhibidores proteasa NS3/4A “previrs”
TVR, BOC SMV, FDP
Inhibidores polimerasa NS5B
(N o NN) “buvirs”
Sofosbuvir
NS5A “asvirs” Daclastavir,
Ledipasvir
BG Baja (1b>1a)
GT G1 (1b>1a) 2ºG (Pan)
Potencia +++
Resistencia cruzada Alta
BG Baja (1b>1a)
GT Pan (1b>1a)
Potencia +++
Resistencia cruzada Alta
NUC NNUC
BG Alta Baja (1b>1a)
GT Pan G1 (1b>1a)
Potencia ++ ++
Resistencia cruzada Baja +- familias
Farmacocinética de DAA
Concentración requerida para
bloquear replicación viral
Niveles altos incrementan
toxicidad
Replicación viral
Inhibicion Inhibicion
Horas Kempf 1999
Interacciones
Back, NY course
Interacciones DAA y TAR
BOC TPV SMP SOF DCV FDP
ATV/r Cuidado Estándar Contra Estándar DCV FDP
DRV/r Contra Contra Contra Estándar N/A FDP
EFV Contra TPV Contra Estándar DCV FDP
RPV Estándar Cuidado Estándar Estándar Estándar N/A
ETV Cuidado Cuidado Contra Estándar N/A N/A
RGV Estándar Estándar Estándar Estándar Estándar Estándar
DGV N/A N/A Cuidado Estándar N/A N/A
MVC MVC MVC Estándar Estándar Estándar Estándar
Ouwererk-Mahaevan et al. IDSA 2012, Hulskottr et al, CID 2013, de Kanter et al. CROI 2012, Bifano et al CROI 2012, Kirby et al. AASLD 2012
Terapia antiviral (VIH) ¿Que grado de adherencia es necesario?
0
20
40
60
80
<70 70-80 80-90 90-95 >95
-
% adherencia Memscaps
Grado supresión
Peterson et al CROI Chicago 99
Camino infección por VIH y VHC
Infección VIH Infección VHC
Enfermedad ETS, gran impacto salud pública Inicialmente solo amenaza de salud pública
Monitoreo Vigilancia sistema inmune y virus, efectos adversos e interacciones
Inicialmente solo función hepática, ahora virus, efectos adversos e interacciones
Complicaciones Infecciosas y terapia Ligadas al hígado y ahora terapia
Procedimientos Tecnología de laboratorio Biopsia hepática y endoscopia, ahora Bx en baja
Terapia Prevención infecciones, acompañamiento, Múltiples agentes antivirales
Inicialmente poca terapia y Tx hepático como posibilidad Era actual con múltiples agentes antivirales
Conclusiones
• Epidemiologia cambiando
• Transmisión mayor en grupos especiales
• Resistencia en el horizonte
– Terapias combinadas
– Vigilancia de fallas
• Atención a interacciones
Muchas gracias
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