Languages
Pages
Legal
Academiejaar 2017 – 2018
NEURO-OPHTHALMIC SARCOIDOSIS: DIAGNOSTIC DIFFICULTIES
Melissa VEREECKEN
Promotor 1: Dr. Julie De Zaeytijd
Promotor 2: Prof. Dr. Elisabeth Van Aken
Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde Oftalmologie
Academiejaar 2017 – 2018
NEURO-OPHTHALMIC SARCOIDOSIS: DIAGNOSTIC DIFFICULTIES
Melissa VEREECKEN
Promotor 1: Dr. Julie De Zaeytijd
Promotor 2: Prof. Dr. Elisabeth Van Aken
Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde Oftalmologie
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
Datum
Melissa Vereecken Dr. Julie De Zaeytijd Prof. Dr. Elisabeth Van Aken
Lijst met afkortingen
ACE: Angiotensine converting enzyme
ANCA: Antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen
ANF: Antinucleaire factor
APC: Antigen-presenterende cellen
APD: Anatomopathologische diagnose
BAL: Bronchoalveolaire lavage
CCL: C-C chemokine ligand
CD4: Differentiatie Cluster (Cluster of Differentiation)
COPD: Chronic obstructive pulmonary disease
CRP: C-reactief proteïne
CSZ: Centraal zenuwstelsel
CSV: Cerebrospinaal vocht
CT: Computer Tomografie
CVA: Cerebrovasculair accident
DLCO: Diffusing capacity for carbon monoxide
DNA: Desoxyribonucleïnezuur
ECG: Electrocardiogram
ERM: Epiretinale membraan
FEV1: Forced expiratory volume in 1 second
FDG: Fluorodeoxyglucose
FLT: Fluorothymidine
FVC: Forced Vital Capacity
HIV: Humaan immunodeficiëntievirus
HLA: Humaan leukocytenantigeen
HMGB1: High-mobility group box-1
HRCT: High resolution CT
IBD: Inflammatory bowel disease
IFN: Interferon
IgG: Immunoglobuline G
IGRA: Interferon Gamma Release Assay
IL: Interleukine
IWOS: International Workshop on Ocular Sarcoïdosis
LSGB: Labiale speekselklier biopsie
MGUS: Monoclonale gammopathie van onbekende betekenis
MRI: Magnetic resonance imaging
mRNA: Messenger Ribonucleïnezuur
N.: Nervus
NMR: Nucleaire magnetische resonantie
NPV: Negatieve predictieve waarde
NVG: Neovasculair glaucoom
NS: Neurosarcoïdosis
PBO: Perifeer bloedbeeld
PET: Positronemissietomografie
P. Acnes: Propionibacterium Acnes
PDRP: Proliferatieve diabetische retinopathie
PPV: Positieve predictieve waarde
RA: Rheumatoïde arthritis
RCT: Randomized Controlled Trial
RX: Röntgenfoto’s
Sed: Erythrocyten sedimentatiesnelheid
sIL2R: Soluble interleukin-2 receptor
TBC: Tuberculose
Th- cellen: T helper cellen
TNF: Tumor necrose factor
VEGF: Vascular endothelial growth factor
1
InhoudAbstract ...................................................................................................................................... 2Inleiding ..................................................................................................................................... 3Methodologie ............................................................................................................................. 7
Bronnen .................................................................................................................................. 7Sleutelwoorden ....................................................................................................................... 7Restricties ............................................................................................................................... 8In- en exclusiecriteria ............................................................................................................. 8Kwaliteitscontrole ................................................................................................................... 8
Resultaten ................................................................................................................................... 9Etiologie .................................................................................................................................. 9Incidentie en prevalentie ......................................................................................................... 9Pathofysiologie ....................................................................................................................... 9Kliniek .................................................................................................................................. 10Diagnose ............................................................................................................................... 11
Oculaire sarcoïdose ........................................................................................................... 11Diagnostische waarde ....................................................................................................... 13Recent ................................................................................................................................ 18
Discussie ................................................................................................................................... 21Referentielijst ........................................................................................................................... 25Bijlagen .................................................................................................................................... 28
Permissions ........................................................................................................................... 28Figure 3 ............................................................................................................................. 28Figure 4 ............................................................................................................................. 28
2
AbstractSarcoïdose is een granulomateuze, multisysteem aandoening van ongekende etiologie. Meest
frequent zijn de longen en mediastinale lymfeklieren aangetast. Oculaire aantasting komt voor
bij ongeveer 25% van de patiënten. De diagnose van sarcoïdose wordt histologisch bevestigd,
wat bij een oculaire aantasting vaak onmogelijk is omwille van de complicaties. Momenteel is
er geen specifieke bevestigende diagnostische test, wat ervoor zorgt dat het stellen van de
diagnose van neuro-oculaire sarcoïdose niet altijd evident is. Aan de hand van een
literatuuronderzoek werden de huidige classificatiesystemen bekeken. Aangezien deze niet
optimaal zijn, werd getracht om een nieuwe beslisboom op te stellen. Hiervoor werden de
sensitiviteit en specificiteit van de bestaande diagnostische testen voor sarcoïdose nagekeken.
In de labo-analyse werden het opsporen van hypercalciëmie en gestoorde levertesten
geëxcludeerd. Het bepalen van de lymfocyten en lymfopenie werden geïncludeerd. Ondanks
serum ACE niet veel klinische waarde heeft, wordt het nog geïncludeerd hoewel de vraag
bestaat of dit al dan niet noodzakelijk is. Betreffende beeldvorming werd Rx thorax
vervangen door een CT thorax. Verder werd de mogelijkheid voor nieuwe diagnostische tests
te implementeren bekeken. Mogelijkheden hier zijn het bepalen van serum sIL2R en de T-
lymfocyten CD4/CD8 ratio in vitreum en voorkamer. Tot op heden zijn mRNA bepaling en
vitreaal HMGB1 nog experimenteel.
3
Inleiding
Sarcoïdose is een multisystemische, granulomateuze, inflammatoire aandoening met zowel
systemische als oculaire manifestaties. In het algemeen zijn de longen het meest frequent
betrokken, hoewel ook de lever, ogen, lymfeklieren, huid en het centrale zenuwstelsel (CZS)
kunnen worden aangetast. [1] Oculair is uveïtis de meest voorkomende manifestatie. [2]
Verder heeft een minderheid (1-5%) van de patiënten neuro-oculaire sarcoïdose, waarbij de
N. Opticus, het chiasma of de tractus opticus aangetast zijn. [1]
Sarcoïdose tast vaak verschillende systemen gelijktijdig aan wat meestal helpt bij de
diagnostiek, aangezien het nemen van een biopsie dan mogelijk wordt. In de literatuur is
sarcoïdose gekend als de ‘great masquerader’ van neoplastische, infectieuze en inflammatoire
aandoening. Ook oculair is dit het geval. Wanneer de (neuro)-oculaire aantasting aanwezig is
vooraleer de systemische symptomen zich manifesteren, vormt sarcoïdose vaak één van de
vele mogelijkheden binnen de differentiaal diagnostiek. In zo een situatie is de aanpak gericht
op het vaststellen van systemische sarcoïdose, zodat de diagnose histologisch bevestigd kan
worden en een specifieke behandeling opgestart kan worden. Een vroegtijdige diagnose is
immers belangrijk om verdere morbiditeit te voorkomen.
Hoe de diagnostiek een ware uitdaging kan zijn, wordt geïllustreerd aan de hand van volgende
casus. Een 71-jarige Kaukasische vrouw werd verwezen vanwege een pijnloos en snel
progressief visusverlies in het linkeroog. De beste gecorrigeerde gezichtsscherpte was 10/10
in het rechteroog en geen lichtperceptie in het linkeroog. Het oftalmologisch onderzoek van
het rechteroog was volledig normaal. Er was een relatief afferent pupildefect ten nadele van
het linkeroog.
Biomicroscopie van het linkeroog toonde neovascularisatie ter hoogte van de iris en de
iridocorneale hoek. Er waren enkele cellen in de voorkamer. Fundus onderzoek toonde een
bleek papiloedeem omgeven door ronde intraretinale bloedingen en ronde gelige retinale
infiltraten. Inferonasaal van de papil waren er enkele choroïdale plooien zichtbaar. Er was een
nauw tot afwezig vasculair bed. (figuur 1A). Dit werd duidelijker bij fluorescentie-angiografie
waarbij enkel (juxta)-papillaire bloedvaten gevuld werden. De macula en (mid)-periferie
waren niet geperfundeerd. Er was geen perifere of papil neovascularisatie. (figuur 1B). Door
de iris neovascularisatie was er echter een snelle evolutie naar neovasculair glaucoom (NVG)
dat behandeld werd met drukverlagende druppels, panretinale fotocoagulatie, intravitreale
4
injectie met anti-vasculaire endotheliale groeifactor antilichaam (anti-VEGF) en uiteindelijk,
cyclodestructie van het corpus ciliaire.
Afbeelding1Fundusfotoenfluo-angiografie
A: Fundoscopie toont bleek papiloedeem omgeven door ronde intraretinale bloedingen en ronde gelige retinale infiltraten. Er is een nauw tot afwezig vasculair bed.
B: Fluoangiografie toont enkel vulling van (juxta)-papillaire vaten zonder perfusie van de macula of periferie. Er was geen neovascularisatie.
In de differentiaal diagnose werden ischemische, inflammatoire en neoplastische oorzaken
weerhouden. Een uitgebreide systemische analyse omvatte een volledig bloedbeeld (PBO),
erythrocytensedimentatiesnelheid (Sed), C-reactief proteïne (CRP), serologie (Toxoplasmose,
Syfilis en Borreliose), auto-antilichamen (ANCA, ANF, anti-cardiolipine, lupus
anticoagulans) en eiwitelektroforese. Een Mantoux-test en cardiovasculaire uitwerking om
respectievelijk een infectie met M. Tuberculose en een oculair ischemisch syndroom uit te
sluiten vonden plaats. Qua beeldvorming gebeurde een Rx-thorax en een NMR van de
hersenen/orbita.
Laboratorium bevindingen toonden normale Sed en CRP en een reeds gekende en stabiele
monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS). Aanvullende
laboratoriumtesten, waaronder angiotensine converting enzyme (ACE), leverfunctie en
hypercalciëmie waren negatief. Infectieuze serologie voor Toxoplasmose, Syfilis en
Borreliose, was ook negatief. Een eventuele kruisreactie tussen Syfilis en Borreliose is
mogelijk. Alle bovengenoemde auto-antilichamen bleven negatief.
Röntgenfoto's van de thorax en cardiovasculair onderzoek, inclusief duplex van de carotis om
een oculair ischemisch syndroom uit te sluiten, waren normaal. NMR met vetsuppressie van
de orbita toonde een perineurale massa die reikte van de bulbus tot het chiasma optica. Op ‘T1
5
gewogen beelden’ had deze massa een lage intensiteit en was er een homogene
contrastaankleuring (figuur 2A-B). Differentieel diagnostisch kan een massa rond de N.
Opticus zoals een granuloom, glioom, schwannoom, meningioom of lymfoom de
bloedtoevoer obstrueren. Elk van deze massa’s vertoont op beeldvorming zijn eigen
specifieke kenmerken. Een meningioom heeft een specifiek tram-track configuratie op
contrast CT of NMR, wat wijst op (re)constructie van botstructuur en calcificatie. Een N.
Opticus glioom toont een fusiforme vergroting van de N. Opticus. Een schwannoom is een
mix van solide en cystisch materiaal met een heterogene aankleuring. Bij een lymfoom is er
een uniforme aankleuring, waarbij er zelden een boterosie van de omliggende orbitale
structuren ontstaat. [3] De kenmerken zichtbaar op de NMR bij onze patiënte wezen in de
richting van een lymfoom of granuloom.
Verder gericht etiologisch onderzoek met positronemissietomografie (PET) -CT-scan toonde
mediastinale en bilaterale hilaire lymfeklieren, samen met een hypermetabolische laesie rond
de N. Opticus. Gezien de patiënte reeds gekend was met MGUS was de vondst van de laesie
samen met de asymmetrische mediastinale lymfadenopathie zeer suggestief voor een
lymfoom. Ter bevestiging van deze klinische diagnose werd een transbronchiale biopsie van
de hilaire klier uitgevoerd. APD van deze biopsie toonde onverwacht geen lymfoom, maar
wel een niet-verkazend granuloom, waardoor de definitieve diagnose van sarcoïdose werd
gesteld. De peripapillaire massa kon vervolgens worden beschouwd als een sarcoïd
granuloom dat de N. Opticus en zijn vasculatuur comprimeerde, met papiloedeem, retinale
ischemie en neovasculair glaucoom tot gevolg. Nadat de diagnose neuro-oculaire sarcoïdose
gesteld was, werd een hoge dosis prednisolone per os opgestart samen met het steroïd-sparend
azathioprine. De positieve respons op therapie werd bevestigd met herhaaldelijke NMR van
de orbita (figuur 2C), die een vermindering van het peripapillaire granuloom met resterende
perineurale verdikking van de oogzenuw toont, maar zonder contrastaankleuring. Er was een
rustige situatie onder deze therapie.
6
Afbeelding2MRIorbita
NMR ‘T1 gewogen beelden’ toonde een perineurale massa met een homogene contrastaankleuring (A). Na opstarten van de behandeling verdween de contrastaankleuring en verkleinde de massa (B,C).
Wat is het hekelpunt in de diagnostiek bij deze patiënte? De diagnose van neuro-oculaire
sarcoïdose wordt indirect gesteld. Histologisch onderzoek van de biopsie van de hilaire
lymfeklieren bevestigt de diagnose van sarcoïdose. We gaan ervan uit dat de perineurale
massa en de opgezette hilaire lymfeklieren 2 uitingen zijn van hetzelfde ziektebeeld terwijl
het histologisch bewijs voor de perineurale massa ontbreekt. Theoretisch is het nog steeds
mogelijk dat het 2 uitingen zijn van 2 verschillende ziektebeelden en dat de perineurale massa
een lymfoom is. Hilaire lymfeklieren zijn vlotter toegankelijk voor een biopsie dan een
peripapillair granuloom. Een biopsie van een letsel rond de oogzenuw is zeer invasief en heeft
een hoge complicatie frequentie, inclusief blindheid. Het zicht uit het linkeroog was bij onze
patiënte onherstelbaar verloren, maar omwille van het invasief karakter werd van een biopsie
afgezien.
Om al deze redenen wordt de diagnostiek beter bekeken. Er wordt nagegaan welke
diagnostische testen er momenteel bestaan om de diagnose van oculaire sarcoïdose te stellen.
In het huidige classificatiesysteem van oculaire sarcoïdose worden suggesties voor
verbetering voorgesteld. Aan de hand van de sensitiviteit en de specificiteit van de testen
wordt de waarde van de bestaande testen ingeschat. Van de meer recentere testen zal de rol in
het classificatie systeem bekeken worden. Het doel van deze scriptie is om na te gaan hoe de
diagnose gesteld kan worden bij patiënten met klinisch zeer suggestieve symptomen van
oculaire sarcoïdose, maar bij wie er geen biopsie mogelijk is.
7
Methodologie
Bronnen
Verschillende databases zoals ‘PubMed’ en ‘ISI Web of Science’ en bibliotheken waaronder
’Cochrane Library’ en ‘Access Medicine’ werden geraadpleegd. Op de Cochrane Library
werden er 2 artikels gevonden in verband met de behandeling van neuro-oculaire sarcoïdose,
maar geen artikel over de diagnostiek. Het aantal hits op PubMed wordt weergegeven in tabel
1. Op ‘Access Medicine’ werd algemene achtergrondinformatie gevonden over sarcoïdose.
Sleutelwoorden
Aangezien de onderzoeksvraag de diagnostiek betreft van (neuro)sarcoïdose of oculaire
sarcoïdose, werd er eerst breed gezocht naar de mogelijkheden om de diagnose te stellen en
nadien werd er specifiek gezocht per diagnostische test. Zoektermen als ‘(neuro)sarcoïdosis of
ocular sarcoidosis’ en ‘diagnostic criteria’ werden gecombineerd. Verder werd er specifiek
gezocht naar ‘angiotensin converting enzyme’. In verband met beeldvorming werden
volgende zoektermen gebruikt ‘ocular sarcoïdosis’ en ‘CT scan’, ‘PET scan’ of ‘Gallium
scan’. De recente testen werden afzonderlijk bekeken met volgende sleutelwoorden:
‘lymphopenia’ ‘Soluble Interleukin-2 Receptor’, ‘High-mobility group box 1’ en ‘mRNA
transcripts’. Tenslotte werd de betrouwbaarheid van de histologische diagnose onderzocht.
Als zoektermen hiervoor werden ‘Histology’ and ‘Biopsy’ gebruikt.
Tabel 1: Zoektermen en hits op Pubmed
Zoekterm Aantal hits op Pubmed
Ocular sarcoidosis 931
Ocular sarcoidosis and diagnostic criteria 47
Ocular sarcoidosis and angiotensin converting enzyme 99
Ocular sarcoidosis and CT scan 69
Ocular sarcoidosis and PET scan 14
Ocular sarcoidosis and Gallium scan 21
Ocular sarcoidosis and Soluble IL-2 receptor 2
Ocular sarcoidosis and High-mobility group box 1 1
Ocular sarcoidosis and mRNA transcripts 1
Ocular sarcoidosis and lymphopenia 2
Ocular sarcoidosis and histology and biopsy 277
8
Restricties
Taal, beschikbaarheid, jaar van publicatie en publicatietype zijn restricties die opgelegd
kunnen worden, wat zorgt voor een selectie van bepaalde artikels. Er wordt gekozen om
Engels- en Franstalige, beschikbare en recente artikels te selecteren. Met beschikbaar wordt
online of aanwezig in de biomedische bibliotheek te Gent bedoeld. Artikels vanaf 2000
worden geïncludeerd. Als publicatietype worden reviews en RCT’s geselecteerd. Omwille
van de recente evolutie binnen de diagnostiek werden case-reports ook aanvaard.
In-enexclusiecriteria
Deze criteria omvatten de periode waarin studies gepubliceerd zijn, de populatie die
geaccepteerd is voor de studie, de belanghebbende ziekte of aandoening, de diagnostische test
die bestudeerd wordt, het al dan niet noodzakelijk zijn van een dubbelblinde studie, de
aanvaardbare controlegroepen en de verwachte primaire uitkomst. [4] Om een klinisch
relevante scriptie te schrijven, is het essentieel om up-to-date te zijn. Daarom worden artikels
pre-2000 geweerd. De diagnostische criteria van neurosarcoïdose dateren echter van 1999.
Aangezien er geen recenter classificatiesysteem gevonden werd, behalve een modificatie
hierop, werd dit artikel geïncludeerd. Verder waren er maar enkele hits over de bepaling van
ACE in de voorkamer, waardoor ook dit artikel geïncludeerd werd. Verder is de
populatiegrootte van de studie belangrijk voor de power. Daarom wordt er voorzichtig
omgesprongen met studies die een te kleine subset van de populatie bespreken.
Kwaliteitscontrole
Om de kwaliteit van de artikels na te gaan, is onder andere de impact factor van belang. [5]
Een hoge impact factor betekent een grote betrouwbaarheid. Zo hebben ‘The Lancet’ en ‘The
New England Journal of Medicine’ een hoge impact factor, respectievelijk 48 en 72 (Journal
Citation Reports 2017). Toch zijn tijdschriften met een lage impact factor niet onbelangrijk.
Wanneer een tijdschrift zich beperkt tot een bepaalde specialisatie, zal dit tijdschrift nooit een
groot aantal citaties kunnen halen.
De wetenschappelijke literatuur is onderworpen aan een niveau van bewijsvoering, die
uitgedrukt wordt volgens een ABCD-schaal. In de ideale situatie bestaat er een review van de
verschillende RCT’s. Ook de conclusies die genomen worden op basis van de resultaten van
studies zijn onderworpen aan een niveau van bewijskracht. [5]
9
Resultaten
EtiologieDe oorzaak van sarcoïdose blijft tot op heden ongekend. Momenteel is de hypothese dat een
infectieus of niet-infectieus agens een ontstekingsreactie induceert in een genetisch gevoelige
gastheer. [1, 6]
Incidentieenprevalentie
Sarcoïdose komt wereldwijd voor met de hoogste prevalentie in het Noordelijke halfrond. In
de Verenigde Staten wordt het vaker gezien bij Afro-Amerikanen dan bij blanken. Vrouwen
zijn iets gevoeliger dan mannen. De prevalentie varieert van 20-60 per 100 000 inwoners. Er
zijn 2 leeftijdspieken wanneer sarcoïdose gediagnosticeerd wordt, nl. jonge gezonde
volwassenen en rond de 6e levensdecade. Meestal komt sarcoïdose sporadisch voor, maar in
5% van de patiënten is er een aangetast familielid. [1, 6-8]
Pathofysiologie
De typische pathologische manifestatie van sarcoïdose zijn niet-verkazende granulomen met
een lokale accumulatie van ontstekingscellen. Studies van bronchoalveolaire lavage (BAL)
hebben aangetoond dat de initiële ontstekingsreactie gemedieerd wordt door T-helpercellen.
Antigen-presenterende cellen (APC) presenteren een ongekend antigeen via HLA-CD4 aan de
T-helpercel. Specifieke HLA-haplotypes zoals HLA-DRB1 * 1101 zijn geassocieerd met een
verhoogd risico. De stimulatie van de T- helpercel leidt tot secretie van verschillende
cytokines, waaronder interleukine (IL)-2 en IL-12, interferon (IFN)-gamma en
tumornecrosefactor (TNF)-alpha. De macrofaag zelf secreteert ook TNF-alpha. IL-12 en IFN-
gamma zorgen voor een positieve feedback loop. De geactiveerde T-helpercellen brengen de
IL-2 receptor tot expressie. Hierbij komt ‘soluble IL-2 receptor’ vrij. De bepaling hiervan
behoort tot de nieuwe diagnostische testen.
Een typisch kenmerk van actieve sarcoïdose is de expressie van IFN-gamma, IL-2, IL-12 en
TNF-alpha. De cytokines recruteren bijkomende mononucleaire fagocyten, T-helpercellen en
fibroblasten. De mononucleaire fagocyten differentiëren zich tot epitheloïde en giant cellen.
De macrofaag heeft hier voornamelijk een secretoire rol in plaats van een fagocytische. Dit
volledige complex vormt een granuloom. Naast T-helper 1 cellen zijn er ook T-helper 17-
achtige cellen aanwezig. Deze produceren IFN-gamma na stimulatie van lokaal aanwezig
TNF-alpha en IL-2. De aanwezigheid van Th17-achtige cellen is geassocieerd met een
gunstiger verloop.
10
Na verloop van tijd kan een granuloom verdwijnen of leiden tot een chronische aandoening
met fibrose. Dit laatste gebeurt er als de T-helper 1 naar T-helper 2 cellen veranderen met
loslating van Th2 cytokines, zoals IL-4. Dit stimuleert de productie van extracellulaire matrix
proteïnes en trekt fibroblasten aan. Het is echter onduidelijk hoe fibrose kan ontstaan in de
aanwezigheid van IFN-gamma, wat collageen expressie inhibeert. Macrofagen spelen
vermoedelijk een rol, aangezien IL-10 een M2c fenotype van macrofagen induceert. Dit type
macrofagen brengt veel CCL18 tot expressie wat leidt tot fibrose door het produceren van
collageen. [9, 10]
Bij 20% van de patiënten ontwikkelt zich een chronische vorm. Deze persisterende vorm is
geassocieerd met hogere concentraties van IL-8 en TNF-alpha. (B,E,L) Hoe de exacte
transitie van chronische inflammatie naar fibrose gaat, blijft momenteel onduidelijk. [10]
Afbeelding3Pathofysiologie
Schematische voorstelling van de sleutelmomenten in de pathogenese van pulmonaire sarcoïdose. Een nog ongekend antigen
wordt door een antigen-presenterende cel via MHC klasse II gepresenteerd aan CD4+ T-cellen. Deze T-cellen herkennen het
antigen en worden geactiveerd met secretie van pro-inflammatoire cytokines tot gevolg. Interferon-gamma trekt macrofagen
aan en deze organiseren zich als granulomen. Het is nog niet volledig gekend hoe fibrose zicht ontwikkelt. [10]
Kliniek
De klinische presentatie van sarcoïdose varieert van asymptomatisch tot volledig orgaanfalen.
In de literatuur wordt gesuggereerd dat maar liefst een derde van de patiënten asymptomatisch
zijn. De meest voorkomende symptomen zijn ademhalingsklachten, waaronder hoesten en
dyspneu. Naast pulmonale klachten zijn huid- en oogaandoeningen frequent voorkomend.
11
Andere aspecifieke symptomen zijn vermoeidheid, koorts, nachtelijk zweten en
gewichtsverlies. [1, 11] Tabel 2 toont een korte samenvatting per orgaan.
Tabel 2: Orgaan specifieke symptomen bij sarcoïdose [1, 11]
Orgaanspecifieke aantasting
Long • Obstructieve longaandoening • Pulmonale arteriële hypertensie
Huid • Erythema nodosum • Maculopapulaire laesies • Hyper- en hypopigmentatie • Keloïdvorming • Lupus pernio
Ogen • Uveïtis • Keratitis sicca • Ooglid/orbitale granulomen
Lever • Intrahepatische cholestase • Portale hypertensie
Hematologie • Lymfopenie • Polyclonale gammopathie
Calcium huishouding • Hypercalciëmie en hypercalciurie
Nieren • Interstitiële nefritis • Nefrocalcinosis
Zenuwstelsel • Bell’s parese • Neuritis optica
Hart • Congestief hartfalen • Ritmestoornissen
Musculoskeletaal • Arthralgia
Diagnose
Oculairesarcoïdose
The International Workshop on Ocular Sarcoïdosis (IWOS) stelde in 2009 internationale
criteria op om de diagnose van Oculaire Sarcoïdose te kunnen stellen. Hierbij werden
suggestieve klinische symptomen en andere procedures zoals labowaarden en technische
onderzoeken, nuttig bij het diagnosticeren, gedefinieerd. [2]
Tabel 3: Klinische tekens suggestief voor oculaire sarcoïdose volgens IWOS [2]
Klinische tekens suggestief voor oculaire sarcoïdose
- Mutton fat KP’s en/of Koeppe of Busacca noduli
- Trabeculair Meshwork noduli en/of tent-vormige perifere anterieure synechieën
- Snowballs of parels van vitreale opaciteiten
- Multipele chorioretinale perifere lesies (actief en atroof)
- Nodulaire en/of segmentele periflebitis (candlewax drippings) en/of macro-aneurysmata
- Papil noduli of granuloma en/ of solitaire chorioretinale nodule
- Bilateraliteit
12
De suggestieve klinische symptomen zijn samengevat in Tabel 3. Voor de oogarts zal het
herkennen van 1 van de klinische tekenen er dus toe leiden dat sarcoïdose in de differentiaal
diagnose wordt opgenomen.
Vervolgens zijn verschillende technische onderzoeken om de diagnose van sarcoïdose te
kunnen bevestigen en andere diagnoses zoals TBC uit te sluiten. Het labo kan een verhoogd
serum angiotensine converterend enzyme (ACE) en/of verhoogd serum lysozyme aantonen
wat wijst op activiteit van macrofagen in de granulomen. Volgens de IWOS criteria wordt een
Rx thorax met bilaterale hilaire lymfeadenopathie gevonden bij 50-89%. Deze bevinding kan
ook passen bij een lymfoom, hoewel de aantasting hierbij vaker asymmetrisch is. Indien de
diagnose van sarcoïdose zeer sterk vermoed wordt en er een negatieve Rx thorax, dan pas
wordt een CT thorax aangevraagd. Dit is volgens Herbort et al. voornamelijk nuttig bij
atypische gevallen. Als laatste test wordt een gestoorde leverset geïncludeerd. Dit wordt als
positief beschouwd indien serum alkalisch fosfatase meer dan 3 keer het normale
overschrijden of indien ALT en AST meer dan het dubbele zijn dan normaal. [2]
De gouden standaard blijft de histopathologie. Een biopsie van intra-oculair weefsel wordt
niet standaard uitgevoerd omwille van het grote risico op complicaties, tenzij een gemakkelijk
toegankelijke plaats beschikbaar is. Conform dit gedachtegoed wordt er gesproken van
‘Definite’, Presumed’, ‘Probable’ en ‘Possible’ oculaire sarcoidosis. (cfr. Tabel 4) [2]
Tabel 4: Diagnostische criteria voor oculaire sarcoidosis volgens IWOS [2]
Vooropgestelde criteria voor de diagnose van oculaire sarcoidosis
Andere oorzaken van uveïtis moeten uitgesloten worden
Definite • Biopsie bewezen diagnose • Passende uveïtis
Presumed • Geen biopsie • Positieve Rx Thorax met hilaire lymfeadenopathie • Passende uveïtis
Probable • Geen biopsie • Negatieve Rx Thorax • 3 suggestieve intraoculaire tekens* • 2 positieve bijkomende testen**
Possible • Negatieve biopsie • 4 suggestieve intraoculaire tekens* • 2 positieve bijkomende testen**
* Mutton- fat KP en/of iris noduli (Koeppe/Bussacca) – Trabeculair Meshwork noduli en/of tentvormige perifere anterieure synechiën- snowballs- multipele chorioretinale perifere lesies- peri-flebitis en/of macro-aneurysma- discus opticus noduli/granuloma/solitaire choroidale nodule- bilateraliteit.
** Negatieve Mantoux test- gestegen ACE en/of gestegen serum lysozyme- afwijkende levertesten- CT thorax.
13
Dit alles betreft de diagnostiek van oculaire sarcoïdose. Aangezien onze patiënte met een
peripapillair granuloom zowel tot oculaire als neuro-sarcoïdose kan behoren, worden de
diagnostische criteria van neurosarcoïdose bekeken. De vooropgestelde criteria van Zajicek
zijn samengevat in Tabel 5. Ook hier wordt de onderverdeling gemaakt tussen ‘ Confirmed’,
‘Probable’ en ‘Possible’ NS. [12]
Tabel 5: Diagnostische criteria voor neurosarcoidosis [13]
Vooropgestelde criteria voor de diagnose van neurosarcoïdose
Definite • Positieve histologie van het centrale zenuwstelsel • Klinische presentatie suggestief voor neurosarcoidosis
Probable • Klinische presentatie suggestief voor neurosarcoidosis • Laboratorium ondersteuning voor inflammatie van het centrale zenuwstelsel* • Evidentie voor systeem sarcoidosis ** • Exclusie van alternatieve diagnose
Possible • Klinische presentatie suggestief voor neurosarcoidosis • Exclusie van alternatieve diagnoses, bovengenoemde criteria zijn niet voldaan
* Gestegen level van cerebrospinal vocht eiwitten en/of cellen – de aanwezigheid van oligoclonale banden en/of MRI bevindingen congruent met neurosarcoïdose.
** Positieve histologie- Kveim test – minstens 2 indirecte indicatoren van Gallium scan, Rx Thorax en serum ACE
Marangoni et al. suggereeerden een modificatie van dit classificatiesysteem. De Kveim-test,
Rx thorax en serum ACE werden geëxcludeerd en HRCT, BAL met een CD4/CD8 ratio >3,5
en een CD4/CD8 ratio >5 in het CSV geïncludeerd. [14]
Diagnostischewaarde
Histologie
Zoals eerder vermeld is de gouden standaard een bevestiging op biopsie, waarbij er niet-
verkazende granulomen gezien worden. (cfr Afbeelding 4) De sensitiviteit voor de diagnose
van sarcoïdose is 94% en de specificiteit 60%. [6, 15]
Afbeelding4Histologie
Klassieke histologie van pulmonaire sarcoïdose bestaande uit compacte, niet-verkazende granuloma’s afgelijnd door hyaline collageen en samensmeltend langs de lymfatische banen, waardoor het alveolair parenchym gespaard blijft. (hematoxyline-eosine kleuring, vergroting X100) [15]
14
Bij oculaire sarcoïdose werd er soms een biopsie genomen van een labiale speekselklier
(LSGB). Bernard et al. concluderen dat de sensitiviteit slechts 18,75% is. Een LSGB moet
volgens hen enkel genomen worden bij patiënten met uveïtis en gestegen ACE en/of
suggestieve CT thorax, die geen transbronchiale biopsie wensen te ondergaan. [16]
Laboratoriumonderzoeken
Angiotensineconvertingenzyme
SerumAngiotensine converting enzyme (ACE) is de meest gebruikte serummarker, hoewel deze
verre van ideaal is. De sensitiviteit is slechts 60 tot 80%, afhankelijk van de studie en de
ziekte-aantasting. Bij patiënten met een actieve sarcoïdose is serum ACE gestegen in 60-90%
van de gevallen. Bij chronische aantasting is dit slechts in 20% van de gevallen. Een normaal
serum ACE level sluit sarcoïdose dus niet uit. [1, 17, 18]
Ungprasert et al. vonden een sensitiviteit en specificiteit van 41,4% en 89,9% respectievelijk.
De positieve voorspellende waarde (PPV) en de negatieve voorspellende waarde (NPV) in
hun populatie was 25,4% en 94,9% resp. [19]
Er zijn verschillende oorzaken voor vals negatieve en vals positieve resultaten. Deze zijn
samengevat in Tabel 6. [1, 17]
Tabel 6: Oorzaken van vals positieve en negatieve ACE waarden [13]
Oorzaken van vals positieve en negatieve ACE waarden
Vals positief Vals negatief
• Miliaire Tuberculose • Ziekte van Gaucher • Lepra • Primaire biliaire cirrose • Schistosomiasis • Granulomateuze aandoeningen • Toxische stoffen (silicose, asbestose, berylliose) • Pulmonale mycose • Allergische alveolitis • Hyperthyroïdie • Intrahepatische cholestase
• Vasculaire schade • Genetische oorzaken • Iatrogene oorzaken (ACE-inhibitor)
Serum ACE correleert met de uitgebreidheid van de aantasting in het lichaam. Het is
controversieel of ACE een rol speelt bij verdere follow-up en therapie-respons. Patiënten met
een initieel normale of subnormale ACE hebben eerder een gunstiger verloop. Een zeer hoge
ACE bij diagnose heeft een slechtere prognose. [17, 18]
15
Serum ACE is minder frequent gestegen bij cutane, oculaire of neurologische aantasting. De
grootte van de granulomen zijn hierbij van belang. Vandaar dat men in deze situaties probeert
om lokale activiteit aan te tonen. ACE kan bepaald worden in een broncho-alveolaire lavage,
in cerebrospinaal vocht bij neuro-sarcoïdose of in voorkamervocht bij uveïtis. De sensitiviteit
en specificiteit zijn echter niet hoog. [17]
Broncho-alveolairelavageACE bereikt de broncho-alveolaire ruimte via plasma-transudatie. Bij een actieve fase van
pulmonaire sarcoïdose zal ACE verhoogd zijn ofwel door lokale synthese of door toegenomen
transudatie. Er is geen goede correlatie tussen serum ACE en BAL ACE. Een normaal serum
ACE kan samengaan met een hoge BAL ACE en omgekeerd. De bepaling kan nuttig zijn om
een recidief van pulmonale sarcoïdose aan te tonen, als kliniek en radiologische bevindingen
normaal zijn. [17] Bij oculaire sarcoïdose is dit bijgevolg niet nuttig.
CerebrospinaalvochtAnalyse van cerebrospinaal vocht kan de diagnose van neurosarcoïdose suggereren. Er is een
slechte correlatie tussen serum en CSV ACE, wat suggereert dat CSV ACE intrathecaal
gesynthetiseerd wordt en niet passief getransfereerd vanuit het serum. Analyse van 2 grote
case series toonde dat CSV ACE niet gevoelig is (24-55%), maar wel relatief specifiek (94-
95%). Bridel et al. vonden echter een sensitiviteit van 66,7% en een specificiteit van slechts
67,3%. [1, 6, 20-22]
Bovendien sluit een normale analyse neurosarcoïdose niet uit. Ondanks deze vaststellingen
wordt een lumbaal punctie geadviseerd om andere aandoeningen zoals lymfomateuze
meningitis en infecties met cryptococcen of tuberculose uit te sluiten. Het blijft echter
controversieel of het bepalen van CSV ACE een klinisch belang heeft [6, 23]
VoorkamerZoals eerder vermeld kan ACE bepaald worden in voorkamervocht. Er werden 2 studies
gevonden die de toegevoegde waarde hiervan bekeken. De eerste studie dateert van 1985. [24]
Patiënten met een granulomateuze uveïtis en ‘probable sarcoidosis’ hadden een significante
verhoging van de ACE activiteit in de voorkamer ten opzichte van gezonde individuen. Het
voorkamer ACE level was ook verhoogd bij patiënten met sarcoïdose die een normaal serum
ACE level hadden. Dit suggereerde dat de meting van ACE in de voorkamer overwogen kan
worden bij patiënten met een normaal serum ACE, doch bij wie er een sterk vermoeden is van
sarcoïdose. [18, 24] De recentere studie toont aan dat het level van ACE activiteit in de
voorkamer significant hoger is bij patiënten met oculaire sarcoïdose in vergelijking met
16
patiënten met systemische sarcoïdose. Zij concluderen dat de bepaling van ACE in de
voorkamer kan wijzen op oculaire sarcoïdose zelfs zonder een histopathologische bevestiging.
[25] Er is echter nog geen standaardisatie van de ACE referentiewaarden voor kamervocht,
waardoor dit in de praktijk momenteel weinig belang heeft.
LysozymeEen verhoogd serum lysozyme is niet gevoelig en aspecifiek voor sarcoïdose. Lysozyme kan
verhoogd zijn bij sommige carcinomen en hematologische maligniteiten. Aangezien lysozyme
renaal gesecreteerd wordt, zal het gestegen zijn bij nierinsufficiëntie. Tot slot is het ook
verhoogd bij TBC en de ziekte van Crohn. [17]
HypercalciëmieHypercalciëmie en/of hypercalciurie komt voor bij ongeveer 10% van de patiënten met
sarcoïdose. Geactiveerde macrofagen binnen de granulomen kunnen 1-alpha-hydroxylase
(resistent aan normale negatieve feedback mechanismes) tot expressie brengen. Dit zorgt voor
een verhoogde productie van 1,25-dihydroxyvitamine D, wat leidt tot een verhoogde
intestinale absorptie van calcium en een verhoogde resorptie van calcium uit bot. Hierdoor
stijgt de concentratie van calcium in het bloed. [1, 11, 26] Aangezien dit maar bij 10% van de
patiënten met sarcoïdose voorkomt, is de bepaling bij oculaire sarcoïdose niet relevant.
T-LymfocytenCD4/CD8ratioDe CD4/CD8 ratio kan bepaald worden bij een broncho-alveolaire lavage (BAL), in het CSV
en in het glasvocht. Een recent artikel keek ook de CD4/CD8 ratio na in voorkamervocht. [27]
Bij pulmonaire sarcoïdose is BAL de meest nuttige diagnostische tool. Een verhoogde index
van lymfocyten CD4/CD8 groter dan 3,5 wijst op een actief sarcoïdose proces. [20] Caspers
et al. hebben aangetoond dat BAL een hoge diagnostisch waarde heeft en gebruikt kan
worden als additionele test voor oculaire sarcoïdose, zelfs bij normale beeldvorming van de
thorax. [28] Bij oculaire sarcoïdose kan een vitreale CD4/CD8 ratio ook bepaald worden. [29]
Deze vitreale CD4/CD8 ratio is hoger bij oculaire sarcoïdose dan andere oorzaken van uveïtis.
Bovendien is de serum bepaling van CD4/CD8 lager dan de vitreale ratio. De sensitiviteit en
specificiteit van de vitreale CD4/CD8 ratio was 100% en 96,7% respectievelijk. De positieve
predictieve waarde is 84,2%. Een diagnostische vitrectomie kan dus een nuttig hulpmiddel
zijn, voornamelijk in complexe gevallen. [29] Tot slot is een CD4/CD8 ratio >3,5 in de
voorkamer geassocieerd met oculaire sarcoïdose. [27]
17
Beeldvorming
RX–en/ofCTthoraxAangezien een biopsie vaak niet mogelijk is bij neuro-oculaire sarcoïdose, vormt
beeldvorming van de thorax een belangrijk onderdeel bij het stellen van de diagnose. Volgens
de IWOS criteria wordt eerst een Rx Thorax aanbevolen en pas in 2e instantie een CT thorax.
Gezien de lymfadenopathie en interstitiële aantasting vaker (tot 82%) gezien wordt op CT
thorax zullen we eerder opteren om direct een CT thorax aan te vragen onafhankelijk van
pulmonaire klachten. De meeste patiënten hebben immers geen pulmonaire symptomen, maar
wel een afwijkende CT thorax met hilaire lymfadenopathie. [1, 6, 8, 30]
PETscanBij het stellen van de definitieve diagnose van oculaire sarcoïdose heeft een F-18
fluorodeoxyglucose positron emission tomography (18F-FDG PET) scan geen direct nut. Het
toont een complete morfofunctionele cartografie van actieve inflammatoire plaatsen. De
positieve activiteit kan aangetoond worden in gebieden met actieve granulomateuze
ontsteking, maar dit kan ook passen bij maligniteiten of andere inflammatoire aandoeningen.
Bovendien zijn PET scans duur. Daarom worden zij niet routinematig uitgevoerd. Een PET
scan kan echter wel nuttig zijn bij het helpen identificeren van potentiële biopsieplaatsen. Een
PET scan is hiervoor nuttiger dan Ga-67 of MRI scan. [1, 6, 20, 31] Dit is ook het geval bij
neurosarcoïdose. Jones et al. suggereren vroegtijdig onderzoek met een PET scan bij patiënten
met vermoeden van neurosarcoïdose. [32] Recentelijk werd aangetoond dat een combinatie
van fluorodeoxyglucose samen met fluorothymidine een onderscheid kan maken tussen
inflammatoire aandoeningen en maligniteiten. Het verbruik van glucose wijst immers op een
hoog celmetabolisme, terwijl thymidine geïncorporeerd wordt in het DNA bij celproliferatie.
FLT impliceert hierdoor veranderingen in tumor cel proliferatie. [20] Naast de diagnostiek
kan een PET CT scan ook hulpvol zijn bij de follow-up na de ingestelde behandeling. [31]
GalliumscanWhole-body Gallium-67 scan kan multisystemische aantasting aantonen. Positieve activiteit
wordt gezien bij 45-85% van de gevallen. Een gestegen serum ACE heeft een goede correlatie
met een positieve 67-Gallium scintigrafie. Samen hebben ze een specificiteit van 83-100%
(afhankelijk van de studie) en een sensitiviteit van 73%. [6, 18, 20] Een PET/CT scan wordt
echter verkozen boven een Gallium scan.
18
Mantoux-test,IGRA
De belangrijkste infectie die uitgesloten moet worden is Tuberculose. De diagnose van een
latente M. Tuberculosis infectie kan aangetoond worden via een Mantoux test of IFN-gamma
release assay (IGRA). De huidtest is een vertraagde hypersensitiviteitsreactie (type IV),
waarbij gesensitiseerde T-cellen gerecruteerd worden. De test heeft een slechte positieve
predictieve waarde voor een actieve TBC infectie. Bovendien is het onmogelijk om latente en
actieve TBC te onderscheiden. Vals negatieve resultaten zijn mogelijk bij immunosupressiva
en bij een zware TBC infectie. Sarcoïdose zelf kan een negatieve Mantoux-test induceren.
Vals positieve resultaten zijn er bij infecties met nontuberculeuze mycobacterieën en BCG
vaccinatie. [33, 34]
Naast de Mantoux test zijn er 2 in vitro assays mogelijk om de loslating van IFN-gamma door
de circulerende memory T-cel te meten na stimulatie met TB specifieke antigenen (PPD,
ESAT-6 of CFP10). De T-SPOT-TB test is een enzyme-linked immunospot (ELISpot) assay
en de QuantiFERON-TB gold test is een whole-blood enzyme-linked immunosorbent assay
(ELISA). De combinatie van ESAT-6 en CFP10 heeft een sensitiviteit van 73% en een veel
hogere specificiteit (93%) ten opzichte van Mantouxtest (7%). [33-35]
Een actieve TBC kan aangetoond worden aan de hand van microscopie met Ziehl Neelsen
kleuring en kweek van M. Tuberculosis op o.a. Löwenstein-Jensen agar. [6, 33]
Kveim-Siltzbachprocedure
De Kveim-Siltzbach procedure is een specifieke test voor sarcoïdose. De test is negatief bij
ongeveer 20% van de patiënten met acute aantasting en wordt geleidelijk aan negatief bij
meer dan 90% van de patiënten met langbestaande ziekte. Deze test is van historisch belang,
maar wordt zelden gebruikt in de klinische praktijk omwille van risico op bloed-overgedragen
infecties en prionziekte. [1, 20, 32, 36]
Recent
Recent gepubliceerde artikels tonen nieuwe labo-bevindingen geassocieerd met oculaire
sarcoïdose. Hieronder vallen serum level van ‘soluble interleukin-2 receptor’, lymfopenie,
‘High-mobility group box-1’ in vitreum en mRNA transcripts.
Serumlevelvansolubleinterleukin-2receptor
Zoals in de pathofysiologie reeds werd aangegeven, brengen geactiveerde T-cellen IL-2
receptor tot expressie en laten ze een oplosbare vorm (sIL2R) los. Een gestegen
19
sIL2R(>639U/ml) correleert met de activiteit van T-cel gemedieerde aandoeningen en wordt
gevonden bij patiënten met oculaire sarcoïdose, maar ook bij Systeem Lupus Erythematosus,
Juvenile Idiopathische Arthritis, HLA-B27 en Varicella Zoster virus geassocieerde uveïtis.
Bij sarcoïdose toonde Gundlach et al. aan dat een gestegen sIL2R een specificiteit heeft van
94% en een sensitiviteit van 98%. De positieve en negatieve predictieve waarde zijn 77% en
99% respectievelijk. Hiermee werd aangetoond dat een gestegen sIL2R een meer suggestieve
parameter is voor de diagnose van oculaire sarcoïdose dan serum ACE. [7, 37, 38] Groen-
Hakan et al. vonden een gelijkaardig resultaat. Deze waarden variëren echter afhankelijk van
de cut-off waarde. Bij een cut-off waarde van 4000pg/mL was er een sensitiviteit van 81% en
een specificiteit van 64%. Een hogere cut-off van 6000pg/mL geeft een 77% sensitiviteit en
73% specificiteit. Bovendien is er een significante correlatie tussen serum sIL-2R en serum
ACE levels. Er werd geen associatie gevonden tussen uveïtis activiteit en sIL-2R, maar ook
niet tussen uveïtis activiteit en ACE. [38]
Lymphopenie
Jones et al. suggereren dat significante lymfopenie (
20
In de literatuur werd reeds nagegaan of HMGB1 een rol speelt bij oculaire sarcoïdose. Deze
bepaling is nog experimenteel. Takeuchi et al. bekeken de vitreale concentratie HMGB1 bij
oculaire sarcoïdose. De concentratie HMGB1 in het vitreum was gestegen tot ongeveer
52,5ng/ml in tegenstelling tot patiënten met proliferatieve diabetische retinopathie (PDRP)
met 9,84ng/ml of epiretinale membraan (ERM) met 6,99ng/ml. Ze zagen geen verschil in
vitreaal HMGB1 level bij patiënten met oculaire sarcoïdose met systemische of zonder
systemische therapie. Dit resultaat suggereert dat de vitrectomie gebeurd was op een moment
van remissie. Naast HMGB1 was er ook een gestegen IL-10, IFN-c en sCD40L. Dit resultaat
suggereert dat HMGB1 pathogene Th1-cellen en IL10-producerende regulatoire T-cellen in
het oog van sarcoïdose patiënten activeert. [7, 39]
mRNA-transcripts
Elke ziekte zoals sarcoïdose, thyroïd geassocieerde oogaantasting of GPA heeft een uniek en
herkenbaar patroon van genexpressie. De mRNA transcripts zijn op of neerwaarts gereguleerd
in de traanklier of orbitaal vetweefsel, maar kunnen op gelijkaardige wijze veranderd zijn in
het bloed. Dit suggereert de mogelijkheid om gen expressie in perifeer bloed te meten.
Pathway analysis suggereert dat de transcripten die up-gereguleerd zijn bij patiënten met
sarcoïdose gereguleerd worden via transcriptie factors zoals interferon respons factors 1 en 2
en nucleaire factor kappa beta. [7]
21
Discussie
Sarcoïdose wordt beschouwd als één van de ‘masqueraders’, waardoor het stellen van de
diagnose soms een uitdaging vormt. Momenteel is er geen definitieve diagnostische test voor
oculaire sarcoïdose. Guidelines zijn over de jaren heen ontwikkeld en verbeterd, maar er zijn
nog steeds hiaten.
Als we onze patiënte willen classificeren volgens de 2 bestaande classificatie systemen dan
wordt de diagnose gesteld van ‘probable NS’. Het is echter onmogelijk om de patiënte onder
te brengen bij de IWOS criteria, gezien ze niet voldoet aan de oculaire tekens. Als oculair
teken heeft deze patiënte alleen een N. Opticus granuloom. Ze heeft echter wel een positieve
CT-scan van de thorax en een positieve biopsie die de diagnose bevestigt.
De diagnostische criteria voor neurosarcoïdose zijn oud (1999) en omvatten onder andere de
Kveim-test, die niet langer plaats vindt in de klinische praktijk. Vandaar de modificatie van de
criteria door Marangoni et al. [14] De IWOS criteria zijn recenter maar hebben ook
beperkingen. Wat betreft de biopsieplaats is er een verschil tussen de NS-criteria van Zajicek
et al. en de IWOS-criteria. Een definitieve diagnose voor neurosarcoïdose wordt gesteld aan
de hand van een biopsie van het CZS. Voor een definitieve diagnose van oculaire sarcoïdose
(IWOS) is een positieve biopsie van de longen noodzakelijk waardoor de diagnose indirect
geïmpliceerd wordt. Daarnaast moet men voldoen aan de criteria voor een compatibele
uveïtis. [2, 12]
Deze casus is niet de enige die niet past binnen de IWOS-criteria. Acharya et al. valideerden
de IWOS diagnostische criteria en schatten met hun studie de gevoeligheid en specificiteit in.
[40] De studie omvatte maar liefst 884 uveïtis-patiënten. Ze concludeerden dat de klinische
tekens niet gevoelig zijn, nl. een sensitiviteit van 37-50%. Zelfs bij patiënten met biopsie-
bewezen sarcoïdose vertoonde 10% van de patiënten geen klinische symptomen of was er
enkel bilateraliteit als criteria. Ongeveer 40% van de vermoedelijke gevallen van oculaire
sarcoïdose voldoet niet aan één van de IWOS-klassen. [40] Dit roept de vraag op of een ander
classificatiesysteem gerechtvaardigd is.
Sarcoïdose behoort vaak tot een mogelijkheid binnen een uitgebreide differentiaal diagnose.
Infectieuze oorzaken zoals TBC moeten uitgesloten worden. Zoals hierboven beschreven
gebeurt de exclusie van TBC aan de hand van een negatieve Mantoux-test of een IGRA assay.
De meest gebruikte test momenteel is de Mantoux test die latent geïnfecteerde patiënten kan
aantonen. Het grote voordeel van deze test is de lage materiaalkost en weinig labo-
22
infrastructuur benodigdheden. Het nadeel van een Mantoux test is onder andere de hoge
variabiliteit bij het aflezen van de test. De IGRA testen zijn eenvoudiger af te lezen en hebben
een hogere specificiteit dan de Mantouxtest. Bovendien hebben ze een betere correlatie met
blootstelling aan M. Tuberculosis en minder kruisreactiviteit met BCG vaccinatie of niet-
tuberculose mycobacteriën. IGRA testen kunnen gebruikt worden voor het onderscheiden van
niet-tuberculose mycobacteriën en M. Tuberculosis infectie, het differentiëren tussen M.
Tuberculosis infectie en voorafgaande BCG vaccinatie, de evaluatie van efficiëntie van
vaccinaties en de monitoring van effect van de behandeling. [35] Momenteel is de keuze
afhankelijk van de patiënt en zal een IGRA test bijvoorbeeld verkozen worden indien de
patiënt in het verleden een BCG vaccinatie gehad heeft of immunosuppressief is. Indien de
testen onmogelijk zijn of het resultaat onduidelijk is, dan wordt aangeraden om de uveïtis te
beschouwen als een TBC infectie en dit te behandelen alvorens te starten met
immunosuppressiva. (cfr.beslisboom)
Vervolgens is het belangrijk om extra-oculaire tekens op te sporen. Hiervoor is beeldvorming
van de thorax noodzakelijk om een bilaterale hilaire lymfeadenopathie met mogelijke
biopsieplaats te detecteren. De definitieve diagnose van sarcoïdose gebeurt dan aan de hand
van een bevestigende histologie van het extra-oculair weefsel. Aangezien een Rx-thorax geen
diagnostische waarde heeft, wordt een CT thorax aangeraden voor het detecteren van de
bilaterale hilaire lymfeadenopathie. [14]
Tot zover is het stellen van de diagnose niet problematisch. Indien een biopsie niet mogelijk is
of indien een biopsie negatief is, behoort een combinatie van klinische tekens en bijkomende
testen tot de criteria van de IWOS classificatie om een diagnose te stellen. Op dit moment
kunnen er op 3 manieren moeilijkheden ontstaan indien men wil voldoen aan de IWOS
criteria. Een probleem ontstaat wanneer een extra-oculaire biopsie nemen onmogelijk is. Een
oculaire biopsie, behalve een conjunctivale of traanklier biopsie veroorzaakt immers visuele
schade. Verder wordt de diagnose moeilijk als de standaard uitwerking negatief blijft,
waardoor de bijkomende testen geen pro-argument zijn voor sarcoïdose. Tot slot kan de
uveïtis niet voldoen aan het minimum van 3 aanwezige oculaire tekens.
In de vooropgestelde beslisboom wordt bij een patiënt zonder voorgeschiedenis van
systemische sarcoïdose, zonder extra-oculaire symptomen en zonder toegankelijke
biopsieplaats, een systemische evaluatie met labo-analyse aangeraden. In deze labo-analyse
werd het bepalen van de lever-enzymes verwijderd. Acharya et al. hebben aangetoond dat
23
deze slechts bij 5% van de patiënten met oculaire sarcoïdose abnormaal zijn. [40] Bovendien
is er geen verschil in testresultaten tussen sarcoïdose en controle patiënten. Naast een
getoorde leverset komen hypercalciurie en hypercalciëmie voor in ongeveer 40-62% en 5-
10% bij patiënten met sarcoïdose respectievelijk volgens Rajkumar et al.. Omwille van de
lage prevalentie wordt ook het bepalen van serum Calcium uit de labo-analyse gehaald. [26]
Wanneer we het aanbod aan nieuwe diagnostische testen bekijken, dan lijkt op het eerste zicht
het meten van het aantal absolute lymfocyten en de lymfopenie geassocieerd met sarcoïdose
de meest realistische test om te implementeren in de huidige criteria. Lymfopenie heeft een
matige sensitiviteit, maar is een sterk specifieke merker van inflammatoire activiteit. [41]
Vandaar werd lymfopenie toegevoegd bij de labo-analyse die momenteel initieel uitgevoerd
wordt.
Serum ACE wordt standaard geïncludeerd in deze labo-analyse. Nochtans is dit controversieel
aangezien de sensitiviteit en specificiteit laag zijn. Marangoni et al. suggereerden reeds om
serum ACE niet meer op te nemen in de criteria voor NS. [14] Bij de diagnostische criteria
voor oculaire sarcoïdose wordt serum ACE wel geïncludeerd hoewel de vraag bestaat of dit
essentieel is gezien de beperkte rol in de klinische praktijk. Indien er enkel oculaire aantasting
is zonder systeemaantasting, dan zijn de granulomen in het oog relatief klein om te leiden tot
hoge serum ACE levels. Ungprasert et al. adviseren om serum ACE te bepalen als de pretest
probabiliteit hoog is en de patiënt of arts prefereren om meer invasieve testen te vermijden.
[19] Indien er een acute anterieure uveïtis is waarbij men een sterk vermoeden heeft dat
sarcoïdose aan de basis ligt, en de systeemuitwerking negatief is, zal het bepalen van serum
ACE een beperkte rol spelen bij het stellen van de diagnose. Een voorkamerpunctie met
lokale ACE productie en CD4/CD8 ratio zou dan gemeten kunnen worden. Hieromtrent is
meer toekomstig onderzoek noodzakelijk om een beter beeld te krijgen van de sensitiviteit en
specificiteit van deze testen. Een voorkamerpunctie is opgenomen in de beslisboom op het
moment dat de andere testen negatief zijn. Het enige minpunt is dat er momenteel nog geen
standaardisatie is van de ACE referentiewaarden voor kamervocht, waardoor dit praktisch
onmogelijk is. De CD4/CD8 ratio is echter wel een optie. De bepaling van CD4/CD8 ratio in
BAL zou mogelijks ook nuttig kunnen zijn als additionele test bij oculaire sarcoïdose, gezien
deze in de studie van Caspers et al. bij 26,6% gestegen was. [28]
Recente studies suggereren dat serum ACE beter vervangen zou worden door de
serumconcentratie van soluble interleukine-2 receptor. Dit heeft immers een hogere
sensitiviteit en specificiteit. [7, 37, 38]
24
Bij een posterieure/intermediaire uveïtis kan een diagnostische vitrectomie in overweging
genomen worden om de CD4/CD8 ratio te bepalen. De sensitiviteit en specificiteit van
vitreale CD4/CD8 > 3,5 zijn hoog, nl. 100% en 96,3% respectievelijk volgens Kojima et al.
[29]
Het is sowieso aan te raden om de systeem evaluatie in de toekomst te herhalen aangezien
oculaire sarcoïdose bij ongeveer 30% van de patiënten voorafgaat aan systemische sarcoïdose.
[8]
Afbeelding6Beslisboom
Patiëntmetvermoedenvanoculairesarcoïdose
Exclusievanandere(niet)-infectieuze
oorzakenvanuveïtisoa.TBC
Mantouxtest/IGRA
Twijfelachtigresultaat
BeschouwenalsTBCinfectieenanti-
tuberculo-staticastarten.Nadienimmuno-suppressiva
Positiefresultaat
TBCbehandelen
Negatiefresultaat
Positievebeeldvorming(CTTx,PET/CT)
Biopsiepositief
DeNinitiveOcular
Sarcoïdosis
Biopsienegatief/onmogelijk
Labosuggestief(gestegenserumACE,gestegenlysozyme,lymfopenie)
ProbableOcular
Sarcoïdosis
Labonegatief
Labo:sIL2RBAL:RatioCD4/
CD8>3,5
Voorkamerpunctie:CD4/CD8ratio
Negatief
Herhalensysteemuitwerkingna1-2jaar
Diagnostischevitrectomie:CD4/
CD8ratio
25
Referentielijst1. Baughman, R. and E. Lower, Sarcoidosis, in Harrison’s Principles of Internal
Medicine. 2015, McGraw Hill. 2. Herbort, C.P., et al., International Criteria for the Diagnosis of Ocular
Sarcoidosis: Results of the First International Workshop on Ocular Sarcoidosis (IWOS). Ocular Immunology and Inflammation, 2009. 17(3): p. 160-169.
3. Tailor, T.D., et al., Orbital Neoplasms in Adults: Clinical, Radiologic, and Pathologic Review. RadioGraphics, 2013. 33(6): p. 1739-1758.
4. Hulley, S., et al., Designing clinical research. 3 ed. 2007, Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins.
5. Offringa, M., W. Assendelft, and R. Scholten, Inleiding in evidence-based medicine. 3 ed. 2008, Houten: Bohn Stafleu van Loghum.
6. Nozaki, K. and M.A. Judson, Neurosarcoidosis: Clinical manifestations, diagnosis and treatment. La Presse Médicale, 2012. 41(6, Part 2): p. e331-e348.
7. Yang, S.J., S. Salek, and J.T. Rosenbaum, Ocular sarcoidosis: new diagnostic modalities and treatment. Current Opinion in Pulmonary Medicine, 2017. 23(5): p. 458-467.
8. Birnbaum, A., et al., Ocular sarcoidosis misdiagnosed as primary intraocular lymphoma. Retina, 2010. 30: p. 310-316.
9. Agostini, C., F. Adami, and G. Semenzato, New pathogenetic insights into the sarcoid granuloma. Curr Opin Rheumatol., 2000. 12(1): p. 71-76.
10. Patterson, K.C. and E.S. Chen, The Pathogenesis of Pulmonary Sarcoidosis and Implications for Treatment. CHEST, 2017.
11. Jara-Palomares, L., et al., Clinical Manifestations of Sarcoidosis, in Sarcoidosis. 2013, InTech. p. 109-143.
12. Zajicek, J., Neurosarcoidosis. Curr Opin Neurol, 2000. 13: p. 323-325. 13. Zajicek, J.P., et al., Central nervous system sarcoidosis--diagnosis and
management. QJM : monthly journal of the Association of Physicians, 1999. 92(2): p. 103-17.
14. Marangoni, S., V. Argentiero, and B. Tavolato, Neurosarcoidosis. Journal of Neurology, 2006. 253(4): p. 488-495.
15. Rossi, G., A. Cavazza, and T.V. Colby, Pathology of Sarcoidosis. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 2015. 49(1): p. 36-44.
16. Bernard, C., et al., Ocular sarcoidosis: when should labial salivary gland biopsy be performed? . Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2013. 251(3): p. 855-60.
17. Baudin, B., L’enzyme de conversion de l’angiotensine I (ECA) dans le diagnostic de la sarcoïdose. Pathologie Biologie, 2005. 53(3): p. 183-188.
18. Power, W.J., et al., The Value of Combined Serum Angiotensin-converting Enzyme and Gallium Scan in Diagnosing Ocular Sarcoidosis. Ophthalmology, 1995. 102(12): p. 2007-2011.
19. Ungprasert, P., et al., Diagnostic Utility of Angiotensin Converting Enzyme in Sarcoidosis: A Population-Based Study. Lung, 2016. 194(1): p. 91-95.
20. Hebel, R., M. Dubaniewicz-Wybieralska, and A. Dubaniewicz, Overview of neurosarcoidosis: recent advances. Journal of Neurology, 2015. 262(2): p. 258-267.
26
21. Bridel, C., et al., Cerebrospinal fluid angiotensin-converting enzyme for diagnosis of neurosarcoidosis. Journal of Neuroimmunology, 2015. 285: p. 1-3.
22. Pawate, S., H. Moses, and S. Sriram, Presentations and outcomes of neurosarcoidosis: a study of 54 cases. QJM: An International Journal of Medicine, 2009. 102(7): p. 449-460.
23. Khoury, J., et al., Cerebrospinal fluid angiotensin-converting enzyme for Diagnosis of Central Nervous System Sarcoidosis. The Neurologist, 2009. 15(2): p. 108-111.
24. Weinreb, R.N., et al., Angiotensin-converting enzyme activity in human aqueous humor. Archives of Ophthalmology, 1985. 103(1): p. 34-36.
25. Mihailovic-Vucinic, V., et al., Utility of angiotensin-converting enzyme activity in aqueous humor in the diagnosis of ocular sarcoidosis. Indian Journal of Ophthalmology, 2017. 65(10): p. 979-983.
26. Rajkumar, T., T. Lea-Henry, and B. Chacko, Acute kidney injury as the presenting manifestation of sarcoidosis: A case series and review of literature. . Nephrology, 2017.
27. Dave, N., et al., Increased Aqueous Humor CD4+/CD8+ Lymphocyte Ratio in Sarcoid Uveitis. Ocular Immunology and Inflammation, 2018: p. 1-8.
28. Caspers, L.E., et al., Broncho-alveolar Lavage (BAL) for the Diagnosis of Sarcoidosic Uveitis. Ocular Immunology and Inflammation, 2014. 22(2): p. 102-109.
29. Kojima, K., et al., The CD4/CD8 Ratio in Vitreous Fluid Is of High Diagnostic Value in Sarcoidosis. Ophthalmology, 2012. 119(11): p. 2386-2392.
30. Kingah, P., et al., Role of Pulmonary Evaluation in Diagnosis of Neurosarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis., 2016. 33(3): p. 209-215.
31. Jung, R., et al., Ocular sarcoidosis: does (18)F-FDG PET/CT have any role? Clin Nucl Med. , 2014. 39(5): p. 464-466.
32. Jones, N.P., L. Tsierkezou, and N. Patton, Lymphopenia as a predictor of sarcoidosis in patients with uveitis. British Journal of Ophthalmology, 2016. 100(10): p. 1393.
33. Raviglione, M., Tuberculosis, in Harrison’s Principles of Internal Medicine. 2014, McGraw-hill: New York.
34. Nayak, S. and B. Acharjya, Mantoux test and its interpretation. Indian Dermatology Online Journal, 2012. 3(1): p. 2-6.
35. Pai, M., L.W. Riley, and J.M. Colford, Jr., Interferon-gamma; assays in the immunodiagnosis of tuberculosis: a systematic review. The Lancet Infectious Diseases, 2004. 4(12): p. 761-776.
36. Evans, M., et al., Differences in Clinical Findings between Caucasians and African Americans with Biopsy-Proven Sarcoidosis. Ophthalmology, 2007. 114(2): p. 325-333.e1.
37. Gundlach, E., et al., Interleukin-2 Receptor and Angiotensin-Converting Enzyme as Markers for Ocular Sarcoidosis. PLOS ONE, 2016. 11(1): p. e0147258.
38. Groen-Hakan, F., et al., Diagnostic value of serum-soluble interleukin 2 receptor levels vs angiotensin-converting enzyme in patients with sarcoidosis-associated uveitis. JAMA Ophthalmology, 2017. 135(12): p. 1352-1358.
27
39. Takeuchi, M., et al., Association of High-Mobility Group Box-1 With Th Cell–Related Cytokines in the Vitreous of Ocular Sarcoidosis Patients. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2017. 58(1): p. 528-537.
40. Acharya, N.R., et al., Distinguishing Features of Ocular Sarcoidosis in an International Cohort of Uveitis Patients. Ophthalmology, 2018. 125(1): p. 119-126.
41. Morell, F., et al., Delayed Cutaneous Hypersensitivity Tests and Lymphopenia as Activity Markers in Sarcoidosis. CHEST, 2002. 121(4): p. 1239-1244.
28
BijlagenPermissions
Figure3Hi Melissa, Let me check with Chest, but as far as I am concerned as long as the reference for the figures is cited I’m very happy for you to use them. I’ll be in touch as soon as I hear from Chest - shouldn’t be long. Karen On 15 Apr 2018, at 19:50, Melissa Vereecken wrote: Dear Mrs Patterson, I am a 4th year medical assistent in Ophthalmology at the university of Ghent in Belgium and I am making a dissertation about neuro-ophthalmic sarcoidosis: diagnostic difficulties. Whilst searching for literature I found two figures in an article that I can use in my dissertation. It would be great to have your permission to include it in my dissertation. This is the article, and this is the figure in the article that I would like to include : Patterson K.C. and E.S. Chen, The Pathogenesis of Pulmonary Sarcoidosis and Implications for Treatment. CHEST, 2017.EndFragment Figure 1. Many thanks in advance. Best regards, Melissa Vereecken Figure4Dear Melissa, many thank for your consideration in our paper and glad to be helpful for your dissertation. We have no problem if you use the images of the article. Best wishes Giulio Il Dom 15 Apr 2018 10:14 PM Melissa Vereecken ha scritto: Dear Dr. Rossi , I am a 4th year medical assistent in Ophthalmology at the university of Ghent in Belgium and I am making a dissertation about neuro-
29
ophthalmic sarcoidosis: diagnostic difficulties. Whilst searching for literature I found two figures in an article that I can use in my dissertation. It would be great to have your permission to include it in my dissertation. This is the article, and this is the figure in the article that I would like to include : Pathology of Sarcoidosis. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 2015. 49(1): p. 36-44. Figure 1a. Many thanks in advance. Best regards, Melissa Vereecken
Top Related