2009/2010
Nuno Miguel Simões do Couto
Metastização ganglionar no
carcinoma papilar da tireóide
Abril, 2010
Mestrado Integrado em Medicina
Área: Cirurgia Geral
Trabalho efectuado sobre a Orientação de:
Prof. Dr. António Taveira Gomes
Segundo as normas da publicação:
Arquivos de Medicina
Nuno Miguel Simões do Couto
Metastização ganglionar no
carcinoma papilar da tireóide
Abril, 2010
1
Metastização ganglionar no carcinoma papilar da tireóide
Nuno Miguel Simões do Couto
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Portugal
Correspondência para:
e-mail: [email protected]
Agradecimentos:
Ao Professor Doutor António Taveira Gomes, pela disponibilidade e orientação dada na elaboração e
revisão desta monografia.
Contagens de palavras:
Resumo: 213 palavras; Abstract: 195 words.
Texto: 3608 palavras.
2
Resumo
O carcinoma papilar da tireóide é a neoplasia maligna da tireóide mais frequente, tendo ocorrido um
grande aumento no seu diagnóstico nas últimas quatro décadas. Existe um potencial “reservatório”
populacional de casos sub-clínicos, cujo significado prognóstico é desconhecido. A metastização
ganglionar ocorre com frequência no carcinoma papilar da tireóide, ocorrendo pela activação de
diversos factores linfangiogénicos. Inicialmente o compartimento cervical central é o mais
frequentemente afectado, estando também descritos casos de envolvimento primário do
compartimento lateral e mediastínico. A detecção de metastização ganglionar pode ser feita pela
presença de sinais clínicos, imagiológicos ou histológicos, destacando-se a importância da
ultrassonografia e da biópsia aspirativa por agulha fina. O prognóstico parece ser influenciado
sobretudo pela existência de metástases clinicamente evidentes, apesar da presença de
micrometástases poder aumentar a taxa de recorrência. Não existe um consenso quanto à abordagem
terapêutica ideal, pela inexistência de estudos prospectivos randomizados em grande escala nesta área.
As linfadenectomias terapêuticas dirigidas aos compartimentos afectados parecem melhorar o
prognóstico, sem aumentar significativamente o risco de complicações quando realizadas por
cirurgiões experientes. A linfadenectomia central profilática poderá ser realizada no sentido de evitar a
re-operação, associada a maior morbilidade. O seguimento dos pacientes submetidos a tireoidectomia
total e ablação com radioiodo é feito com ultrassonografia, cintigrafia e medição dos níveis séricos de
tireoglobulina.
Palavras-chave: carcinoma papilar da tireóide; metastização ganglionar.
Abstract
Papillary thyroid carcinoma is the most frequent malignancy of the thyroid, and its detection has
increased in the last four decades. There is a large subclinical reservoir of cases, with unknown
prognostic significance. Lymph node metastases are very frequent in papillary thyroid carcinoma,
being triggered by the activation of several lymphangiogenetic factors. Initially the central cervical
compartment is the most frequently affected, although there are described cases of primary
3
involvement of lateral or mediastinal compartments. Lymph node metastases can be diagnosed by the
evaluation of clinical signs, imaging studies or histological features, mainly by the use of
ultrasonography and fine needle aspiration biopsy. Only the clinically apparent metastases seem to
affect prognosis, although the presence of micrometastases may increase recurrence rates. There is no
general agreement concerning the ideal therapeutic approach, as there are no large randomized
prospective studies in this area. Compartment oriented linfadenectomy seem to improve prognosis,
without significantly increasing complication risk when performed by experienced surgeons.
Prophylactic central node dissection may be performed as a way to avoid reoperation, which is
associated with higher morbidity. After thyroidectomy and radioiodine ablation therapy, follow-up can
be made with ultrasonography, scintigraphy, and thyroglobulin serum levels.
Keywords: papillary thyroid carcinoma; lymph node metastases.
4
Epidemiologia
O carcinoma papilar da tireóide (CPT) representa mais de 80% da totalidade das neoplasias malignas
da glândula tireóide(1-2). Entre 1973 e 2002 a incidência do cancro da tireóide aumentou cerca de 2.4
vezes (de 3.6 a 8.7 casos por 100,000 habitantes), o que parece ser atribuível quase exclusivamente a
um aumento da incidência do CPT (de 2.7 a 7.7 casos por 100,000 habitantes), não tendo havido um
aumento significativo do número de novos casos de outros tipos histológicos menos frequentes
(folicular, medular e anaplástico)(2). Entre 1988 e 2002, período em que o tamanho tumoral foi
registado nos novos casos, verificou-se que 49% dos CPT eram menores que 1 cm, e 87% mediam 2
cm ou menos(2). Esta tendência associada à estabilidade da taxa de mortalidade entre 1973 e 2002
(cerca de 0.5 mortes por 100,000 casos) parecem sugerir que o aumento da incidência nas últimas três
décadas se deve a um aumento da detecção precoce de estadios iniciais da doença, provavelmente pela
utilização abrangente de métodos diagnósticos mais sensíveis e não por um aumento real da
incidência(2).
Estudos realizados em autópsias mostraram uma prevalência elevada de CPT não diagnosticado, com
uma variação entre estudos de 2% a 36%(3). Por outro lado, estudos realizados em espécimes
cirúrgicos obtidos após tratamento de patologia tireoideia benigna mostraram a coexistência incidental
de CPT numa prevalência que varia de 1.3% a 21.6%(3). Não se conhece a história natural destes
achados anatomo-patológicos. Podem corresponder a CPT de crescimento mínimo ou nulo com início
em idades mais jovens, ou CPT num estadio inicial de aparecimento em qualquer faixa etária(3).
Baseando-se na evidência existente, alguns autores estimam que cerca de um terço dos indivíduos
adultos possam ser portadores de um CPT menor que 1 cm (microcarcinoma papilar)(4).
Em 1994, um estudo japonês(5) realizou um rastreio populacional com ultrassonografia (US)
tireoideia e biópsia aspirativa por agulha fina (BAAF), tendo encontrado uma prevalência de 3.5% de
carcinoma tireoideu em mulheres saudáveis com mais de 30 anos. Em 75% dos casos as lesões
apresentavam 1.5 cm ou menos. Estes resultados apontam para uma prevalência cerca de 1000 vezes
superior à do CPT tratado clinicamente.
5
Estes dados sugerem a existência de um “reservatório” populacional de casos subclínicos de CPT, cuja
agressividade e prognóstico permanecem largamente desconhecidos(6).
A metastização ganglionar é um achado relativamente comum durante a cirurgia de CPT, mas a sua
incidência exacta depende da selecção dos pacientes, da extensão do procedimento cirúrgico e da
técnica de esvaziamento ganglionar(7). Foram encontradas metástases ganglionares numa prevalência
variável de 38-90%(7-8).
6
Etiopatogenia
Os mecanismos e vias através dos quais ocorre a metastização ganglionar ainda não são
completamente compreendidos. No entanto, nos últimos anos os estudos moleculares desenvolvidos
nesta área permitiram expandir em muito o conhecimento existente. Assume-se que através da
linfangiogénese ocorre formação de novos vasos linfáticos a partir de outros pré-existentes,
promovendo a disseminação das células tumorais e consequente metastização ganglionar(9). Durante
este processo as células neoplásicas segregam factores linfangiogénicos que estimulam a sua
sobrevivência, invasão e crescimento nos gânglios linfáticos locais.
Os factores de crescimento endotelial vascular C (VEGF-C) e D (VEGF-D) têm sido implicados na
linfangiogénese em vários modelos experimentais. São produzidos pelas células tumorais e a sua
ligação ao receptor VEGFR3 das células endoteliais linfáticas promove a proliferação do linfáticos
existentes e criação de novos capilares linfáticos(10). A sobreexpressão de VEGF-C no CPT
correlaciona-se positivamente com a presença de metástases ganglionares e aumento da
permeabilidade linfovascular(9). A utilização experimental de bloqueadores selectivos do VEGFR3, e
a consequente inibição do processo de linfangiogénese, parece apoiar o papel deste receptor na
etiopatogenia e levantar a possibilidade da criação de terapêuticas moleculares no futuro(10). Estudos
imunocitoquímicos mostraram uma forte associação entre a presença de linfáticos intratumorais e
metástases ganglionares, no entanto, tratando-se de estudos anatomo-patológicos estáticos no tempo,
torna-se difícil estabelecer uma relação causal entre a linfangiogénese intratumoral e a disseminação
linfática de células malignas(11).
Múltiplas alterações genéticas que conduzem à activação da via intracelular MAPK estão implicadas
na carcinogénese dos CPT: rearranjo RET/PTC, mutação dos genes BRAF ou Ras. Estas anomalias
genéticas não parecem coexistir no mesmo tumor(12) e estão associadas a padrões clinico-patológicos
únicos(13).
As mutações somáticas do gene codificador da cínase do Raf tipo B (BRAF) são as alterações
genéticas mais comuns encontradas nos CPT (cerca de 44% dos casos, com uma variação entre
estudos de 29-83%)(14-15). Vários estudos observaram uma prevalência elevada de mutação do
7
BRAF nos gânglios linfáticos com CPT metastizado, e em alguns esta mutação não estava presente no
tumor primário o que aponta para uma possível implicação no processo de disseminação
ganglionar(12). Lupi et al.(14) apresentaram o maior estudo realizado no sentido de relacionar a
mutação BRAF a características clinicopatológicas, com um coorte de 500 casos de CPT. Este
encontrou uma forte associação com invasão extratireoideia, metastização ganglionar e tumores em
estadios avançados. Por outro lado alguns estudos não conseguiram comprovar esta associação,
possivelmente pelo menor tamanho das amostras(12).
A presença de um rearranjo RET/PTC no CPT ocorre em 8-40% dos casos, prevalência altamente
variável entre estudos(15-16). Este rearranjo no tumor primário está associado a uma prevalência
elevada de metastização ganglionar (77%), tumores diagnosticados em estadios precoces (94% em
estadio I ou II), pacientes mais jovens, história prévia de exposição a radiação (terapêutica ou
acidental) e possivelmente a um melhor prognóstico(13, 16).
A literatura existente é consistente com uma associação genótipo-fenótipo das alterações da via
MAPK com as características histológicas do CPT(13, 15). É provável que as diferenças encontradas
na prevalência destas alterações genéticas, assim como as suas controversas implicações prognósticas,
possam ser explicadas pela diversidade histológica na composição das várias séries(15).
Outros marcadores tumorais foram associados ao CPT com metástases ganglionares. A expressão do
gene S100A4 parece estar aumentada em amostras de CPT e respectivas metástases ganglionares
regionais, bem como em metástases distantes(17). Um estudo imunocitoquímico de 56 CPT observou
uma maior prevalência de positividade ao PPAR-γ (receptor activado proliferador peroxisomal gama)
em CPT com metástases ganglionares por oposição às restantes categorias (63 vs 20%)(18). A
sobreexpressão de ciclina D1 e subexpressão de p27 também parecem ser factores preditivos da
presença de metástases ganglionares(19). Os mecanismos subjacentes à alteração da expressão destes
genes ainda não é conhecida. A identificação destas alterações poderá ter utilidade futura na selecção
de CPT com maior agressividade clínica e potencial metastático(19).
8
Padrão de disseminação
Os gânglios linfáticos cervicais são agrupados em grupos de cadeias ganglionares, de acordo com a
sua posição anatómica. Existem pelo menos quatro sistemas de classificação em utilização a nível
mundial, entre os quais a “Head and Neck Surgery Dissection Classification” da Academia Americana
de Otorrinolaringologia(20). Este sistema divide o pescoço em seis níveis, sendo geralmente
considerados dois compartimentos: central (nível VI) e lateral (I-V)(21). O compartimento central
inclui os gânglios paratraqueais, pré-cricóides (de Delphian), peritireoideus e os gânglios que
acompanham os nervos laríngeos recorrentes; encontra-se limitado superiormente pelo corpo do osso
hióide, inferiormente pela incisura suprasternal e lateralmente pelas bainhas carotídeas(21). O
compartimento lateral inclui os gânglios submentonianos e submandibulares (nível I), jugulares (níveis
II, III, IV) e cervicais posteriores (nível V); delimita-se postero-lateralmente pelo músculo trapézio,
medialmente pela bainha carotídea, superiormente pelo nervo hipoglosso e inferiormente pela veia
subclávia. Esta classificação não inclui o compartimento mediastínico superior(20).
Habitualmente a disseminação de células malignas pelo sistema de drenagem linfático decorre
segundo um processo sequencial e sistemático, no sentido dos linfáticos proximais para os mais distais
do tumor primário. No CPT o compartimento central ipsilateral é frequentemente o primeiro local
atingido (63-83% dos casos têm gânglios centrais positivos(7, 22)). Estes dados são previsíveis de
acordo com a proximidade do lobo inferior da tireóide aos grupos paratraqueais e pré-cricóides. Os
compartimentos mais distais, como o mediastínico ou os contralaterais ao tumor primário são
geralmente afectados com a progressão da doença(23). No entanto, Machens et al. (23) encontraram
uma frequência de 19.7% de metástases ganglionares laterais ou mediastínicas na ausência de
envolvimento do compartimento central (“skip metastasis”). Este fenómeno parece estar inversamente
relacionado com o número de gânglios envolvidos. Numa série maior, Ito et al. (22) relataram o
achado de gânglios laterais positivos com gânglios centrais negativos em 24.3% de microcarcinomas e
em 32.9% de CPT. Estes dados sugerem a existência concomitante de uma via directa de metastização
ganglionar para o compartimento lateral.
9
A localização do tumor primário poderá influenciar o padrão de disseminação ganglionar. Os
microcarcinomas papilares localizados no pólo superior da tireóide ou multicêntricos parecem estar
associados a metastização inicial para o compartimento lateral(22).
10
Diagnóstico
A metastização ganglionar do CPT pode apresentar-se como linfadenopatia clinicamente evidente no
momento do diagnóstico em cerca de 23-56% dos pacientes(24). Em 15% dos casos de CPT oculto a
presença de linfadenopatia poderá ser a única manifestação clínica (25). Há registo de um
microcarcinoma papilar com 0.2 x 0.3 x 0.6 mm responsável por metástases num gânglio linfático
escaleno(26).
O diagnóstico e avaliação pré-operatória dos CPT foi revolucionada pela introdução da US e BAAF.
Algumas características ecográficas podem apontar para uma natureza benigna ou maligna de um
gânglio. Os critérios de suspeição de malignidade incluem: diâmetro maior que 1 cm, forma
arredondada, contornos irregulares, ausência de um hilo ecogénico, estrutura heterogénea com
alterações císticas e/ou calcificações internas(22, 27). O estudo power Doppler pode mostrar baixos
índices de resistência e pulsatilidade e 24% têm hipervascularização hilar, à semelhança de gânglios
reactivos(10). Em pacientes jovens os gânglios císticos são mais frequentes, e quando solitários podem
simular uma fenda braquial ou um quisto do ducto tireoglosso(25).
A sensibilidade da US na detecção das alterações descritas ronda os 97%, contudo a especificidade é
de apenas 32%. Quando combinada com a BAAF a especificidade atinge os 93%(27). Contrariando a
generalidade dos estudos, numa série de 3974 pacientes a US apresentou uma sensibilidade de 29.4%
e uma especificidade de 97.1% na detecção de metástases ganglionares laterais(5). Estes dados
apontam para uma alta frequência de falsos negativos.
Outras técnicas imagiológicas como a cintigrafia, a tomografia computorizada (TC) ou a ressonância
magnética nuclear (RMN) também podem ser utilizadas para o diagnóstico de metástases
ganglionares, sobretudo para a detecção de envolvimento do compartimento mediastínico(28). No
entanto, a cintigrafia apresenta uma sensibilidade baixa e é complicado realizar uma avaliação
qualitativa dos gânglios com a TC ou a RMN(22).
Perante o achado de um gânglio suspeito com a US é indicada a realização de BAAF, podendo ser
associada o doseamento de tireoglobulina (Tg) no lavado da BAAF. Esta técnica apresenta uma
sensibilidade superior à BAAF isolada(29).
11
Estadiamento e implicações prognósticas
O prognóstico dos pacientes diagnosticados com CPT é bom, com uma sobrevida aos 10 anos entre
86% e 98%(30).
Diversos sistemas de classificação foram desenvolvidos no sentido de procurar distinguir os pacientes
com carcinomas da tireóide de baixo risco daqueles com alto risco de recorrência ou metastização.
Segundo a sexta edição do sistema de estadiamento tumor-nódulos-metástases (TNM) da American
Joint Comission on Cancer (AJCC)(31) os pacientes com menos de 45 anos sem metástases distantes
são classificados como estadio I, independentemente do tamanho do tumor primário ou do
envolvimento ganglionar; pertencem ao estadio II se existirem metástases distantes. A existência de
metástases ganglionares, isoladamente, não afecta o prognóstico destes pacientes. Para os pacientes
com mais de 45 anos é feita uma distinção entre aqueles com envolvimento único do compartimento
ganglionar central (N1a), daqueles com envolvimento dos compartimentos laterais ou mediastínico
superior (N1b).
Alguns autores sugerem a distinção entre a presença de N1b detectada clinicamente no período pré-
operatório por estudos imagiológicos, da presença de micrometástases ganglionares detectadas apenas
por estudos anatomo-patológicos (pN1b)(5). A N1b clinicamente detectável parece estar associada a
uma pior sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida específica (SE)(32). Já a pN1b não parece
afectar de forma independente quer a SLD quer a SE. Num estudo com 30,504 casos de CPT(33) a
presença de metastização ganglionar não afectou o prognóstico do grupo com menos de 45 anos; por
outro lado, no grupo com mais de 45 anos, este factor acarretou um aumento de 46% na mortalidade
(p<0.001).
O número de gânglios linfáticos obtido por amostra cirúrgica depende da intensidade da metastização
ganglionar e da técnica cirúrgica. Ao contrário das classificações TNM para outras neoplasias sólidas,
como as da mama, o estadiamento dos carcinomas da tireóide não contempla o número de gânglios
positivos(31). No entanto alguns estudos apontam para que a ocorrência de metástases para mais de
dez gânglios possa resultar num pior prognóstico(34).
12
Vários factores parecem ser preditivos de um maior risco de ocorrência de metastização ganglionar,
nomeadamente a idade, o sexo masculino, a presença de invasão vascular, a ausência de cápsula
tumoral e o envolvimento peritireoideu(6, 35). Em relação à idade, quer a população pediátrica quer a
população idosa apresentam maior incidência de metástases ganglionares; no entanto, no caso das
crianças este aumento na incidência não parece influenciar o prognóstico (SLD de 80% aos 5 anos e
60% aos 10 anos, se devidamente tratadas com tireoidectomia e ablação com radioiodo (131I))(6). O
tamanho do tumor primário também parece elevar o risco de envolvimento ganglionar, sobretudo nos
tumores maiores que 3 cm(36).
13
Tratamento
Com o tratamento inicial do CPT pretende-se a concretização dos seguintes objectivos: remover o
tumor primário, a doença extratireoideia e o envolvimento ganglionar; minimizar a morbilidade ligada
ao tratamento e à doença; permitir o estadiamento da doença; facilitar o tratamento pós-operatório com
131I, quando indicado; permitir a vigilância a longo prazo de episódios de recorrência; e minimizar o
risco de recorrência e metastização(37).
Podemos dividir o tratamento cirúrgico do CPT em dois componentes: a tireoidectomia e o
esvaziamento ganglionar. O esvaziamento ganglionar terapêutico refere-se à remoção de gânglios
linfáticos malignos detectados no pré-operatório ou durante o procedimento cirúrgico, ao passo que o
esvaziamento profilático refere-se à remoção de gânglios linfáticos considerados livres de doença
antes e durante a cirurgia(6).
A abordagem terapêutica ao CPT tem sido alvo de controvérsia e discussão nas últimas décadas.
Tradicionalmente, os cirurgiões europeus e americanos tendem a optar por tireoidectomias totais,
independentemente do tamanho ou localização da lesão inicial(5). Em relação ao esvaziamento
ganglionar, apenas as guidelines da American Thyroid Association (ATA)(37) recomendam o
esvaziamento ganglionar central profilático. Nenhuma guideline recomenda o esvaziamento
ganglionar lateral, excepto nos casos em que são detectadas metástases clinicamente evidentes nesse
compartimento(5). Contrariamente a estas práticas, os cirurgiões japoneses tendem a optar por
tireoidectomias mais conservadoras (tireoidectomia subtotal ou lobectomia com istmectomia)
associadas a esvaziamentos ganglionares extensos, mesmo na ausência de diagnóstico pré-operatório
de invasão ganglionar(5). Estas diferenças geográficas podem ser explicadas parcialmente pela
dificuldade no acesso à terapêutica ablativa com 131I em alguns países orientais. Os defensores dessa
abordagem justificam a sua utilização referindo que conseguem obter taxas de mortalidade e
recorrência mínimas sem recorrer a tireoidectomia total ou terapêutica ablativa com 131I, excluindo os
casos que apresentam características de alto risco(5).
14
A ausência de um consenso global em relação à definição da extensão ideal do tratamento cirúrgico do
CPT deve-se à inexistência de ensaios clínicos prospectivos randomizados em grande escala, que
comparem as várias opções terapêuticas(38).
Existe um consenso quanto à necessidade de avaliação pré-operatória clínica e imagiológica com US,
e ao esvaziamento ganglionar terapêutico do compartimento central(39). Quando realizado, este
esvaziamento deve contemplar a totalidade do compartimento central (nível VI), por oposição à
remoção selectiva de gânglios macroscopicamente aumentados (“berry-picking”), cuja eficácia não
está comprovada(24). Os defensores da técnica “berry-picking” justificavam a sua utilização com base
nas seguintes premissas: a metastização ganglionar não altera a sobrevida; a extensão da
linfadenectomia não altera a sobrevida; menor morbilidade associada a esta técnica, por oposição a
outras mais extensas; incerteza quanto à influência da extensão da linfadenectomia nas taxas de
recorrência local(24). Os opositores apontam a maior taxa de recorrência local e a ausência de
diferença na morbilidade associada a técnicas mais extensas, quando realizadas por cirurgiões
experientes(24).
Existe algum consenso no que diz respeito à linfadenectomia terapêutica do compartimento
lateral(28). Os casos de metástases clinicamente evidentes no compartimento lateral associam-se a um
maior risco de recorrência e pior prognóstico, além de que a re-operação acarreta maior risco de
complicações, como hemorragia. Em relação à linfadenectomia lateral profilática, a sua utilização
permanece controversa. Esta técnica é utilizada sobretudo no Japão, onde alguns autores(28) defendem
a sua aplicação em pacientes com CPT maiores que 4 cm ou com invasão extratireoideia, no sentido
de prevenir recorrências e melhorar a SLD. As complicações associadas a esta técnica incluem lesão
do ducto torácico, paralisia dos nervos acessório e frénico, lesão do plexo cervical e síndrome de
Horner(22, 28).
O esvaziamento ganglionar do compartimento mediastínico é uma técnica mais agressiva, que envolve
uma esternotomia mediana, com consequente risco de complicações como atelectasia, pneumotórax e
mediastinite. Face à maior morbilidade associada a esta técnica, a sua realização profilática está
15
claramente contra-indicada, sendo reservada para os casos em que há suspeita de metastização
ganglionar neste compartimento(28).
Permanece controversa a realização de linfadenectomia central profilática(39). Tal como já foi
referido, este compartimento apresenta uma alta frequência de metastização ganglionar, e a sua
presença promove a recorrência local. A inexistência de estudos randomizados não permite definir
com certeza a extensão dos benefícios na SE ou na SLD da linfadenectomia central profilática. Apenas
um estudo prospectivo realizado por Tisell et al.(40) mostra uma diminuição na mortalidade
relacionada à realização de esvaziamento ganglionar. Este estudo acompanhou 195 casos de CPT
tratados com tireoidectomia total e esvaziamento ganglionar central de rotina, associado a
linfadenectomia lateral terapêutica. Utilizaram como grupo de controlo as populações de outros dois
estudos, nos quais não se realizou linfadenectomia por rotina. Tisell et al. encontraram uma taxa de
mortalidade associada à doença de 1.6%, comparada com taxas de 8.4% e 11.1% nos grupos de
controlo. A diferença encontrada na mortalidade não foi submetida a uma análise estatística e foi
atribuída pelos autores à realização de esvaziamento ganglionar, apesar de não ser possível excluir a
existência de outros viéses.
A maioria dos estudos existentes sobre o tratamento da metastização ganglionar no CPT são estudos
de coorte retrospectivos ou séries de casos(41). Os resultados obtidos nesses estudos apontam para um
possível efeito da linfadenectomia central profilática na diminuição da recorrência e uma provável
melhoria da SE. Além disso, poderá contribuir para uma diminuição nos níveis de Tg sérica.
Os principais riscos associados à linfadenectomia central profilática são a lesão iatrogénica dos nervos
laríngeos recorrentes e das glândulas paratireóides(41). Uma meta-análise da literatura existente(38)
mostrou apenas um aumento no risco de hipocalcemia temporária, com a associação da
linfadenectomia central profilática à tireoidectomia. Não parece existir um aumento significativo no
risco de hipocalcemia permanente. No entanto, existe uma elevada variabilidade de incidência de
efeitos adversos entre estudos, o que pode ser explicado pela variabilidade dos casos estudados, da
perícia dos cirurgiões, da técnica cirúrgica utilizada ou dos diferentes métodos relativos à avaliação da
presença de complicações. De referir também que a maioria dos estudos publicados provém de centros
16
com elevado grau de experiência em cirurgia da tireóide, não sendo previsível a obtenção de
resultados semelhantes em centros menos experientes.
A re-operação no compartimento central, para tratamento de doença recorrente parece comportar um
maior risco de hipoparatireoidismo e lesão iatrogénica dos nervos laríngeos recorrentes, quando
comparada com a tireoidectomia total com ou sem linfadenectomia central. Estes dados apoiam a
opção por uma cirurgia inicial mais extensa, no sentido de evitar o tratamento posterior de uma
recidiva local, com maior risco de complicações(41).
17
Tratamento médico e seguimento
A ablação com 131I pós-operatória encontra-se indicada para todos os pacientes nos estadios III e IV da
classificação TNM, todos os pacientes com menos de 45 anos e grande parte dos com mais de 45 anos
no estadio II, e casos selecionados no estadio I, particularmente aqueles com doença multifocal,
metastização ganglionar, invasão vascular ou extratireoideia e variantes histológicas agressivas(37). A
sua utilização permite a destruição de micrometástases não removidas na cirurgia, além de facilitar a
detecção posterior de doença residual ou recidiva por cintigrafia ou por medição dos níveis séricos de
Tg(42).
Após a realização de tireoidectomia total seguida por terapêutica ablativa com 131I é possível
considerar um paciente livre de doença quando: não há sinais clínicos ou imagiológicos de tumor
(ausência de captação de iodo fora do leito tireoideu na cintigrafia inicial pós-tratamento, ou ausência
de imagem tumoral numa cintigrafia recente ou em US cervical) e níveis indetectáveis de Tg sérica
durante estimulação ou supressão de TSH, na ausência de anticorpos anti-Tg(37).
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Conclusão
A metastização ganglionar no CPT continua a gerar controvérsia na comunidade científica. Os
mecanismos envolvidos na sua etiopatogenia permanecem largamente desconhecidos, sendo a maioria
do nosso conhecimento actual baseado em estudos genéticos realizados nas últimas décadas. A
disseminação linfática do CPT parece poder ocorrer mesmo em fases muito precoces da doença, sendo
as suas implicações exactas no prognóstico desconhecidas. O próprio CPT tem uma natureza
indolente, com baixa taxa de mortalidade e uma significativa percentagem de casos que permanecem
sub-clínicos. Da mesma forma, a metastização ganglionar pode coexistir com o tumor primário sem
que a clínica ou o prognóstico sejam aparentemente afectados. Sabe-se no entanto que a sua existência
parece aumentar a probabilidade de recidiva da doença, e como tal afectar a possibilidade de cura.
O grande desafio permanece na criação de critérios mais exaustivos para a definição dos grupos de
maior risco, com doença mais agressiva e pior resposta a modalidades terapêuticas mais
conservadoras. Talvez no futuro a introdução de novas técnicas pré-operatórias, envolvendo a
avaliação histológica e genética tumoral, venha contribuir para a estratificação dos pacientes segundo
a potencial agressividade da neoplasia, e assim condicionar a escolha da terapêutica.
A criação de recomendações definitivas quanto às abordagens terapêuticas está prejudicada pela
inexistência de ensaios clínicos randomizados em grande escala. Entretanto, as decisões tomadas
devem ter em conta as recomendações disponíveis, sem prejuízo de uma avaliação individual do risco
do paciente, nível de perícia e experiência de cada unidade hospitalar, e sempre com o consentimento
informado do doente.
19
Referências
1. Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Menck HR. A National Cancer Data Base Report on
53,856 Cases of Thyroid Carcinoma Treated in the US, 1985-1995. Cancer. 1998 Dec;83(12):2638-48.
2. Davies L, Welch HG. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002.
Jama-Journal of the American Medical Association. 2006 May;295(18):2164-7.
3. Pazaitou-Panayiotou K, Capezzone M, Pacini F. Clinical features and therapeutic implication
of papillary thyroid microcarcinoma. Thyroid. 2007 Nov;17(11):1085-92.
4. Baloch ZW, LiVolsi VA. Microcarcinoma of the thyroid. Advances in Anatomic Pathology.
[Review]. 2006 Mar;13(2):69-75.
5. Ito Y, Miyauchi A. Prognostic Factors and Therapeutic Strategies for Differentiated
Carcinomas of the Thyroid. Endocrine Journal. 2009 Apr;56(2):177-92.
6. Mazzaferri EL. What is the optimal initial treatment of low-risk papillary thyroid cancer (and
why is it controversial)? ONCOLOGY. 2009;23(7):579-88.
7. Gimm O, Rath FW, Dralle H. Pattern of lymph node metastases in papillary thyroid
carcinoma. British Journal of Surgery. 1998 Feb;85(2):252-4.
8. Noguchi S, Noguchi A, Murakami N. PAPILLARY CARCINOMA OF THYROID .1.
DEVELOPING PATTERN OF METASTASIS. Cancer. 1970;26(5):1053-&.
9. Yu XM, Lo CY, Chan WF, Lam KY, Leung P, Luk JM. Increased expression of vascular
endothelial growth factor C in papillary thyroid carcinoma correlates with cervical lymph node
metastases. Clinical Cancer Research. 2005 Nov;11(22):8063-9.
10. Lin JD. Papillary thyroid carcinoma with lymph node metastases. Growth Factors.
2007;25(1):41-9.
11. Hall FT, Freeman JL, Asa SL, Jackson DG, Beasley NJ. Intratumoral lymphatics and lymph
node metastases in papillary thyroid carcinoma. Archives of Otolaryngology-Head & Neck Surgery.
2003 Jul;129(7):716-9.
12. Xing MZ. BRAF mutation in papillary thyroid cancer: Pathogenic role, molecular bases, and
clinical implications. Endocrine Reviews. 2007 Dec;28(7):742-62.
20
13. Adeniran AJ, Zhu ZW, Gandhi M, Steward DL, Fidler JP, Giordano TJ, Biddinger PW,
Nikiforov YE. Correlation between genetic alterations and microscopic features, clinical
manifestations, and prognostic characteristics of thyroid papillary carcinomas. American Journal of
Surgical Pathology. 2006 Feb;30(2):216-22.
14. Lupi C, Giannini R, Ugolini C, Proietti A, Berti P, Minuto M, Materazzi G, Elisei R, Santoro
M, Miccoli P, Basolo F. Extensive clinical experience: Association of BRAF V600E mutation with
poor clinicopathological outcomes in 500 consecutive cases of papillary thyroid carcinoma. Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007;92(11):4085-90.
15. Trovisco V, Soares P, Sobrinho-Simoes M. B-RAF mutations in the etiopathogenesis,
diagnosis, and prognosis of thyroid carcinomas. Human Pathology. 2006 Jul;37(7):781-6.
16. Ciampi R, Nikiforov YE. Minireview: RET/PTC rearrangements and BRAF mutations in
thyroid tumorigenesis. Endocrinology. 2007 Mar;148(3):936-41.
17. Zou M, Al-Baradie RS, Al-Hindi H, Farid NR, Shi Y. S100A4 (Mts1) gene overexpression is
associated with invasion and metastasis of papillary thyroid carcinoma. British Journal of Cancer.
2005 Nov;93(11):1277-84.
18. Galusca B, Dumollard JM, Chambonniere ML, Germain N, Prades JM, Peoc'h M, Estour B.
Peroxisome proliferator activated receptor gamma immunohistochemical expression in human
papillary thyroid carcinoma tissues. Possible relationship to lymph node metastasis. Anticancer
Research. 2004 May-Jun;24(3B):1993-7.
19. Khoo MLC, Beasley NJP, Ezzat S, Freeman JL, Asa SL. Overexpression of cyclin D1 and
underexpression of p27 predict lymph node metastases in papillary thyroid carcinoma. Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002 Apr;87(4):1814-8.
20. Dralle H, Machens A. Surgical approaches in thyroid cancer and lymph-node metastases. Best
Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2008 Dec;22(6):971-87.
21. Robbins KT, Clayman G, Levine PA, Medina J, Sessions R, Shaha A, Som P, Wolf GT,
Comm H, Neck S, Oncology A. Neck dissection classification update - Revisions proposed by the
21
American Head and Neck Society and the American Academy of Otolaryngology-Head and Neck
Surgery. Archives of Otolaryngology-Head & Neck Surgery. 2002 Jul;128(7):751-8.
22. Ito Y, Miyauchi A. Lateral lymph node dissection guided by preoperative and intraoperative
findings in differentiated thyroid carcinoma. World Journal of Surgery. 2008 May;32(5):729-39.
23. Machens A, Holzhausen HJ, Dralle H. Skip metastases in thyroid cancer leaping the central
lymph node compartment. Archives of Surgery. 2004;139(1):43-5.
24. Caron NR, Clark OH. Papillary thyroid cancer: Surgical management of lymph node
metastases. Current Treatment Options in Oncology. 2005;6(4):311-22.
25. Jun P, Chow LC, Jeffrey RB. The sonographic features of papillary thyroid carcinomas:
Pictorial essay. Ultrasound Quarterly. 2005;21(1):39-45.
26. Gikas PW, Labow SS, Digiulio W, Finger JE. OCCULT METASTASIS FROM OCCULT
PAPILLARY CARCINOMA OF THYROID. Cancer. 1967;20(12):2100-&.
27. Kessler A, Rappaport Y, Blank A, Marmor S, Weiss J, Graif M. Cystic appearance of cervical
lymph nodes is characteristic of metastatic papillary thyroid carcinoma. Journal of Clinical
Ultrasound. 2003 Jan;31(1):21-5.
28. Ito Y, Miyauchi A. Lateral and mediastinal lymph node dissection in differentiated thyroid
carcinoma: Indications, benefits, and risks. World Journal of Surgery. 2007;31(5):905-15.
29. Cignarelli M, Ambrosi A, Marino A, Lamacchia O, Campo M, Picca G, Giorgino F.
Diagnostic utility of thyroglobulin detection in fine-needle aspiration of cervical cystic metastatic
lymph nodes from papillary thyroid cancer with negative cytology. Thyroid. 2003;13(12):1163-7.
30. Elaraj DM, Clark OH. Changing management in patients with papillary thyroid cancer.
Current Treatment Options in Oncology. 2007;8(4):305-13.
31. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. World Health Organization Classification of
Tumors: Pathology and Genetics of Tumors of Endocrine Organs. Lyon, France: IARC Press; 2004.
32. Ito Y, Miyauchi A, Jikuzono T, Higashiyama T, Takamura Y, Miya A, Kobayashi K,
Matsuzuka F, Ichihara K, Kuma K. Risk factors contributing to a poor prognosis of papillary thyroid
22
carcinoma: Validity of UICC/AJCC TNM classification and stage grouping. World Journal of
Surgery. 2007;31(4):838-48.
33. Zaydfudim V, Feurer ID, Griffin MR, Phay JE. The impact of lymph node involvement on
survival in patients with papillary and follicular thyroid carcinoma. Surgery. 2008 Dec;144(6):1070-7.
34. Leboulleux S, Rubino C, Baudin E, Caillou B, Hartl DM, Bidart JM, Travagli JP,
Schlumberger M. Prognostic factors for persistent or recurrent disease of papillary thyroid carcinoma
with neck lymph node metastases and/or tumor extension beyond the thyroid capsule at initial
diagnosis. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005 Oct;90(10):5723-9.
35. Mirallie E, Sagan C, Hamy A, Paineau J, Kahn X, Le Neel JC, Auget JL, Murat A, Joubert M,
Le Bodic MF, Visset J. Predictive factors for node involvement in papillary thyroid carcinoma.
Univariate and multivariate analyses. European Journal of Cancer. 1999 Mar;35(3):420-3.
36. Ito Y, Higashiyama T, Takamura Y, Miya A, Kobayashi K, Matsuzuka F, Kuma K, Miyauchi
A. Risk factors for recurrence to the lymph node in papillary thyroid carcinoma patients without
preoperatively detectable lateral node metastasis: Validity of prophylactic modified radical neck
dissection. World Journal of Surgery. 2007;31:2085-91.
37. Smith BR, Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, Mazzaferri
EL, McIver B, Sherman SI, Tuttle RM, Amer Thyroid Assoc Guidelines T. Management guidelines
for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2006 Feb;16(2):109-+.
38. Chisholm EJ, Kulinskaya E, Tolley NS. Systematic Review and Meta-Analysis of the Adverse
Effects of Thyroidectomy Combined With Central Neck Dissection as Compared With Thyroidectomy
Alone. Laryngoscope. 2009;119(6):1135-9.
39. Mazzaferri EL, Doherty GM, Steward DL. The Pros and Cons of Prophylactic Central
Compartment Lymph Node Dissection for Papillary Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2009 Jul;19(7):683-
9.
40. Tisell LE, Nilsson B, Mölne J, Hansson G, Fjälling M, Jansson S, Wingren U. Improved
survival of patients with papillary thyroid cancer after surgical microdissection. World Journal of
Surgery. 1996;20(7):854-9.
23
41. White ML, Gauger PG, Doherty GM. Central lymph node dissection in differentiated thyroid
cancer. World Journal of Surgery. 2007;31(5):895-904.
42. Kloos RT. Papillary thyroid cancer: Medical management and follow-up. Current Treatment
Options in Oncology. 2005;6(4):323-38.
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