Les maladies pulmonaires interstitielles: FPI, COP, pneumonies éosinophiliques et traitements
25 mai 2014
André M. Cantin, MD Service de pneumologie, FMSS Université de Sherbrooke
Divulgation de conflits d’intérêt • Intermune:
– Honoraires de conférencier – Comité consultatif (advisory board)
• Novartis: – Comité consultatif (advisory board)
• Boehringer-Ingelheim: – Comité consultatif (advisory board) – Recherche clinique contractuelle sur le Nintedanib
Objectifs d’apprentissage
• Réviser l’évaluation initiale des pneumopathies interstitielles.
• Savoir à qui et quand prescrire une biopsie pulmonaire.
• Discuter des indications d’immunothérapie. • Savoir quelles sont les nouveautés
thérapeutiques les plus prometteuses en FPI.
Classification des maladies pulmonaires interstitielles
IIP Idiopathic interstitial pneumonias
Expositions
- Pneumoconnioses - Hypersensibilité - Médicamenteuses - Irradiation
Connectivites
- Sclérodermie - PAR - Sjögren - Myosites (Anti-
synthétase, dermatomyosite, polymyosite,
Sarcoidose
Autres
- Vascularites - Hémorragies
alvéolaires - Histiocytose de
Langerhans - Hermansky-Pudlak - SP-C - Pneumonies
éosinophiles
Classification des pneumonies interstitielles idiopathiques (IIP)
IPF/UIP Idiopathic pulmonary fibrosis
NSIP
Non-specific interstitial pneumonitis
RB-ILD
Respiratory bronchioloitis - interstitial lung disease
DIP
Desquamative interstitial pneumonia
COP
Cryptogenic organizing pneumonia
AIP
Acute interstitial pneumonia
LIP
Lymphocytic interstitial pneumonia
55% 25% 7% 5% 5%
< 2% < 1%
Investigation initiale d’une maladie pulmonaire interstitielle
• Auscultation: Crépitants? OUI – FPI, DIP, NSIP fibrosante, COP – Pneumonite d’hypersensibilité – Connectivite – Amiantose
• Crépitants? NON – Sarcoidose – Silicose – (Emphysème, “dirty chest”. Maladies kystiques NF-1,
LAM, Histiocytose-X)
Investigation initiale d’une maladie pulmonaire interstitielle
• Imagerie – RX poumon – CT scan haute résolution
• Test de fonctions respiratoires – Volumes – Débits (Tiffeneau) – Diffusion – Stade 1 et 3 de Jones et/ou “6 min walk test”
Investigation initiale d’une maladie pulmonaire interstitielle
• Bilan sanguin de routine – FSC, Créatinine, LDH, CK, AST, ALT, facteur rhumatoide,
FAN (1:320), CRP
• Bilan spécifique – ECA, précipitines, anti-CCP, anti-GBM, ANCA
• Sérologie de connectivites – Anti-SSA/Ro (Ro60 surtout – Ro52 plus fréquent dans
les pneumopathies interstitielles), Anti-SSB/La, RNP, Jo-1, Scl-70, Sm, Anti-DNA, Anti-cardiolipines, C3, C4.
Syndrome anti-synthétase
• Myosite • Pneumopathie interstitielle
(89%) • Arthrite (94%) • Raynaud (67%) • Fièvre (87%) • “Mechanic’s hands” (71%)
Syndrome antisynthétase: Diagnostic 2 critères majeurs ou 1 majeur et 2 mineurs
• Critères diagnostic – Majeurs
• Pneumopathie interstitielle idiopathique • Polymyosite, dermatomyosite
– Mineurs • Arthrite • Raynaud • Mechanic’s hands
Anticorps Cible tRNA Pneumopathie Myosite autres
Anti-Jo-1 Histidine 84% 80-100% Arthrite 75%, Raynaud 50%, Mechanic’s hands 20%
Anti-PL-12 Alanine 95% 60% HTAP, oesophage
Anti-PL-7 Threonine 84% 84%
Anti-OJ Isoleucine 55% 100%
Anti-KS Asparagine 100% < 5% UIP chez 40% des biopsies
Anti-EJ Glycine 100% 100% Dermatomyosite
Anti-ZO Phenylalanine 100% 100% NSIP à la biopsie
Anticorps anti-tRNA synthétase et manifestations cliniques
J Solomon, JJ Swigris, KK Brown. J Bras Pneumol. 2011, 37(1): 100-109
NB: Anticorps Mi2 et SRP sont associé à peu d’atteinte pulmonaire
Syndrome Anti-synthétase J Solomon, JJ Swigris, KK Brown. J Bras Pneumol. 2011, 37(1): 100-109
• Anti-Jo-1 15-30% • Anti-PL-7 < 5% • Anti-PL-12 < 5% • Anti-EJ < 5% • Anti-OJ < 5% • Anti-KS Rare • Anti-Zo Rare
NSIP et pneumonie en organisation
Syndrome Anti-synthétase: Traitements
• Maladies légères ou modérées: – Corticostéroides et un agent immunosuppresseur
pour diminuer la dose des stéroides (azathioprine, MTX, cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate mofetil)
• Maladies sévères: – Cyclophosphamide
• Échec aux traitements: – Rituximab
Fibrose Pulmonaire Idiopathique • Prévalence: 13–20/100,000 • Début: 50 ans et plus • Présentation clinique:
– Dyspnée progressive à l’effort – Toux parfois soutenue et réfractaire – Crépitants de fin d’inspiration – Parfois, hippocratisme digitale – Syndrome restrictif aux TFR avec abaissement des volumes
et du DLCO ainsi qu’une augmentation du gradient P(A-a)O2 – Anomalies caractéristiques au CTHR
Coultas DB et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:967. ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.
CTHR thoracique de la FPI
Gradient de haut en bas Sous pleural Nid d’abeille Bronchiectasies de traction Pas de signes d’une autre pathologie
Évolution: survie des patients avec FPI
Bjoraker JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:199.
Temps (années) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
0
20
40
60
80
100
UIP
NSIP Autres
Patie
nts v
ivan
ts (%
)
Biopsie pulmonaire dans les MPI: risques et bénéfices
• Techniques: – BTB, VATS, cryobiopsie
• Risques: – Âge, co-morbidités – Fuite d’air prolongée (attn aux stéroides) – Flambée de la condition sous-jacente 5 – 10%, Décès – Parfois non-diagnostic
• Bénéfices: – Pronostic – Traitements
• Chez qui? – Atypique, non-diagnostic avec rapport risque/bénéfice favorable
Fibrose atypique
Verre dépoli péri-bronchovasculaire Histologie = UIP
ATS/ERS Update of the international multidisciplinary classification of the IIP’s. Am J Respir Crit Care Med 2013. 188:733-748
Exacerbation aiguë de FPI
ATS/ERS Update of the international multidisciplinary classification of the IIP’s. Am J Respir Crit Care Med 2013. 188:733-748
NSIP
ATS/ERS Update of the international multidisciplinary classification of the IIP’s. Am J Respir Crit Care Med 2013. 188:733-748
Pneumonite d’hypersensibilité fibrosante
ATS/ERS Update of the international multidisciplinary classification of the IIP’s. Am J Respir Crit Care Med 2013. 188:733-748
COP
ATS/ERS Update of the international multidisciplinary classification of the IIP’s. Am J Respir Crit Care Med 2013. 188:733-748
COP Présentations • Forme idiopathique (60%) de la
pneumonie organisante (PO, anciennement BOOP).
• Bronchioles, alvéoles. • Association (40%) de la PO avec
connectivites, médicaments, radiothérapie, cancer, autres IIP.
• Infiltrats alvéolaires migratoires, bronchogramme aérique, et distribution périphérique. Opacités en verre dépoli. Parfois nodulaire. Parfois épanchements pleuraux.
• Parfois fulminante
COP - traitements
• Macrolides (?) • Prednisone: minimum 3
à 6mois – rechutes fréquentes au sevrage.
• Forme fulminante: Solumédrol IV 3 à 5 jours.
• Immunosuppresseurs pour les cas résistants au traitement.
Pneumonie éosinophilique
Aiguë • Environnement – cigarette • Toux, dyspnée, fièvre,
crépitants, insuffisance resp. • Opacités en verre dépoli,
bilatérales, reticulaires, 70% ont de petits épanchements pleuraux
• Eosinophilie sanguine et au LBA, IgE élevés.
• Excellente réponse aux corticostéroides
Chronique • Non-fumeurs, souvent
asthmatiques (50%) • Toux, dyspnée, fièvre, douleurs
pleurétiques • Eosinophilie sanguine et au
LBA, et dans le poumon • IgE, CRP augmentés • Opacités périphériques au
poumon • Bonne réponse aux
corticostéroides, tendance à avoir des rechutes.
La protéine MUC5B est surexprimée dans les alvéoles de patients porteurs de FPI
Bronche normale
FPI Zone de nid d’abeille
FPI Zone kystique
M.A. Seibold et al. N Engl J Med 2011; 364:1503-12.
Polymorphismes du gène MUC5B
Polymorphisme dans la région du promoteur du gène MUC5B: - 9% de la population générale - Augmente de 22-fois le risque de FPI - 43% des FPI ont le polymorphisme - 100% des patients avec FPI ont trop de mucines (MUC5B ou
MUC5AC) dans les alvéoles
Le « goupillon » MUC5B
Hypoxie dans l’alvéole de de fibrose pulmonaire idiopathique: une hypothèse… physiologique
Normal Fibrose pulmonaire idiopathique
*
*hypoxie des pneumocytes
HIF1α activation
Environnement (tabac, amiante, irradiation, etc) Susceptibilité génétique (MUC5B polymorphisme)
Mucine dans les alvéoles
Cav-1 dégradation ROS NFκB activation
Lactate, LDH, VEGF, GLUT1
TGFß1 SMAD signalling
MUC5B, MUC5AC
Tissue damage MUC5B
MUC5AC
IL-8, PMN MUC5B, MUC5AC
HIF1α TNFα
Mucine et HIF1 en FPI Tzouvelekis A et al. Am J Respir Crit Care Med 2007 176:1108-19.
Mitochondria Furin
Pro-TGFß PDGF IGFR-I
Immunosuppresseurs: qui et quand?
• Plus de questions que de réponses. • Pas dans la FPI. • COP > NSIP > RB-ILD/DIP > NSIP-fibrosante • Connectivites? Attention sclérodermie et stéroides
(>20 mg die = danger). Le biologiques peu efficaces en fibrose.
• Régimes: – Prednisone: viser 10 mg die et moins, Ca/vit D, etc – Imuran, Cellcept, Myfortic, Cyclophosphamide – Rituximab (sclérodermie) – Methotrexate: cesser si fibrose pulmonaire.
The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. N Engl J Med 2012;366:1968-1977
Excès de mortalité et d’hospitalisations dans le groupe de tri-thérapie (Pred/Azt/NAC) en FPI
Pourquoi le NAC n’a-t-il pas fonctionné? TGFß sur le GSH
glutamate + cysteine
γ-glu-cys +
glycine
GCLC
GS
GSH Am J Respir Cell Mol Biol. 1997;17:599-607.
TGFß (h)
GCLC
GAPDH
GCLC
/GAD
PH m
RNA
ratio
TGFß (h)
N-acetylcystéine
TGFß (h)
Reflux gastro-oesophagien et FPI “These findings further support the hypothesis that GER and chronic microaspiration
may play important roles in the pathobiology of IPF”
Sx Dx
Rx Cx
n = 10
n = 69
n = 96
n = 108 n = 194
n = 112
n = 92
n = 135
Lee JS et al. Am J Respir Crit Care Med 2011, 184 (12): 1390-1394
Pirfenidone: pharmacologie
CYP1A2 Également : CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 (max. 13 % par enzyme) Métabolisme hépatique2
Le mode d’action exact demeure inconnu2
Effets antifibrosants et anti-inflammatoires1
Interactions avec d’autres inhibiteurs
de la CYP1A2
Production de TGF-ß Production d’IL-1ß Production de collagène sous l’effet du TGF-ß
Élimination par les reins
Pirfénidone (5-Méthyl-1-phényl-2-(1H)-pyridone)
Oku H et al. Eur J Pharmacol 2008;590:400-408. Monographie d’Esbriet®. InterMune Canada, Inc., 2013
• Âge : 40-80 ans, diagnostic solide de FPI (clinique, radiologique et/ou pathologique)
• CVF ≥ 50 % de la valeur théorique • DLCO ajustée en fonction de
l’hémoglobine ≥ 35 % de la valeur théorique
• CVF ou DLCO ≤ 90 % • Maladie pulmonaire restrictive sans
obstruction (ratio VEMS/CVF > 0,7) • Distance parcourue au TM6M ≥ 150 m • Aucun signe d’amélioration de la FPI au
cours de l’année ayant précédé la sélection
• Anomalies aux tests de fonction hépatique*
• Prise de corticostéroïdes, d’immunosuppresseurs, d’agents cytotoxiques et/ou modulateurs de cytokines ou d’antagonistes des récepteurs de l’endothéline au cours des 28 jours ayant précédé la sélection
• Maladie obstructive des voies aériennes • Connectivite • Inscription sur une liste d’attente pour
une transplantation pulmonaire *Bilirubine, aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) ≥ 2,5 fois la limite supérieure de la normale
Noble PW et al. Lancet 2011;377:1760-1769.
Critères d’inclusion Critères d’exclusion
42
CAPACITY – Essais 004 et 006 Critères d’admissibilité
Comparaison du paramètre principal : Variation moyenne du pourcentage de la CVF théorique par rapport à la valeur de départ
Essai 004 Essai 006 Population groupée A B C
43
Noble PW et al. Lancet 2011;377:1760-1769.
Var
iatio
n m
oyen
ne d
e la
CV
F (%
de
la v
aleu
r thé
oriq
ue)
Pirfénidone à 2403 mg/j (n = 174) Pirfénidone à 1197 mg/j (n = 87) Placebo (n = 174)
Pirfénidone à 2403 mg/j (n = 171) Placebo (n = 173)
Pirfénidone à 2403 mg/j (n = 345) Placebo (n = 347)
Semaines Semaines Semaines
Différence absolue* Différence relative*
Valeur de p†
CAPACITY 004 et 006 Pirfenidone 2 403 mg die vs placebo
72 semaines - Noble et al. Lancet 2011; 377: 1760–69
CAPACITY 004
• CVF: – Décline de 8 vs 12.4%, p =
0.001.
• Survie sans progression: – RR = 0.64, p = 0.023
• TM6M: – distance 16.4 m, p = 0.171
CAPACITY 006
• CVF: – Décline de 9.0 vs 9.6%, p =
0.501.
• Survie sans progression: – RR = 0.84, p = 0.355
• TM6M: – distance = 31.8 m, p = 0.0009
Progression - -10% FVC - -15% DLCO - Décès
Etude ASCEND pirfenidone en FPI (Esbriet – Intermune)
Critères d’inclusion: • Age 40–80 ans • FPI selon CTHR ± biopsie • CVF ≥ 50% et ≤90% • DLco ≥ 30% et≤ 90% • VEMS/CVF ≥ 0.80 • 6MWD ≥ 150 m
ASCEND: Progression, marche, survie et dyspnée
• Progression (CVF 10%, ou 6MWT 50 m, ou décès) = 0.57 vs placebo, p < 0001
• 6MWT favorise Esbriet (p = 0.036) • Tendance à une diminution de mortalité mais
non-significative pour ASCEND seule (études combinées oui)
• Aucun changement de la dyspnée
Effets adverses ASCEND
• 2.9 % ont augmenté enzymes hépatiques > 3x • 4% de plus d’abandons dans le groupe Esbriet
que dans le groupe placebo • Principalement digestifs et cutané
(photosensibilité) • Attention insuffisance rénale, et médicaments
, métabolisés au foie
Nintedanib INPULSIS 1 & 2
• SGRQ p = 0.97 (I-1) et p < 0.02 (I-2)
• Effets adverses – Diarrhées: 62% (actif) versus 18% (placebo) – Arrêt pour diarrhée: 4.5% vs 0.5% – SAE: 26.2 vs 18.1, 28.3 vs 28.3
Conclusions • Plusieurs maladies pulmonaires interstitielles existent et elles ont
des pronostics et traitements uniques. • La biopsie pulmonaire, bien que moins souvent utilisée en raison de
la TDM à HR, reste indiquée pour les patients avec un rapport risques/bénéfices favorable.
• La maladie pulmonaire dominée par de la fibrose ne répond pas aux traitements immunosuppresseurs, mais les MPI inflammatoires oui.
• Chaque patient avec une FPI devrait être sous traitements aux IPP. • De nouveaux traitements de la fibrose pulmonaire sont disponibles
ou en voie de le devenir. Le rapport coût/bénéfices des nouvelles thérapies anti-fibrosantes reste à définir.
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