LA NASH 2019-2020PREVENTION Pascal Mélin
Président de SOS hépatites Fédération
1
Pour se prévenir il faut connaitre
• Connait-on correctement la NASH ?
• Est-ce différent de la NAFLD ?
• C’est la même chose que l’obésité ?
• C’est dans l’hépato ou pas ?
• C’est quoi les objectifs ?
• Prévenir pour éviter quoi ?
• Qui va évaluer ?
• On gagne quoi ?
DEFINITION : En anglais/En Français
• STÉATOPATHIE NON ALCOOLIQUE :
NON ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE : NAFLD
• STÉATOSE :
FATTY LIVER ou STEATOSIS
• STÉATO-HÉPATITE NON ALCOOLIQUE :
NON ALCOHOLIC STEATO HEPATITIS : NASH
3
Définitions
Stéatopathies
métaboliques
Accumulation excessive
de graisse dans le foie,
d'origine métabolique,
(obésité, diabète,
insulinorésistance).
Définitions
4
Stéatohépatite
(NASH)
Stéatose
isolée
Présence ou non de
signes inflammatoires
Stéatopathies
métaboliques
80% 20%
Accumulation excessive
de graisse dans le foie,
d’origine métabolique,
(obésité, diabète,
insulinorésistance).
Risque de fibrose
Minime cirrhose5
Stéatohépatite
(NASH)
Stéatose
isolée
Stéatopathies
métaboliques
Présence ou non de
signes inflammatoires
Définitions
80% 20%
Accumulation excessive
de graisse dans le foie,
d’origine métabolique,
(obésité, diabète,
insulinorésistance).
Prevalence de la stéatopathie métabolique
Hilden 77, Ground 82, Hultcrantz 86, Nomura 88, Nonomura 92, El-Hassan 92, Propst 95, Lonardo 97, Bellentani
2000, Clark 2001, Ruhl 2004, Browning 2004, Angelico 2005, Hamagushi 2005, Jimba 2005, Lin 2005, Fan 2005,
Zelber 2006, Zhou 2007, Fan 2007, Targher 2007, Lazo 2008, Younossi 2011, Chalasani 2012
AASLD Guideline:
• NAFLD: 6-33% (Med 20%)
• NASH: 3-5%
• Obese: 75% NAFLD and 19% NASH
• Morbidly Obese:
•NAFLD: 93%
•NASH: 26-49%
• Diabetes: 49.5-87% NAFLD
4.7% to 38.5%
23.4%
9.3% to 29%
17.1%
12.9-28.9%
30-46%
15.8%
L’obésité et la stéatose : deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota
• Évolution de la prévalence de l’obésité
P.C. de Groen et al. AASLD 2005: abstract 1088 actualisé
• Évolution de la prévalence
de la stéatose
1992 1996 2000 2004 2006
0
1 000
2 000
3 000
4 000
5 000
6 000
7 000
No
mb
re d
e c
as
Femmes
Hommes
No
mb
re d
e c
as
1992 1996 2000 2004 2006
0
1 000
2 000
3 000
4 000
5 000
6 000
7 000Femmes
Hommes
• Analyse des données issues des 4 884 573 patients vus à la Mayo Clinic entre
1992 et 2004 : 10 000 patients avec une NASH
L’obésité et la stéatose : deux fléaux épidémiologiques dans le Minnesota
• Prévalence du CHC chez les patients ayant une IMC > 30 et/ou une NASH
P.C. de Groen et al. AASLD 2005: abstract 1088 actualisé
➔ Cette étude confirme que la stéatose est un véritable fléau épidémiologique aux
Etats-Unis et qu’elle est responsable d’une augmentation très importante du
nombre de CHC
No
mb
re d
e c
as
1992 1996 2000 2004 2006
0
5
10
15
20
25
30
35FemmesHommes
< 8%
8-10%
10-12%
12-14%
14-16%
16-18%
>20%
1997 2000 2003
ObEpi - Roche
Evolution de l’obésité en France
2006 2009
Répartition de la NAFLD dans les régions
<11%
11-14.9%
15-17%
17.1-19.9%
>=20%
Unavailable data
é
-
R
h
i
La régulation de la glycémie en période post-prandiale
La régulation de la glycémie à jeun
J’ai trouve un traitement qui marche à 100%
IL FAUT BOIRE
• LA NASH DISPARAIT ALORS
• POURQUOI PAS LA BASH ?
• PAS PRESSE D’AVOIR DES MEDICAMENTS
Dysmétabolie (syndrome métabolique)La présence de 3 critères définit le syndrome
(poly)(dys)métabolique :
- Tour de taille ≥ 102 cm chez l’homme, ≥ 88 cm chez la femme
- Pression artérielle ≥ 130 / 85 mmHg
- Triglycéridémie ≥ 1,69 mmol / L
- Glycémie à jeun ≥ 6,1 mmol / L
- HDL-cholestérol < 1,04 mmol / L chez l’homme, < 1,29 mmol / L chez la femme .
Augmentation du risque de stéatopathie pour un ou plusieurs critères.
6,9
3,7
12,4
5,3
21,6
8,5
30,3
12,1
35
15,4
36,2
17,5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
18-2728-37
38-4748-57
58-6768-78 ans
18-2728-37
38-4748-57
58-6768-78 ans
Hommes(24,6%)
Femmes(10,1%)
Prévalence de la NAFLD (FLI>60) en fonction de l’âge et du sexe
%
79,7(79-80,4)
63(61,6-64,4)
51,6(50,7-52,5)
0
20
40
60
80
100
Obèses DT2 ALAT > 40 UI/L
Prévalence de la NAFLD dans les groupes à risque
% (IC95%)
En 2006, Ekstedt et al.
(Hepatology )
Mortalité d’une cohorte de
patients atteints d’une NAFLD.
129 patients inclus, biopsiés.
La survie et les causes de décès
ont été comparées a une
population de référence.
La survie moyenne était de 13,7
ans.
Dans le groupe stéatose pure,
il n’y avait pas de
différence significative de
survie.
Dans le groupe NASH, il y avait une différence significative de survie.
• HepatologyVolume 44, Issue 4, pages 865-873, 27 SEP 2006 DOI: 10.1002/hep.21327
stéatose
NASH
Rafiq et al. 2009, Etude de la mortalité issue d’une cohorte de patients atteints de NAFLD. 173 patients biopsiés puis répartis en deux groupes:NASH: 72 patients (41.6%)Non NASH: 101 patients (58.4%) Médiane de suivi:Groupe NASH: 10,5 ans Groupe non NASH: 13 ans .
Les principales causes de décès ont été: - coronariennes - cancéreuses - hépatiques .
Pas de différence de survie globale entre le groupe NASH vs Non NASH.
NASH dépisté par le foiemais perdu par les risques
cardio vasculaires
Consommation de soda et risque de stéatoseR
isq
ue d
e s
téato
se
Nb de sodas par semaine
2634 sujets américains, mesure stéatose par scanner
Ma J et al. J Hepatol 2015
Stéatopathie métabolique:quelles complications ?
Stéatopathie métabolique (NAFLD)
CHC
Cirrhose
Stéatose pure NASH
Maladies cardio-
vasculaires
Diabète Cancers
Age
Syndrome métabolique
Polymorphisme gène PNPLA3
Hépatopathie stéatosique avec fibrose avancée : ne pas sous-estimer le risque cardiovasculaire
• Cohorte multicentrique internationale de 458 patients NAFLD avec fibrose avancée à la biopsie hépatique
• F3 : 35 %, F4 Child-Pugh A5 : 48 %, F4 Child-Pugh A6 : 17 % suivi moyen de 5,7 ans
Vilar-Gomez E, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 60 actualisé
➔ Les patients NAFLD non-cirrhotiques ont plus de complications cardiaques qu’hépatiques
0%
20%
40%
60%
80%
100%
F3 F4 CP-A5 F4 CP-A6
Cancer non-hépatique
ACV
CHC
Décompensation hépatique
141 événements cliniques au cours du suivi
0 2 4 6 8 10 12 14
0
20
40
60
80
100
Années
1e
rép
iso
de
clin
iqu
e m
ajeu
r
F4 CTP A6
F4 CTP A5
F3
p < 0,01 pour différence entre groupes
Incidence événements cliniques
103
TRAITEMENT
La perte pondérale par le régime est associée à une amélioration des lésions hépatiques
Romero-Gomes M et al, J Hepatol 2017
Modified from Vilar-Gomez et al
Probability of
Evolution of NASH
Chirurgie bariatrique et amélioration des lésions hépatiques de la NASH
Lassailly G, et al. EASL 2018
Evolution of fibrosis
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Baseline 1 year 5 years
F4
F3
F2
F1
F0
METAVIR
fibrosis
score
P=0.01 P=0.003P<0.001 P=NS
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%Baseline 1 year 5 years
Brunt
inflammatory
score
3 (severe)
2(moderate)1 (mild)0 (no NASH)
Exercice et NAFLD : la quadrature du cercle ? (1)• L’exercice physique associé à la prise en charge diététique reste le traitement de
1ère ligne de la stéatose hépatique liée au syndrome métabolique (NAFLD)
• Les éventuelles complications cardiovasculaires et la fatigue fréquemment rapportées par ces patients pourraient limiter leur aptitude à l’effort physique
1Konerman MA, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2175 actualisé2Price JK, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2236 actualisé3Price JK, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2238 actualisé
Bénéfice d’un programme structuré de 12 ou 24 semaines sur le poids ? 1
• Programme hebdomadaire de 12 ou 24 sem. : 1) 45 min lecture ; 2) 45 min exercice hebdomadaire ; 3) recommandation 150 à 300 min d’exercice/sem. ; 4) régime méditerranéen
• 495 participants : 230 avec NAFLD et 265 sans NAFLD
➔ poids > 5 % : 23 % à 12 sem. et 53 % à 24 sem.➔ poids > 10 % : 3 % à 12 sem. et 16 % à 24 sem.➔ Efficacité identique chez les patients avec ou sans NAFLD➔ Facteur associé de poids > 5 % (analyse multivariée) : programme 24 sem.
109
Exercice et NAFLD : la quadrature du cercle ? (2)• 36 patients (16 NAFLD, 10 maladies non hépatiques, 10 hépatites B ou C)• Age 41,0 + 13,2 ans, 36 % femmes, IMC 28,9 + 5,4, diabète 2,8 %, HTA 13,9 %• Proposition d’un test d’exercice cardio-pulmonaire (évaluation de la
consommation maximale d’oxygène)
Les auto-questionnaires de fatigue sont-ils capables de prédire les capacités à l’exercice physique des patients NAFLD ? 2
➔ Le déconditionnement physique est plus fréquent chez les patients NAFLD➔ Les auto-questionnaires (FSS, HAP) sont associés au déconditionnement➔ En revanche, ils ne sont pas associés à la capacité à l’exercice physique
des patients NAFLD
Tous les patients NAFLD peuvent-ils pratiquer un test d’exercice cardio-pulmonaire ? 3
➔ Les patients doivent d’abord être évalués avant de pratiquer ce test d’exercice➔ Le PAR-Q (Physical Activity Readiness Questionnaire) peut être utilisé
1Konerman MA, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2175 actualisé2Price JK, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2236 actualisé3Price JK, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2238 actualisé
110
Traitement de la NASH: les nouvelles molécules en cours de développement
CONFIDENTIAL CONFIDENTIAL
NASH clinical landscape
66
Sources : Pipeline databases, company websites, Competitive Intelligence analysis
Oral
Injectable
Phase III Phase IIa
Phase of Development (2018) Phase IIb Phase I
FDA Fast track
US Breakthrough Therapy designation
selonsertib/ASK-1 inh. Gilead
Obeticholic acid/FXR Intercept
Elafibranor /PPAR α/δ ago. Genfit
Cenicriviroc/CCR2/5 antag. Allergan
Metabolism mod. PPAR modulators Lipid modulators Antifibrotics &
antiinflammatory Incretins Apoptosis inhib. Unknown Immune modulators Other MoA
MGL-3196/THR-beta ago. Madrigal
VK-2809/THR beta ago. Viking
IONIS-DGAT2Rx inh. IONIS Pharm
Volixibat/IBAT inh. Shire
BMS-986263/Anti-HSP47 BMS
Namodenoson /A3AR agonist
Can-Fite
BI 1467335/AOC3 inh. Boehringer
Tipelukast/LCT4/LTD4 antag.
MediciNova
GRI-0621/NKT 1 inh. GRI Bio
IMM-124-E/ anti-LPS Immuron
pemafibrate/PPAR α ago. Kowa
apararenone/Mineralocortic.
Mitsubishi
NGM282/ FGF19 inh. NGM Bio
GS-0976/ACC inh. Gilead
GS-9674/FXR Gilead
PF-06835919/KHK inh. Pfizer
PF-05221304/ACC inh. Pfizer
LIK066/SGLT1/2 inh. Novartis
LMB-763/FXR Novartis
Semaglutide/GLP-1 Novo Nordisk
TERN101/FXR. Terns Pharm.
KBP-042/DACRA Eli Lilly
CSTI-100/MCH-1 Antag. Consynance
PXL770/AMPK act. Poxel
NGM313/FGF1-KLB NGM Bio
Foralumab/anti-CD3 mAB Tiziana
SGM-1019 / P2X7 Inhibit. SecondGenome
PXS-5382A/LOXL2 inh. Pharmaxis
CM-101/anti-eotaxin mAB ChemomAB
LY-3305677 / GLP-1/GCG Lilly
PF-06882961 / GLP-1 Pfizer
HM-15211/ GLP/GCG/GIP Hanmi
JNJ-2463/CB1 mAB J&J
CORT118335/cortisol mod. Corcept
DUR-928 Durect Corp
ORMD-0801/ oral insulin Oramed
SNP-610/CYP2E1 inh. SiNew
ZSP1601 Guangdong Zhongsheng
AKCEA-ANGPTL3-LRx/ANGPTL3 inh.
Akcea
EDP-305/FXR Enanta
Aramchol/SCD-1 inh. Galmed
emricasan/Caspase inh. Conatus
Tropifexor/FXR Novartis
Saroglitazar/PPAR α/γ ago. Zydus Cadila
Lanifibranor/Pan-PPAR act. Inventiva Pharma
MSDC-0602K/Insulin sensitizer
Cirius
BMS-986036/FGF21 ago. BMS
GR-MD-02/Galectin-3 inh. Galectin Therap
Seladelpar/PPAR δ ago. Cymabay
red font indicates marketed drugs in
another indication
CER-209/P2Y13 agonist Cerenis
Gemcabene Gemphire
TVB-2640/FASN inh. 3-V Biosciences
PF-06865571/DGAT2 inh. Pfizer
FT-4101 Celgene
May 2018 NASH landscape
NASH ET ADDICTION
• L’arrêt de tabac fait grossir
• L’arrêt de l’alcool fait grossir
• Un usager qui arrête l’héroine grossit
• Les antidépresseurs font grossir
• Les neuroleptiques font grossir
• Et le BE une piste pour la BASH...
A SOS HEPATITES NOUS LANCONS L’ALERTE
• Il faut des programmes de PEC de la NASH cohérents
• Dans les structures addictologiques la prise de conscience de l’hépatite C et de ses soinsnécessite de se poursuivre sur la NASH
• Il faut annoncer clairement l’offre de soins
• Nous voulons des tests non invasifs
• Nous voulons des études pas uniquementmédicamenteuses!
• Il faut des données et du travail sur les formes impures BASH
« Il faut encore porter du chaos en soi pour accoucher d’une étoile qui danse »
Nietzsche
MERCI
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