Immunpathologie und Ernährung
1. Ernährung und Immunfunktion2 Entzündung und Stoffwechsel2. Entzündung und Stoffwechsel
• Mechanismen der Entzündung• Überernährung und Entzündung• Überernährung und Entzündung• Mangelernährung und Entzündung• Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz• Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz
3. Darm und EntzündungD ii t I t I ität d T l• Darm-assoziiertes Immunsystem: Immunität und Toleranz
• Gastrointestinale InfektionenCh i h t ü dli h D k k• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
• Glutensensitive EnteropathieL b itt l ll i• Lebensmittelallergie
The „Inner Tube of Life“
Immunorgan zur Regulation von Immunität und Toleranz
1 Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems1. Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems2. Darmepithelzellen als Barriere mit Immunfunktion3. Lymphozyten im Darm und Antigenpräsentation4 Mik b Wi t I t kti4. Mikroben-Wirts Interaktion5. Mechanismen der Toleranz
Darm als Grenzfläche zwischen Umwelt und Wirt
Mucin
Microbes and food
Intestinal epithelium
Gut-associated immuneSystem (GALT)System (GALT)
Enteric nervous system(ENS)( )
Mesenteric and visceral fat
Anatomie der Immunabwehr im Darm
M Zellen
Muzin
DC
sIgA
EpithelMØDC
Peyer’schePlaquesImmun-
T-ZellenB-Zellfollikel
botenstoffe
Crypt LympheB-ZellenT-Zellen
Mesenterial-lymphknotenZirkulation im
Bl tBlut
Das Darm-assoziierte Immunsystem = GALT
E k llPeyer‘sche Plaque, B-Zell FollikelLamina Propria Lymphozyten, IEL
Effektorstellen
p y p y ,
Induktive Stellen
Anatomie der Immunabwehr im Darm
I d kti dEffektormechanismen Induktion derImmunantwort
Effektormechanismenoder Toleranz
Payer’sche Plaques und Mesenteriallympknoten
Darmepithel und Immunzellen der Lamina Propria y p
Darm-assoziiertes Immunsystem
p
1. Differenzierung2. Proliferation3 Verteilung “Homing”3. Verteilung Homing
Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe
stem
sm
unsy
s
Verbindung der mukosalen Oberflächen
es Im
m Verbindung der mukosalen Oberflächenüber das lymphatische System und die systemische Zirkulation
mie
de
Ana
tom
A
The „Inner Tube of Life“
Immunorgan zur Regulation von Immunität und Toleranz
1 Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems1. Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems2. Darmepithelzellen als Barriere mit Immunfunktion3. Lymphozyten im Darm und Antigenpräsentation4 Mik b Wi t I t kti4. Mikroben-Wirts Interaktion5. Mechanismen der Toleranz
Das Darmrohr und seine Oberflächen
Darmrohr0,33 m2 (x1)
Kerkring‘sche Falten1m2 (x3)
Darmzotten (Villus)10m2 (x30)
Das Darmrohr und seine Oberfächen
Verbindungspunkte (Junction)Verbindungspunkte (Junction)der Darmepithelzellen
Biologie des Darmepithels
Darmepithelzellenp
1 Absorption von Nährstoffen1. Absorption von Nährstoffen
2 Barrierefunktion2. Barrierefunktion
3 I f k i3. Immunfunktion
Darmepithelzellen
unstirred water layer
Mukusschicht
unstirred water layer
Hydrolasen nFcR MHCTLRHydrolasenTransporter
nFcR MHCCD1d
TLR
I B
NF-κB
IκBα
NF κBSignaltransduktionEnergie
pIgR nFcR
Basalmembran
p g nFc
Fibroblasten
Lösliche Mediatorenzellulärer Kommunikation
Absorption
Charakteristika von Epithelzellen
1. Cohasive interaction between cells, alleviating the formation of cell layers
2 Existence of three membrane domains: apical lateral2. Existence of three membrane domains: apical, lateral, basal
3. Tight junctions between apical and lateral domain
4. Apicobasal polarized allocation of the various organelles, transporters and cytoskeleton components
5. Lack of motility and a cablestone-like morphology
Zelltypen der Darmepithelschicht
1. Enterozyten (~80%)
2. Becherzellen
3. Panethzellen
4. Follikelassoziiertes Epithel (M-Zellen)
5. Enteroendokrine Zellen
Stammzellen in der Epithelkrypte
Parker et al. Nature 2007
Lgr5 Genexpressionals Stammzellmarker
Lgr5(Leucine rich repeat containing(Leucine-rich-repeat-containingG-protein-coupled receptor 5)ist ein Orphan G-Proteingekoppelter Rezeptorg pp p
P: Paneth CellsCBC: Crypt Base Columnar Cells
Immunfunktion von Darmepithelzellen
1 A ti ä t ti1. AntigenpräsentationMHC Klasse I und II MoleküleMHC-verwandte Moleküle (z B CD1d)MHC verwandte Moleküle (z.B. CD1d)
2. Immunglobulintransportneonatale Fc Rezeptor für IgG (FcRn)Polymere IgR (IgA-Transport)
3. ImmunaktivierungK ti l t i h M l külKostimulatorische MoleküleZytokine und ZytokinrezeptorenToll-like RezeptorenToll like Rezeptoren
4. AbwehrmechanismenAntimikrobielle Substanzen
Apical
Kontaktstellen der Darmepithelzellen
Adh
Apical
Tight Junctions
Adherence Junctions
Desmosomes
Lateral
Gap Junctions
Basal Hemidesmosomes
Gleichgewicht zwischen Proliferation und Differenzierung
Proliferation
RestitutionRestitution
Differenzierung
The „Inner Tube of Life“
Immunorgan zur Regulation von Immunität und Toleranz
1 Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems1. Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems2. Darmepithelzellen als Barriere mit Immunfunktion3. Lymphozyten im Darm und Antigenpräsentation4 Mik b Wi t I t kti4. Mikroben-Wirts Interaktion5. Mechanismen der Toleranz
Spezialisierte Lymphozyten im Darm
IEL
IntraepithelialeLymphozyten (IEL)
Epithel
Basalmembran
L i P i
Lamina Propria
Lamina Propria
Lymphozyten (LPL)
LPL
Spezialisierte Lymphozyten im Darm
IEL ist eine spezialisierte Lymphozytenpopulation. bestehend aus
IEL
IEL ist eine spezialisierte Lymphozytenpopulation. bestehend ausαβ und γδ CD3+ T-Zellen (CD45 RO+, αEβ7+). Sie haben zum Ziel dasDarmepithel zu überwachen. IEL produzieren Zytokine und habenzytotoxische Funktion (CTL). IEL-Epithelzell Verhältnis 1:6. CD4+ <
IELy ( ) p
CD8+ (1:10).
LPL sind hoch aktivierte Lymphozyten. Die Aktivierung erfolgt
LPL
weniger über TCR/CD3, sondern über kostimulatorische Signale derCD2-CD58/CD28-CD80 Rezeptoren. Die geringe proliferativeAktivität der LPL Population wird über Redox-Gleichgewichte(C t i /C ti ) d t hi h f kt i T t h(Cysteine/Cystin) und trophische faktoren wie Tryptophan(IDO=Indolamin-2,3-dioxygenase) gesteuert. Fördern die terminaleDifferenzierung mukosaler B-Zellen zu sIgA+ Plasmazellen.
Anatomie des ImmunsystemsImmunabwehr im Darm - Lymphozyten
Oberflächenmarker PBL (%) LPL (%) IEL (%)Oberflächenmarker PBL (%) LPL (%) IEL (%)
CD4+ 65 65 20
CD8+
αβ TCR
35
95
35
95
80
50
γδ TCR
Integrin αEβ7+
3
0
3
30-40
50
90Integrin αEβ7
IL-2R (α-chain) CD25+
CD45RO
0
<5
30 50
30 40
15-30
65 95
90
15-30
85CD45RO+
CD45RA+
30-50
60-90
65-95
10-22
85
15-20
TCR polyklonal oligoklonal oligoklonalTCR polyklonal oligoklonal oligoklonal
Migration von Lymphozyten in den Darm
Infiltration naiver Lymphozyten in PP des GALT
1. Hochendotheliale Venolen (HEV) in der parafollikolären Region der PP e primieren MAdCAM 1 (m cosal addressin cell adhesion molec le 1)exprimieren MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule 1)
2. Modifizierte MAdCAM-1 Strukturen besitzen in der „Mucin-like Domain“ L-Selektin-bindende O-linked Zuckerstrukturen (CHO) und bindet an L-Selektin
3 L Selektin ist stark exprimiert auf naiven Lymphozyten3. L-Selektin ist stark exprimiert auf naiven Lymphozyten 4. α4β7 Integrin (Darmaddressierung) interagiert mit MAdCAM-1 allerdings
weniger stark exprimiert in naiven Lymphozyten5 Interaktion zwischen ICAM-1/2 (Intercellular adhesion molecule 1) auf HEV mit5. Interaktion zwischen ICAM-1/2 (Intercellular adhesion molecule 1) auf HEV mit
LFA-1 (Leucocyte function-associated molecule 1)
Migration von Lymphozyten in den Darm
Homing von Effektorlymphozyten in die Lamina propria
1. Flache Lamina propria Venolen (LPV) im diffusen GALT exprimieren MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule 1) interagieren mit stark exprimiertem α4β7 Integrin (Darmaddressierung) p β g ( g)
2. L-Sektin unabhängige Interaktion zwischen Effektorzellen und LPV3. Interaktion zwischen ICAM-1/2 (Intercellular adhesion molecule 1) auf LPV mit
LFA-1 (Leucocyte function-associated molecule 1)
Humorale Zusammensetzung des Immunsystems im Darm
Schleimhäute• Gastrointestialtrakt• Respiratorischer Trakt
Lymphorgane• Knochenmark• Lymphknoten• Respiratorischer Trakt
• Urogenitaltrakt• Sekundäre Drüsen
• Lymphknoten• Milz
13% IgM
6% IgG1% IgD
1% IgD
13% IgM
30% IgA
80% IgA
g
52% IgG80% IgA
17% IgM
> 6 x 1010 Zellen ~ 2,5 x 1010 Zellen
B2 cells B1 cells
hi h/ l l hi h
Peyer’sPatches
(PP)
IgMhigh/IgDlow
CD5- and Mac1-
IgMlow/IgDhigh
CD5+ and Mac1+( )
Bone marrow-derived
Th-dependent
Peritoneal/pleural cavities
Th independentMesentericLymph Nodes
(MLN)
Th-dependent
Antigen-specific IgAresponses
Th-independent
Multireactivity with bacterial and auto-antigens
IgM and IgA cells express germ line
sIgA
express germ-line encoded V-genes
No affinity maturation
Lamina PropriaNatural IgA producingB-cells
Not found in PP and peripheral lymph nodes
The „Inner Tube of Life“
Immunorgan zur Regulation von Immunität und Toleranz
1 Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems1. Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems2. Darmepithelzellen als Barriere mit Immunfunktion3. Lymphozyten im Darm und Antigenpräsentation4 Mik b Wi t I t kti4. Mikroben-Wirts Interaktion5. Mechanismen der Toleranz
Follikel-assoziiertes Epithel und M-Zellen
Antigenaufnahme aus dem DarmlumenAntigenaufnahme aus dem Darmlumen
M-ZellenM Zellen
Follikel-assoziiertes Epithel und M-Zellen
Follikel-assoziiertes Epithel (FAE)überzieht Lymphfollikel im Darm und hat
i li i t M ( i f ld) Z ll dispezialisierte M (microfold)-Zellen, dieAntigene aus dem Darm aufnehmen undsubepithelialen Lymphozten präsentieren.
FAE hat spezifische Glycocalyx ohnemembran-assoziierte Hydrolasen, kaumy ,Mukus- oder Defensin/Lysozym-produzierende Zellen, exprimiert keinLaminin 2 und kein pIgR und hat keineLaminin-2 und kein pIgR und hat keinesubepithelialen Myofibroblasten.
Follikel-assoziierte Crypten
Anatomie des ImmunsystemsStruktur und Funktion der Domregion
SED: subepitheliale DomregionIFR: interfollikulare RegionIFR: interfollikulare Region
Fakten zur Funktion der M-Zelle
1. M-Zellen sind polarisiert, bilden tight junctions aus und formen ausgeprägte apikale und basolaterale Membranstrukturen
2. Charakteristisch für M-Zellen sind intraepitheliale Taschen (M-cell pockets), die Bindungsstellen für Lymphocyten enthalten
3. Aufnahme (Transzytose) von Antigenen (Mikroorganismen, Nahrungs-bestandteile, Partikel) durch:
Clathrin-vermittelte Liganden-induzierte EndozytoseFlüssig-Phase PinozytoseFlüssig-Phase PinozytoseAktin-abhängige Phagozytose
4. Subepitheliale Domregion (SED) enthält Antigen-präsentierende Zellen u.a. Dendritische Zellen (DC)
5. M-Zelldifferenzierung erfordert Lymphozyten, da SCID Mäuse (severe-combined immuno-deficient) keine Lymphfollikel FAE und M-Zellen ausbildenimmuno-deficient) keine Lymphfollikel, FAE und M-Zellen ausbilden
6. Antigenaufnahme durch M-Zellen und Prozessierung in Lymphfollikel vermittelt überwiegend systemische Toleranz (Oral tolerance = specific immunological unresponsiveness) gegenüber luminalen Mikroorganismen und Nahrungsbestandteilen, nicht aber Enteropathogenen
Villus-assoziierte M-Zellen
M Zellen
Rot (TRITC-UEA)( )Ulex europaeus agglutinin
Enterozyten
Grün (FITC-WGA)Wheat germ agglutinin
Becherzellen
UEA + WGAUEA + WGA
Jang et al. 2004 PNAS
Villus-assoziierte M-Zellen in Abwesenheit von PP
PP null Mäuse LTα-/-
M Zellen
Rot (TRITC-UEA)( )Ulex europaeus agglutinin
Enterozyten
Grün (FITC-WGA)Wheat germ agglutinin
Becherzellen
UEA + WGAUEA + WGA
TNF/LTα-/- Inhibition ofDifferentiation 2(Id2-/-)
Lymphozyteninteraktion mit Darmepithelzellen
CD8+
IEL MHC II CD1dIELγδ TCR
MHC II CD1d
αβ TCRCD2
CD4+
IELMHC II
CD58
MICA / MICB
β2m
αβ TCR CD4+
CD58
MHC IIC II 8
CD1dβ2
gp180αβ TCR
CD8+ αβ TCRCD28
CD4LPL
MHC IIM
HC
CD
58MHC ICD8+
IEL β2mR
αβ TCR
CD4+
αβ
TCC
D2CD8+
IELCD4+
LPL
The „Inner Tube of Life“
Immunorgan zur Regulation von Immunität und Toleranz
1 Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems1. Anatomie des Darm-assoziierten Immunsystems2. Darmepithelzellen als Barriere mit Immunfunktion3. Lymphozyten im Darm und Antigenpräsentation4 Mik b Wi t I t kti4. Mikroben-Wirts Interaktion5. Mechanismen der Toleranz
Orale Toleranz
Tag 1 Tag 21 Tag 24
Antigen Antigen
ImmunitätA
Antigen Antigen
ImmunitätA
Antigen Antigen
ToleranzB
Antigen
T ZellTransfer
ToleranzC
Welche Zellen und Faktoren vermitteln orale Toleranz
Orale Toleranz beschreibt die systemische Reaktionslosigkeit des Immunsystems auf ein Antigen nach vorangegangener oraler Gabe
1. CD4+ Zellen
y g g g g
• TH3 Zellen → Suppression durch die Sekretion von TGF-β
• TR1 Zellen → Suppression durch die Sekretion von IL-10
CD4+CD25+ Zellen Suppression durch TGF β gebunden auf der• CD4+CD25+ Zellen → Suppression durch TGF-β gebunden auf der Zelloberfläche (Zell-Zell-Kontakt)
2 CD8+ Zellen2. CD8+ Zellen
3. Natürliche Killer T Zellen (NKT)
Regulation oraler Toleranz
1. Dosis des Antigens
• High-dose resultiert in Lymphocyten Anergy/Deletion
• Low-dose resultiert in der Aktivierung regulatorischerT Zellen
2. Form des Antigens
• Lösliche Antigene sind tolerogener als partikuläre Antigene
3. Genetik des Wirts
4. Darmmikrobiota des Wirts
5. Alter des Wirts
• Neugeborene haben eine stärker immunogene AntwortNeugeborene haben eine stärker immunogene Antwort
l
Regulation oraler Toleranzn im Darm
Nahrungsantigen
CommensaleBakterien
Enteropathogene
InnateImmunantwort
NaïveTH
AdaptiveImmunantwort
T foxp3 IL-4 IgA/GCD8 GATA3TbetTH1
foxp3TReg IL-5
IgA/GB
CD8CTL
GATA3TH2
TH3IFN-γTNF
IL-10TGF-β
IFN-γTNF
TGF-β IgA-JB
Immunpathologie und Ernährung
1. Ernährung und Immunfunktion2 Entzündung und Stoffwechsel2. Entzündung und Stoffwechsel
• Mechanismen der Entzündung• Überernährung und Entzündung• Überernährung und Entzündung• Mangelernährung und Entzündung• Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz• Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz
3. Darm und EntzündungD ii t I t I ität d T l• Darm-assoziiertes Immunsystem: Immunität und Toleranza. Vitamin A und T-Zelldifferenzierung
G t i t ti l I f kti• Gastrointestinale Infektionen• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Gl t iti E t thi• Glutensensitive Enteropathie• Lebensmittelallergie
Aufnahme und Metabolisierung von Vitamin A
Sekretion von Retinol in das Lymphsystem und Portalvene
• Retinol bindet in EnterozytenCRBP IIan CRBP-II
• Retinylester werden in yChylomikronen eingebaut
Aufnahme und Metabolisierung von Vitamin A
Retinol wird zu all-transRetinsäure oxidiertRetinsäure oxidiert
• ADH = alcohol dehydrogenase• SDR = short chain dehydrogenase/reductase• RALDH = retinal dehydrogenase
Retinsäure induziert α4β7 Integrin und Homing in den Darm
RA-treated T cells (green) homepoorly to PLN, but home efficientlyto MLN and PPto MLN and PP.
Retinsäure induziert IgA Produktion durch B-Zellen
• RA programs DCs toimprint mucosalimprint mucosalhoming properties on activated B cells
• GALT-DC activityleads to an increaseof α4β7 and CCR9β
• GALT-DC induce IgAsecretion in B cells
Immunpathologie und Ernährung
1. Ernährung und Immunfunktion2 Entzündung und Stoffwechsel2. Entzündung und Stoffwechsel
• Mechanismen der Entzündung• Überernährung und Entzündung• Überernährung und Entzündung• Mangelernährung und Entzündung• Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz• Postaggressionsstoffwechsel und Immundefizienz
3. Darm und EntzündungD ii t I t I ität d T l• Darm-assoziiertes Immunsystem: Immunität und Toleranzb. Aminosäuren und Immunfunktion
G t i t ti l I f kti• Gastrointestinale Infektionen• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Gl t iti E t thi• Glutensensitive Enteropathie• Lebensmittelallergie
Arginin und Immunfunktion
Arginin
Arg ist eine nicht-essentielle Aminosäure. Arg ist beteiligt an derProtein-, Harnstoff- und Nukleotidbiosynthese, ATP Gewinnung undNO Freisetzung NO ist ein Mediator der Immunantwort und wirktNO Freisetzung. NO ist ein Mediator der Immunantwort und wirktzytotoxisch auf Tumorzellen und Mikroorganismen. Arg als Vorläuferfür Polyaminsynthese, die eine Bedeutung für DNA Replikationh bhaben.
Arg stimuliert die Thymusfunktion, verbessert dieLymphozytenproliferation, Wundheilung, NK Zellaktivität,Makrophagen Zytotoxicität, DTH Antwort. Arg verringert die Mortalitätbei Sepsis und erhöht die Resistenz gegen Infektionen.p g g
Arg in einer Konzentration von 40 g/Tag (Normal ~ 4g/Tag) erhöhtMitogen vermittelte LymphozytenproliferationMitogen vermittelte Lymphozytenproliferation.
Arginin als Substrat für NOS und ARG
NOHA = N-hydroxy-L-Arginin; CAT2B = Kationischer Aminosäuretransporter; MBP = Major Basische Protein
Arginin als Immunmodulator
Myeloide Suppressorzellen reduzieren freies L-Arg und produzieren HarnstoffHemmung der translatorischen Aktivität der T Zellen
Arginin als Immunmodulator
Zea et al. 2004 Cell. Immunol.
L-Arg reguliert die Expression der CD3 Zetta-Kette des T-Zellrezeptors
Arginin als Immunmodulator
Myeloide Suppressorzellen produzieren NOHemmung der IL-2 Produktion der T Zellen
Tryptophanstoffwechsel und Immunfunktion
I d l i 2 3 di l S h lt i h T l d I itätIndolamin-2,3-dioxygenase als Schalter zwischen Toleranz und Immunität
Mellor and Munn 2004 Nat. Rev. Immunol.
IDO; Indolamin-2,3-Dioxygenase
IFN-γ
Tryptophan-katabolismus
Hemmung von
• Pathogenen• Tumore• Effektor T-Zellen
Top Related