Etude de l’architecture de la Etude de l’architecture de la fibrose hépatique par fibrose hépatique par
analyse fractaleanalyse fractale
Laboratoire HIFIH, UPRES EA 3859, Laboratoire HIFIH, UPRES EA 3859, EMI EMI INSERM 0335-LHEA,INSERM 0335-LHEA, IFR 132, UDAIFR 132, UDA
Service d’hépato-gastroentérologie, CHU, Service d’hépato-gastroentérologie, CHU, AngersAngers
CHU ANGERS
3-dimensional 3-dimensional reconstruction reconstruction
of hepatic of hepatic bridging fibrosis bridging fibrosis
in chronic hepatitis Cin chronic hepatitis C
Fibrose hépatique chez le rat
Moal F, Chappard D, Wang J, Vuillemin E, Michalak-Provost S, Rousselet MC, et al. Fractal dimension can distinguish models and pharmacologic changes in liver fibrosis in rats. Hepatology 2002;36:840-849.
Matériel et Méthodes • Animaux. • 32 rats sham ou avec fibrose hépatique par
ligature section du cholédoque (CBS) ou administration de CCl4.
• Prélèvements hépatiques des 3 lobes colorés au rouge picrosirius.
• Méthodes.• Mesure en insu 2 fois par le même observateur ou
par 2 observateurs différents. • Dimension fractale de Kolmogorov par la méthode
des « box counting »
Figure 1. Image en gamme de gris d'un foie de cirrhose CCl4 coloré au rouge sirius F3B,
grossissement x100.
Figure 2. Image binarisée après seuillage de la fibrose.
Figure 3. Image de la mesure de la dimension fractale avec superposition
de boite de côté = 4 pixels.
Figure 4. Image de la mesure de la dimension fractale avec superposition
de boite de côté = 14 pixels.
Résultats
• Reproductibilité :
• corrélation intra classe (ric)
• Concordance intra-observateur : ric = 0,91, p < 0,0001
• Concordance inter observateurs : ric = 0,88, p < 0,001.
Corrélations
• Dk était corrélé avec :• l’aire de fibrose : r = 0,77, p < 0,0001• l'hydroxyproline hépatique : r = 0,67,
p < 0,001• le hyaluronate sérique : r = 0,46, p <
0,05 • la pression portale : r = 0,58, p <
0,001
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
Sham CBS CCl4
p<0,001
p<0,01
p<0,0001
Figure 5. Dimension fractaleFigure 5. Dimension fractale
0
2
4
6
8
10
12
14
Sham CBS CCl4
p < 0,01
p < 0,001
Figure 6. Aire de fibrose (%)Figure 6. Aire de fibrose (%)
Etude de l’architecture de la Etude de l’architecture de la fibrose hépatique humaine fibrose hépatique humaine
par analyse fractalepar analyse fractale
Isabelle Valo, Sophie Michalak, Isabelle Valo, Sophie Michalak, Daniel Chappard, Jean-Paul Saint-Daniel Chappard, Jean-Paul Saint-André, Paul Calès. Angers, France.André, Paul Calès. Angers, France.
CHU ANGERS
MéthodesMéthodes
• 96 biopsies de foie issues de 74 patients 96 biopsies de foie issues de 74 patients ayant une hépatopathie induite par l’alcool ayant une hépatopathie induite par l’alcool (n=49) ou par le virus de l’hépatite C (n=49) ou par le virus de l’hépatite C (n=47). (n=47).
• La fibrose évaluée par le score semi-La fibrose évaluée par le score semi-quantitatif de Metavir (Michalak, J Pathol quantitatif de Metavir (Michalak, J Pathol 2003). 2003).
• 3 mesures à 6 mois d’intervalle par 3 mesures à 6 mois d’intervalle par analyse d’image de l’aire de fibrose (ADF) analyse d’image de l’aire de fibrose (ADF) et de la DF par la méthode dite des et de la DF par la méthode dite des "boites" de Kolmogorov par le même "boites" de Kolmogorov par le même observateur. observateur.
Mesure de la DFMesure de la DF
0 0.5 1 1.5
2
4
Log 10 ( )
Log 10 ()
2
“Box-counting” method: graph of log{N} against log{}.
Faisabilité de la mesureFaisabilité de la mesure
• DF : DF : • Alcool : 1,179 Alcool : 1,179 0,245 0,245 • Virus : 0,989 Virus : 0,989 0,165 0,165 ..
ReproductibilitéReproductibilité• Les 3 séries de mesures de l'ADF (p=0,35) et de la Les 3 séries de mesures de l'ADF (p=0,35) et de la
DF (p=0,63) n’étaient pas significativement DF (p=0,63) n’étaient pas significativement différentes. différentes.
• Le coefficient de corrélation intraclasse était de 0,89 Le coefficient de corrélation intraclasse était de 0,89 (p<10-4) pour l'ADF et de 0,75 (p<10-4) pour la DF. (p<10-4) pour l'ADF et de 0,75 (p<10-4) pour la DF.
Measurement
3rd2nd1st
Are
a of
fib
rosi
s (%
, m
ean
+/-
1 S
D)
20
10
0
Measurement
3rd2nd1st
Fra
ctal
dim
ensi
on (
mea
n +
/- 1
SD
)
1,4
1,3
1,2
1,1
1,0
,9
,8
Relation entre DF et les autres Relation entre DF et les autres caractéristiques de la fibrosecaractéristiques de la fibrose
Corrélations aux autres Corrélations aux autres variables de fibrosevariables de fibrose
• La DF était corrélée à La DF était corrélée à • l'ADF (rl'ADF (rpp=0,89, p<10=0,89, p<10-4-4), ), • au score Metavir (rau score Metavir (rpp=0,74, p<10=0,74, p<10-4-4) et ) et • à la plupart des marqueurs sanguins à la plupart des marqueurs sanguins
de fibrose :de fibrose :– Hyaluronate (Hyaluronate (rrpp = 0,73), = 0,73), – TP TP ((rrpp = 0,71),= 0,71), – PIIIP, ApoA1, PIIIP, ApoA1, TGF TGF 1, A2M1, A2M
Comparaison à une référenceComparaison à une référence
• En analyse en régression linéaire En analyse en régression linéaire généralegénérale avec pour variable dépendante un panel avec pour variable dépendante un panel de 5 marqueurs sériques comme de 5 marqueurs sériques comme référence de la fibrose hépatique référence de la fibrose hépatique indépendante de l’examen indépendante de l’examen histopathologique, histopathologique,
• le score F avait la valeur la plus le score F avait la valeur la plus informative (p=0,006) informative (p=0,006)
• suivi de l'ADF moyenne (p=0,03) suivi de l'ADF moyenne (p=0,03) • alors que la DF n'avait pas de valeur alors que la DF n'avait pas de valeur
significative indépendante (p=0,92). significative indépendante (p=0,92).
Relation entre DF et les autres Relation entre DF et les autres caractéristiques de caractéristiques de
l’hépatopathiel’hépatopathie
Relation avec la causeRelation avec la cause
Cause
VirusAlcohol
Fra
ctal
dim
ensi
on (
mea
n +
/- 1
SD
)
1,5
1,4
1,3
1,2
1,1
1,0
,9
,8
,7
Metavir F stage
43210
Are
a of
fib
rosi
s (%
, m
ean
+/-
1 S
D)
30
20
10
0
Cause
Alcohol
Virus
Metavir F stage
43210
Fra
ctal
dim
ensi
on (
mea
n +
/- 1
SD
)
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
Cause
Alcohol
Virus
Cause
VirusAlcohol
Are
a of
fib
rosi
s (%
, m
ean
+/-
1S
D)
30
20
10
0
Relation avec l’HTPRelation avec l’HTP
• Relation entre VO et aire de fibrose Relation entre VO et aire de fibrose (p = 0,05) ou DF (p = 0,27) chez F4.(p = 0,05) ou DF (p = 0,27) chez F4.
Esophageal varices
PresentAbsent
Are
a of
fib
rosi
s (%
, m
ean
+/-
1 S
D)
30
20
10
0
Esophageal varices
PresentAbsent
Fra
ctal
dim
ensi
on (
mea
n +
/- 1
SD
)
1,6
1,5
1,4
1,3
1,2
1,1
1,0
Relation avec la fonction hépatiqueRelation avec la fonction hépatique
• ADF et DF corrélées ADF et DF corrélées avec sérum albumine avec sérum albumine (r(rpp = 0,66, p = 0,66, p 10 10-4-4). ).
• Prédiction de Prédiction de l'albumine sérique : l'albumine sérique : DF (RDF (R22
aa=0,436, p<10=0,436, p<10-4-4), ),
ADF (p=0,17), ADF (p=0,17), F (p=0,95). F (p=0,95).
Fractal dimension
1,61,41,21,0,8,6
Ser
um a
lbum
in (
g/dl
)
70
60
50
40
30
20
F stage
4
3
2
1
0
Vitesse de la DFVitesse de la DF
• Estimée chez 73 %, (mesurée chez 6)Estimée chez 73 %, (mesurée chez 6)• Médiane de vitesse de progression Médiane de vitesse de progression
annuelle : annuelle : – Metavir F : 0,10 (0,09) F,Metavir F : 0,10 (0,09) F,– ADF : 0,82 (1,2) %,ADF : 0,82 (1,2) %,– FD : 0,058 (0,042).FD : 0,058 (0,042).
• Pas de différence selon la causePas de différence selon la cause
Treatment
YesNo
Var
iatio
n (m
ean
+/-
1 S
D)
2,0
1,5
1,0
,5
0,0
-,5
-1,0
AOF
FD
F
Effet de traitements anti-fibrosantEffet de traitements anti-fibrosant
• 16 pts16 pts• Variation (%) du Variation (%) du
score Metavir F (F) (p=0,76), score Metavir F (F) (p=0,76), aire de fibrose (AOF) (p=0,009) et aire de fibrose (AOF) (p=0,009) et dimension fractale (FD) (p=0,02) dimension fractale (FD) (p=0,02) en fonction du traitement antifibrosant.en fonction du traitement antifibrosant.
p=0,76
p=0,009
p=0,02
Prédiction de la DFPrédiction de la DF
Observed FD
1,61,41,21,0,8,6
Pre
dict
ed F
D
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
Cause
Virus
Alcohol
r = 0.81p < 10-4
Scores SNIFF disponibles prochainement sur le site www.biols.frScores SNIFF disponibles prochainement sur le site www.biols.fr
ConclusionsConclusions• La fibrose hépatique entraîne une altération La fibrose hépatique entraîne une altération
précoce de l’architecture du foie avant que la précoce de l’architecture du foie avant que la quantité de fibrose n’augmente quantité de fibrose n’augmente significativement. significativement.
• La dimension fractale (et l’ADF) est nettement La dimension fractale (et l’ADF) est nettement plus sensible que le score Métavir pour détecter plus sensible que le score Métavir pour détecter des variations de fibrose.des variations de fibrose.
• La dimension fractale est donc un nouvel outil La dimension fractale est donc un nouvel outil objectif d’évaluation de l’architecture de la objectif d’évaluation de l’architecture de la fibrose hépatique chez l’homme. fibrose hépatique chez l’homme.
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