Développer de nouveaux médicaments anticancéreux pour l’enfant.
Pourquoi ? Comment ?M2 : PHARMACOLOGIE CLINIQUE ETDEVELOPPEMENT THERAPEUTIQUE
Arnauld Verschuur, pédiatre hématologue-oncologue
Département d’Oncologie PédiatriqueHôpital d’Enfants de la Timone
Généralités du cancer de l’enfant
15000 nouveaux cas /an en Europe
3% de l’ensemble des cancers
60 sous-types de cancers pédiatriques, en majoritédifférente de ceux chez l’adulte.
Taux de guérison ±75%
2eme cause de décès entre 1-15 ans
Epidémiologie
Incidence3 % des cancers dans l’espèce humaineenviron 170 cas / an en PACA et Corse1 nouveau-né sur 500 est concerné
Impactdes maladies rares (orphelines) mais ...2° cause de mortalité entre 1 et 15 ans1 adolescent / 750 est survivant d’un cancer de l’enfance
Distribution par âge et nature
020406080
100120140
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Registre des cancers PACA-Corse Tous cancers 1984-95 1356 cas1356 cas
Tumeurs embryonnaires Sarcomes, Carcinomes
Le cancer et lLe cancer et l’’enfantenfant
1800-2000 nouveaux cas/an avant l’âge de 18 ans
Lymphomes11%
Leucemies31%
Carcinomes 4%
T. Germin. 3%
Tissus mous 6%
T. des os 5%
T. du foie 0%T. du rein 5%
Retinoblast. 3%
S.N. Sympathique
10%
T. Syst. Nerveux22%
Variations temporelles
Les cancers de l’enfant ont toujours existéTendance très lente à l’augmentationPart de l ’évolution nosologique ?Part de la performance diagnostique ?
Facteurs environnementaux ?Aucun facteur clairement documenté en population générale
Facteurs génétiques
Syndromes prédisposants raresAniridie, Hémihypertrophie WilmsRétinoblastomes bilatérauxSurveillance des sujets à risque +++
Dans la plupart des casPas d ’hérédité évidentePas de nécessité de bilans dans la fratrie
Particularités biologiques
Tumeurs de type embryonnaire“blastème” “...blastome”
Cinétique de croissance rapideInstallation clinique souvent rapideGrande chimiosensibilitéRechutes éventuelles rapidesStratégies thérapeutiques spécifiques
Evolution du pronostic global
Progrès thérapeutiques importants
ChirurgieRadiothérapieChimiothérapieCytokines / CSP
Essais thérapeutiques
Escalade / désescalade
1950
1970
19902010
0102030405060708090
100
%
Un exemple : osteosarcome
Découverte de chemosensibilitéChirurgie conservatrice
0
20
40
60
80
100
1970 2010
%
survie
amputation
Pourquoi de nouveaux médicaments
Taux de guérison ±75%
Qualité de survie médiocre car séquelles: cohort of 1362 patients avec suivi a long terme:
75% des survivants ≥ 1 séquelles, 24% ≥ 5 séquelles40% ≥ 1 séquelle sévère (menaçant oucausant handicap)
Geenen, JAMA. 2007
Nécessité de nouveaux traitement
Arme majeurechimiosensibilité des T. embryonnairesbonne tolérance de l’enfanteffet systémique micrométastasesapport des cytokines
IndicationsLa plupart des tumeurs malignesparfois exclusive
Pourquoi de nouveaux médicaments
Pourquoi étudier des médicaments en pédiatrie
Les enfants ne sont pas de petits adultes. Quelques différences:
Pharmacocinétique:AbsorptionClairanceVolume de distributionIntéractions médicamenteuses (ou autres)
ToléranceTypes de tumeurs différents efficacité différenteGaléniques inadaptées aux enfants
Nécessité de traitements adaptés
Retard en développementdu médicament en pédiatrie
Absence de priorité chez laboratoires pharmaceutiquesMotifs financiersArguments d’éthiqueManque d’expertise
Expertise académique en développement precliniquedispersée.
Resources académiques souvent insuffisants pour financer développement clinique.
Developpement d’irinotécan en oncologie pédiatrique
1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002
US EurPhase IPhase II
Phase I
AMM
Phase II
Etudes PrécliniquesXenogreffes
Adultes
Pédiatrie
DélaiL’objectif
7 ans18 mois
Pratiques Européennes
Autorisation de mise sur le marché par EMEA en oncologie (2001 - 2008)31 nouveaux médicaments anticancereux autorisés:
7 avec indication pédiatrique – Busulfan, imatinib, clofarabine, nelarabine
24 sans données/informations pédiatriques par « manque d ‘ expérience en pédiatrie »
– 6 sans rationnel pour la pédiatrie – 18 ayant rationnel pour la pédiatrie (trabedectin,
temsirolimus, dasatinib, nilotinib, sunitinib, sorafenib, bevacizumab,…..)
Pour certains développement en cours ……
• Faible nombre de patients
• Population hétérogène : nouveaux-né et nourrissons• Caractéristiques biologiques différentes/ adultes/ Tumeurs différentes• Séquelles & études de désescalade• Législation• Ethique : information & consentement
SpSpéécificitcificitééss de la de la ppéédiatriediatrie
Age et poidsAge et poids : les : les nourrissonsnourrissons
Posologies adaptés à priori (/m² ou/kg)Dans 50% des cas : MTD 30% supérieur chez l’enfant/adulte(pas le cas pour thérapies ciblées)Immaturité : hépatique (cytochromes), rénale (fonction glomérulaire, tubulaire) Diminution de posologies chez les plus petits (<10 kg, < 12 kg, moins de 1 an; 20% à 33% )
André, Veal, PHRC 2006
Age et poidsAge et poids : les : les nourrissonsnourrissons
Manque de données sur PK nourrissonsAdaptation de doses de VP16 et nourrissons Boss JCO 1995Hépatotoxicité et actinomycine Arnt JCO 2004Limitation des doses de vincristine Frost Acta Paediatr 2003Clairance Vincristine chez nourrisson et adolescent. Gromm J Pediatr 1994Clairance doxo plus élevée chez l’enfant ? McLeod Br J Cancer 1992
Besoins d’une meilleur connaissance des agents plus anciens.(site de l’EMEA)
Étude F-UK : BB-PK en cours (endoxan, carboplatine, etoposide)PKGénétiquePD
Etude «EPOC» en cours (doxorubicine)PKGénétiquePD
Ethique
Comment assurer
The The ChildChild’’ss Best Best interestinterest
Phase I, Phase II, Phase III, soins palliatifsPhase I, Phase II, Phase III, soins palliatifs
Soins quotidiensSoins quotidiens
André JCO 2007, André Lancet Oncol 2006
« Best interest » de l’enfant
Consentement éclairé, information
Place des acteurs : relation triangulaire
Age de l’enfant
Volonté departiciper
Conséquences Manque de temps (urgences)Désaccord….
PharmacoPharmaco--ggéénomiquenomique :: éétudier comment un systtudier comment un systèème de gme de gèènes nes ddéétermine la rtermine la rééponse ponse àà une drogue ou une drogue ou àà une combinaison de une combinaison de drogues (mise en drogues (mise en éévidence de gvidence de gèènes non attendus)nes non attendus)
PharmacoPharmaco--ggéénnéétiquetique : : éétude des effets de facteurs tude des effets de facteurs ggéénnéétiques sur les variations de rtiques sur les variations de rééponses ponses àà une une drogue en drogue en éétudiant les formes dtudiant les formes d’’un gun gèène impliqune impliquéédans le mdans le méétabolisme (Gtabolisme (Gèène(s) candidat(s))ne(s) candidat(s))
Génétique/Génomique
Prednisone MDR, CYP3A4, CYP3A5
Vincristine MDR, CYP3A4, CYP3A5
Etoposide MDR, CYP3A4, CYP3A5,GSTs, UGT1A1
Methotrexate6-Mercaptopurine
RCF, TYMS, MTHFRTPMT
Daunorubicine MDR, GSTs, Irinotecan UGT1A1
Pharmacogenetique
246 enfants avec une ALL246 enfants avec une ALL116 dans le bras 116 dans le bras «« lowerlower riskrisk »»130 dans le bras 130 dans le bras «« higherhigher--riskrisk »»
GenotypageGenotypage pour 16 pour 16 lociloci dedepolymorphismespolymorphismes
Pas de gPas de géénotypes prnotypes préédictif dans le bras dictif dans le bras LR .LR .
Analyse Analyse multivarimultivariééee
ddéélléétion GSTM1 chez 13/16 patients avec rechute tion GSTM1 chez 13/16 patients avec rechute cyclophosphamide, étoposide, anthracyclines, stéroides sont des substrats de GSTM1 (gluthation S transferase : protège du stress oxidatif)Non null = augmentation GST)
TYMS TYMS enhancerenhancer repeatrepeat 3/3 3/3 genotypegenotype ((higherhigher activityactivity))Activité augmentée pour une des enzymes du methotrexate : thymidylatesynthetase. 2 rechutes CNS chez des patients patients avec un génotypeTYMS enhancer repeat 3/3
Pharmaco-génétique :
– influence les résultats de la chimiothérapie en fonction de polymorphisme de gènes
– peut être un outil pour individualiser les traitements
– met en évidence l’importance du rôle de l’hôte et de ses caractéristiques génétiques
•173 children with ALL
•In vitro sensitivity to Prednisolone, Vincristine, Asparaginase, Daunorubicin
• Gene expression profiling (14,500 probe sets)
• Gene-expression patterns
• Compared with treatment outcome
•in the original 173 patients
•independent cohort of 98 children
La Pharmaco-génomique :
– peut être un outil pour individualiser les traitements
– outil de prédiction de la réponse à un traitement
– nécessite un grand nombre de patients (études multicentriques internationales)
Pratiques Européennes
Paediatric Regulation “Medicinal Products for Paediatric Use”
Un nouveau Règlement n°1901/2006 européen relatif aux médicaments à usage pédiatrique entré en vigueur le 26 janvier 2007. Cette réglementation a pour principaux objectifs :
Faciliter le développement et l’accès aux médicaments pour la population pédiatrique, Assurer un haut degré de qualité quant à la recherche, l’évaluation et à l’autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage pédiatrique, Améliorer la mise à disposition d’informations sur l’utilisation des médicaments chez l’enfant.
Principales mesures du règlement pédiatrique
Obligation d’un Plan d’Investigation Pédiatrique pour tout nouveau médicament au Comité Pédiatrique de l’EMEA.
Système de récompenses financières pour les firmes pharmaceutiques qui s’engagent à développer des médicaments adaptés à la population pédiatrique
Soutien au développement d’un Réseau Européen (EuropeanPaediatric Network) d’investigation clinique dans le domaine des médicaments en Pédiatrie
Amélioration de l’accès du public à diverses informations sur les thérapeutiques en pédiatrie.
Nouveau défi en cancérologie pédiatrique
Nombreux nouveaux médicamentsNombre de patients limité en cancérologie60 sous-types de cancers
Introduire de nouveaux traitements compatible avec
amélioration de la survie qualité de survie
SIOP
OrganisationOrganisation
SFCE
Groupe Pharmacologie
ITCCInnovative Therapies for
Children with Cancer
CliniquePhase I, II
PréClinique
Lignées cellulaires, modèles de xenogreffes,
DNA chips, protéomique, tissue microarray, childrenKinase network
Partenaires Industriels &académiques
Innovative Therapies for Children with Cancer
Comité Biologique et Evaluation Préclinique
Comité d’Essais Cliniques
Comité Executif
Parentset
Patients
PropriétéIntellectuelle
LaboratoiresPharmaceutiques
CollaborationsAcadémiquesNouveaux
Médicaments
Recherche Translationelle
http://www.ITCC-consortium.org
Evaluation Préclinique ITCC
Nouveau médicament
Evaluation in vitro
(Panel lignées tumorales pédiatriques)
Evaluation Efficacité In vivo(Xenogreffes tumeurs pédiatriques)
Ciblé? Oui
Evaluation Drogue CibléeI. Présence cibleII. Efficacité in vitroIII. Validation cible
Essais cliniques phase I/II
ITCC©
Non
ITCC Profiles ARN
Nombre de Profiles ARN
• Lignées: Neuroblastome 24(n = 86) Osteosarcome 8
Medulloblastome 4Rhabdomyosarcome 21Sarcome d’Ewing 12LAL 7
••Tumeurs: Neuroblastome 126
(n = 434) Ostéosarcome 13 Médulloblastome 70Rhabdomyosarcome 65 Ewing 125ALL 107
Affymetrix 133plus2.0
p=2.3e-004
Follow up in months
0 17 35 52 69 86 104 121 138 156 173
1
0.90
0.80
0.70
0.60
0.50
0.40
0.30
0.20
0.10
0
Surv
ival
pr
obab
ility
Kit < 100 (77)
Kit > 100 (33)
PS_avgpres_amcnb110c_u133p2
Verschuur-NBL_Kit
Expression cKit rationnel pour utilisation de ?:
Imatinib mesylateDasatinibSorafenibSunitinibAMG709 Pazopanib…….
NBL Ewing Osteo Rhabdo Medullo ALL
EGFR
ErbB2
IGF1R
PDGFR α
PDGFR β
cKit
mTOR
PI3 kinase
RAF kinase
VEGF
KDR
Flt3
ALK
UK – 9 centres NL – 2 centres
G – 6 centres
I – 6 centresF – 12 centres
36 centres de cancérologie pédiatrique3800 nouveaux patients par an:
• 1100 leucémies• 1850 tumeurs solides• 950 tumeurs SNC
A – 1 centre
Esp – 3 centres
Comité d’Essais Cliniques
ITCC Clinical Trial Committee
15 essais en 6 ans7 achevé, 8 en cours6 phase I ou I/II, 9 phase II
487 patients inclus81 patients par an
31/36 centres ayant participé
Collaborative ITCC Trials
ITCC # Acronym Sponsor / Partner European Tumor Group
IGR IST / Novartis
SIOPE Brain
SARC
Pharma Mar
IGR IST / Roche
IGR IST / Lilly & Sanofi-Aventis
Pfizer
Sarc IST / Roche
Pfizer
Synopsis
ITCC-001 EGPS 01 CSTI 571BFR10
ITCC-002 APL-A-005-02
ITCC-003 MO18641 NCT00418327
ITCC-004 GEMOX NCT00407433
ITCC-009 CAMPTOTEM / A5961166
NCT00404495
ITCC-012 SARC011 NCT00642941
ITCC-018 A4021020 NCT00560235
Closed
Collaborative ITCC Trials
ITCC # Acronym Sponsor / Partner
European Tumor Group Synopsis
ITCC-005 CA180-018 BMS
Roche
Biocryst
IGR IST / GSK Erasmus IST /
CelgeneBMS
IST / Genzyme
Novartis
I-BFM NCT00306202
ITCC-006 BERNIE EPSSG NCT00643565
ITCC-008 Forodesine II I-BFM NCT00742495
ITCC-013 TOTEM 2 SIOPEN NCT00918320
ITCC-015 Vidaza I-BFM
ITCC-017 Dasatinib 226 I-BFM NCT00777036
ITCC-020 Clofarabinecbx II I-BFM NCT00866281
ITCC-024 PKC412 I-BFM NCT00866281
On-going
Participation La Timone
ITCC 001 – Glivec phase II (T Solides)ITCC 003 – Tarceva phase I (TC)ITCC 004 – Gemcitabine-oxaliplatine ph II (TS)ITCC-006 - BERNIE (chimio ± Avastin dans RMS HR)ITCC 008 – Forodesine phase I/II (LAL/LNH)ITCC 009 – Temozolomide-Irinotécan ph II (TC)ITCC 013 – Temozolomide- topotécan ph II (TC)ITCC-017 - Dasatinib 226 phase II (LMC/LA Ph+)
29 patients inclus (moyenne 4, range 1-11 par étude)
Développement de nouvelles molécules
Anthracyclines : formes liposomales +/- pegylées : phase I-II
Sels de platines : oxaliplatine (phase II)
Temozolomide : phase I-II-III
Inhibiteurs de topoisomérase I : phases II
Gemcitabine: phases II échec leucémies et tumeurs solides
Taxanes : échec phases II dans les leucémies et tumeurs solides
Yondelis : Phase I
Développement de nouvelles moléculesThérapies ciblées :
Inhibiteurs de tyrosine kinase(TKI)Glivec (imatinib mesylate STI-571) : LMC et GISTDasatinib (LMC, LA Ph+)Nilotinib (LMC, LA Ph+)Sunitinib (anti Kit, VEGFR2: phase 2 GIST)Erlotinib (anti EGFR)) gliomeTrastuzumab (anti Her2): peu exploré en pédiatriePazopanib (multi TK, phase 2 tumeurs solides)Anti IGF1R (sarcomes osseux, sarcomes tissus mous): bon rationnel biologique mais peu d’efficacité clinique)Inhibiteurs de Flt-3 (LAM, LAL avec réarrangement MLL)
Dose maximale tolérée (MTD) comparable aux adultes pour 6 des 8 inhibiteurs TK
Développement de nouvelles molécules
Thérapies ciblées : Inhibiteurs de tyrosine kinase(TKI) peu explorés
Anti RAFAnti MEK/ERKAnti PI3KinaseAnti AKTAnti EGFR
Développement de nouvelles molécules
Thérapies ciblées :
antisense bcl2 (Reingold JCO 2007) lymphomeAntisense survivin (LAL) Bortezomib (ph 1 achevée, phase 2 en cours + chimio dans LAL)mTOR inhibiteurs
Everolimus (Fouladi JCO 2007) rapamycin (Houghton PBC 2007)Temsirolimus
Tipifarnib (Haas Neuro-oncol 2008)Cilengitide (Mc DonaldJCO 2008)Anti Aurora kinase (phase I en cours)…..
Développement de nouvelles molécules
Thérapies ciblées : anti-VEGF: Bevacizumab
Multiples indications tumeurs adultes (colon, poumon, sein, e.a.) gros +++ marché
Phase I pédiatrie (Glade Bender 2008)Phase II + irinotecan (gliome)Phase III:
+ Temozolomide ± Avastin phase III en cours dans gliome malin+ multichimio phase III dans sarcomes métastatiques
Développement de nouvelles molécules
Thérapies ciblées :
antisense bcl2 (Reingold JCO 2007) lymphomeAntisense survivin (LAL) Bortezomib (ph 1 achevée, phase 2 en cours + chimio dans LAL)mTOR inhibiteurs
Everolimus (Fouladi JCO 2007) rapamycin (Houghton PBC 2007)Temsirolimus
Tipifarnib (Haas Neuro-oncol 2008)Cilengitide (Mc DonaldJCO 2008)…..
• Médicaments « efficaces » chez l’adulte • Mais efficacité pas encore démontrée chez l’enfant• Rendements faibles : médicaments testés et effectivement intégrés après phase III• Nouvelles stratégies indispensables
Nouvelles Pratiques Européennes en Pédiatrie
Obligation d’un Plan d’Investigation Pédiatrique pour tout nouveau médicament au Comité Pédiatrique de l’EMEA.Système de récompenses financières pour les firmes pharmaceutiques qui s’engagent à développer des médicaments adaptés à la population pédiatrique Soutien au développement d’un Réseau Européen(European Paediatric Network) d’investigation clinique dans le domaine des médicaments en Pédiatrie Amélioration de l’accès du public à diverses informations sur les thérapeutiques en pédiatrie, avec mise en place de deux bases de données :
Base européenne des essais cliniques en pédiatrie (EUDRACT) Base des médicaments autorisés en pédiatrie en Europe (Eudrapharm)
Expérience hors oncologie pédiatriqueRIPPS
Réseau d' Investigations Pédiatriques des Produits de Santé
Créé pour faciliter la réalisation d'essais cliniques chez l'enfant, en ville et/ou à l'hôpital, en France, et en garantir la qualité.
Conçu pour fédérer les compétences existantes, optimiser le fonctionnement et augmenter les performances.
Le réseau a vocation à être une partie constituante du futur réseau européen, coordonné par l'EMEA dans le cadre du Règlement européen sur les médicaments.
ConclusionsConclusions
• Grandes différences enfants et adultes• Besoins spécifiques pédiatriques• « Non-transposabilité » des résultats adultes• Besoins de réseaux structurés respectant
• Les Priorités (choix de médicaments-besoins)• Qualité• Éthique & législatif
• Incorporant les techniques modernes
Conclusions
Développement du médicament en pédiatrie est prioritaire.
Sélection preclinique paraît judicieuse en hémato-oncologie.
Expertise en développement preclinique et clinique au sein d’ITCC, RIPPS, SFCE.
Nécessité de collaboration nationale et internationale.
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