Câncer:Genes e ambiente
Prof. Dr. Rodrigo Cabral Luiz
OS GENES
Regulação do crescimento celular
� Um tecido vivo sempre mantém a mesma quantidade de células
� Esta quantidade é mantida pela relação entre a morte das células por apoptose e a velocidade de divisão celular para produção de novas células
� As células somente entram em divisão celular quando devidamente estimuladas por fatores de crescimento
cdk = ciclin dependent kinaseciclinas = proteínas degradadas de forma cíclica
Genes ativados pela E2F:
-Ciclina E
- síntese de nucleotídeos
- helicases
- primases
- DNA polimerase
- c-myc
- c-myb
- PCNA
Fator de crescimento
Fonte Célula-alvo
EGFEpidermal growth factor
Glândula submandibular e urina
Células epiteliais, mesenquimais e gliais
TGF-betaTransforming growth factor
Plaquetas, placenta, endotélio, macrófagos
Fibroblastos, queratinócitos
PDGFPlatelet-derived growth factor
Plaquetas, placenta, endotélio, macrófagos
Células mesenquimais, trofoblasto, células musculares lisas
Exemplos de alguns fatores de crescimento
Fatores de crescimento
� Atuam ao interagir com receptores celulares
� A interação desencadeia uma sinalização celular em cascata �transcrição de genes pró-mitóticos
Pl-3-K: fosfatidil-inositol3-quinase, PLC: fosfolipase C; MAPK: mitogen activated protein kinase; IP3: inositol 3 fosfato
GNTP: proteína liberadora de guanina
GDP: guanina difosfato
GTP: quanina trifosfato
Pl-3-K: fosfatidil-inositol3-quinase
PLC: fosfolipase C
GAP: proteína ativadora de GTPase
Parada no ciclo de divisões
� Ausência de FC
� Inibição por contato célula-célula
� Deficiências de nutrientes e oxigenação
� Lesão celular (organelas, DNA, ...)
Genes e neoplasias
(1) Proto-oncogenes: proteínas que estimulam a mitose � Oncogenes
(2) Genes supressores tumorais: proteínas que inibem a mitose
(3) Genes da apoptose
(4) Genes de reparo do DNA
(5) Genes de regulação da expressão gênica
Proto-oncogenes
� Alguns exemplos:� Genes de fatores de crescimento
• Gene sis (cadeia beta do PDGF) � c-sis: fibrossarcomas, osteossarcomas, ...
� Genes dos receptores de fator de crescimento
• Gene erb (receptor da EGF) � c-erbB : astrocitomas, adenocarcinomas (mama, ovário, ...)
• Gene ret � c-ret (receptor de fator neurotrópico): neoplasias de glândulas endócrinas
Proto-oncogenes
� Alguns exemplos:� Proteínas ligadoras de GTP:
• gene ras � c-ras: carcinomas de colo uterino, pâncreas, tireóide, ...
� Proteínas com atividade quinase:• Gene abl � abl-bcr: leucemia mielóide
crônica
Proto-oncogenes
� Alguns exemplos:� Ciclinas e cdks:
• Gene cdk4: melanomas e sarcomas
� Proteínas nucleares:• Gene myc (neuroblastoma), myb e fos
Como um proto-oncogene se transforma em um oncogene?
Proto-oncogene � Oncogene� Mutação por substituição
� Códons 12, 13 e 61 do gene ras � reduz a atividade da GAP� Gene ret � dimerização constitutiva: neoplasias endócrinas
� Mutação por inserção� Inserção de seqüências virais � novo promotor gênico
� Superexpressão gênica• c-sis : astrocitomas e osteossarcomas
� Amplificação gênica� Várias cópias de um mesmo gene
• her-2: CA mama• c-myc: carcinomas e leucemias• n-myc: neuroblastomas
Sonda para N-myc
Sonda para cromossomo 2
HSR
Sonda para N-myc
“DoubleMinutes”
Proto-oncogene � Oncogene
� Translocação cromossômica� Cromossomo philadelphia � gene abl-bcr:
leucemias
� t8;14 � gene Ig-myc: linfoma de Burkitt
Proto-oncogenes
� Para que um proto-oncogene se torne um oncogene, basta que haja mutação em único cromossomo
Padrão dominante de herança
Supressores tumorais
� Genes cujas proteínas participam dos sinais de parada no ciclo celular
� Falhas em sua atividade ou expressão também levam ao câncer
� A manifestação fenotípica é decorrente de um padrão recessivo de herança.
� Gene Rb: Retinoblastoma
� Gene p53: maioria do cânceres
� Gene p16 (INK4a): muitos cânceres
Supressores tumorais:
Supressores tumorais
� Para estes genes mutações SOMÁTICASe mutações HERDADAS podem promover resultados distintos
� Retinoblastoma e Rb
Lesão no DNA
Parada no cicloCelular/Reparo
Bcl-2Bax
Sinalização por lesão no DNA
Caspase 8
Bid
Bax
Bcl-2
Citocromo c
Apoptossomo
Caspase 9
Enzimas:- Topoisomerases- Proteases
(laminina e actina)
CAD (endonuclease)
Caspase 3
Caspase 6 e 7
bcl-2
Lesão no DNA
p53
p21GADD45
bax
+ +
CDK4
CiclinaD
-
Reparo no DNA
+
Correção
-
mdm2
+
CorreçãoImpossível
+
+
PARADA EM G1
SEGUE PARA S
APOPTOSE
RbE2F
-
E2F
Rb
-
Supressores tumorais:
� Receptor de TGF-β e via da E-caderina� Inibição do crescimento: Carcinoma de cólon
intestinal
� Gene DCC (Deleted in colon cancer)
� Receptor de matriz extracelular: Carcinoma de cólon intestinal
� Gene NF-1� Ativa a atividade GTPase de ras
Neurofibromatose tipo 1: Schwannomas e sarcomas
� Gene NF-2� Ligada ao citoesqueleto: função desconhecida
Neurofibromatose tipo 2 � SNC
Supressores tumorais:
SUPRESSORES TUMORAIS: Transdutores de sinais
� Gene APC� Regula crescimento e movimento celular por
contato com matriz extra-celular � Degradação da β-catenina
• proteína associada as caderinas, que promove sinal pró-mitótico pela via Wnt
(Polipose adenomatosa familiar do cólon)
� Gene WT-1� Transcrição nuclear: Tumor de Wilms
(nefroblastoma)
Supressores tumorais:
Supressores tumorais
� Bcl-2 � membrana mitocondrial, ao ser removida libera o citocromo C ativando o apoptossomo
� Caspases efetoras
Reparo do DNA
� hMSH2� reparo de mal pareamento� instabilidade de microssatélites: Câncer de
cólon não-polipose hereditário
Reparo do DNA
� Genes XP� reparo de excisão de nucleotídeos� sensibilidade à luz ultra-violeta
(Xeroderma pigmentoso)
Reparo do DNA
� Genes BCRA 1 e 2� envolvidas no reparo de excisão de
nucleotídeos no remodelamento da cromatina
� sinalização de apoptose(Câncer de mama)
Mantenedores da vida celular
� Gene da Telomerase� reparo dos telômeros� quando reativado permite a manutenção
das sucessivas divisões celulares
O AMBIENTE
- Agentes químicos- Agentes físicos- Agentes biológicos
Carcinogênese química
� John Hill: pólipo intestinal x rapé
� Sir Percival Pott: câncer de pele escrotal em limpadores de chaminés
Ativação
Nucleo
CÂNCER CLÍNICO
CÉLULANORMAL
Carcinogênese em múltiplas etapas
AlteraçõesGenéticas
ExpansãoClonalSeletiva
AlteraçõesGenéticas
Heterogeneidadecelular
Agente químico
INICIAÇÃO PROMOÇÃO PROGRESSÃOAgente físico oubiológico Irreversível Reversível
Conseqüências das lesões
Agressão ao DNA
Lesão
Fixação
REPARO E DIVISÃO CELULAR
Agentes Químicos,
Físicos e Biológicos
Reparo Apoptose
R
Dependência em relação ao ciclo celular
Células com alta taxa de divisão celular são mais sensíveis
Agentes de iniciação
� Agentes Genotóxicos = Mutagênicos
� Classificados de inúmeras formas- somáticas e germinativas- espontâneas e induzidas- endógeno e exógeno
Agentes de iniciação- local e mecanismo de ação
� no cromossomo� inibidores do fuso mitótico (ex.mitomicina)� agentes clastogênicos (ex. ciclofosfamida)
� no DNA� agentes alquilantes (ex. mostarda nitrogenada)� agentes intercalantes (ex. chumbo, aflatoxina)� agentes desaminantes, de “crosslink”, ...
Agentes de iniciação:- ativação metabólica
� Ação direta (ex. brometo de etídio)
� Ação indireta (ex. cisplatina, aflatoxina)� Metabolização de fase I (CYP1A1)
• Reação direta sobre a molécula (hidrólise)
� Metabolização de fase II (GST)• Conjugação com elementos hidrossolúveis
O O
O
O
O
OCH3
Aflatoxina B1
Benzopireno
Tabagismo Alcoolismo
Terpenos
- Estimulam eliminação de xenobióticos por ativação da GST (glutationa S-transferase)
Licopeno
- Antioxidante
Fibras
- Aumentam a velocidade do trânsito intestinal
- Reduzem a proliferação de bactérias que fazer a conversão secundária dos sais biliares
- Quela agentes genotóxicos
- Quando fermentadas liberam ácidos graxos de cadeia curta (ác. butírico)
�Induzem apoptose� Induzem diferenciação celular
Beta Glucana
- Antimutagênico polivalente
- Estimulante do sistema imunológico
Camelia sinensis
Polifenóis flavonóides
- Potentes antioxidantes- Alguns reduzem PA e glicemia
(catequinas)
Agentes de promoção
Agentes promotores de divisão celular
Também denominados oncopromotores
Exemplos: ésteres de forbol, ácido ocadóico,
dietilestilbestrol e ácidos biliares
A remoção do promotor � reversão
TPA
Diacilglicerol
≅
Ativação ProteinoquinaseC
1 – Estireno � mutação
2 - Xenostrógenos � promoção
Isoflavonas (genisteína e daidzeína)
- Similaridade com o estrogênio, ocupando os receptores estrogênicos
?
Procianidinas (~catequinas) da casca
- Induzem apoptose em células neoplásicas
Carcinogênese física
� Agente físicos genotóxicos:
� Calor
� Radiação não ionizante (UV)
� Radiação ionizante
Dímerosde pirimidina
Reparo de excisão de nucleotídeos
Reconhecimento
ProteínasXP
Incisão
Excisão
Reparo
XERODERMA PIGMENTOSO
Radiação ionizante
� Exemplos: Raio X e a radiação gama
� Capazes de danificar o DNA
� forma direta: quebra das ligações químicas
� forma indireta: produção de radicais livres pela radiólise
Radiação ionizante
� Órgãos e tecidos apresentam sensibilidade diferente à radiações ionizantes:
� sensíveis: medula óssea (leucemias)tireóide (jovens)
� intermediária: mama, pulmão e gland. Salivares
� resistentes: pele, ossos e TGI
Carcinogênese biológica
� Vírus:
� 2 Ciclos de vida:• lisogênico � integração do DNA viral ao
DNA celular• lítico � replicação viral e destruição da
célula
Papilomavírus (HPV)
� Vírus DNA: Cepas 16 e 18 � Carcinoma de cólo uterino)
� Produção das proteínas� E6 � induz a destruição da p53
� E7 � assume o local da proteína Rb em relação ao complexo com a E2F
� Progressão do carcinoma in situ é facilitada por desnutrição, alterações hormonais, tabagismo e infecções microbianas
Displasia no Exame de Papanicolau
Papilomas em cólon uterino
Vírus Epstein-Barr (EBV)
� Vírus DNA:• Linfoma de Burkitt africano• Linfoma de células B em imunodeprimidos• Doença de Hodgkin• Carcinomas nasofaríngeos
� Produção das proteínas� LMP-1 � inibe a apoptose por hiperexpressão de bcl-2
� EBNA-2 � ativa a ciclina D e membros da família src
� ativa o rearranjo nos genes das imunoglobulinas
Hepatite B (HBV)
� Vírus DNA
� Efeito indireto � Morte dos hepatócitos� Divisão celular para o reparo� Aumenta risco de mutações espontâneas e induzidas
� Efeito direto � proteína Hbx� Transcrição de ILGF-II e receptor de ILGF-I� Associação com p53 interferindo na parada do ciclo
Vírus da Leucemia de Células T Humano tipo I (HTLV-1)
� Vírus RNA
� Infecta células T CD4+
� Proteína tax � Transcrição de proto-oncogenes nucleares
• c-fos, c-sis, IL-2 e GM-CSF
� Impede a ligação entre a CDK4 e a p16
Carcinogênese por bactérias
� Helycobacter pylori
� Linfomas associados à mucosa (MALT)� Carcinomas gástricos
� Ação indireta� Induz proliferação de células T � células B� População de células B monoclonais independentes� Produção de etanol � acetaldeído
Fontes de Agentes Mutagênicos
Fonte Exemplo
Endógeno Radicais livres de oxigênio
Ocupacional Compostos petroquímicos
Dieta Cozimento de alimentos - aminas heterocíclicasConservantes, Contaminantes - aflatoxina
Estilo de vida Tabaco, Sol (luz UV)
Medicamento Antineoplásicos
Radiação Raio X, radioterapia, testes nucleares
Poluição Efluentes industriais, gases de veículos, agrotóxicos
Biológico Infecção crônica por vírus, bactérias ou parasitas
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