ANCA pozitívne glomerulonefritídy

Pavol Dlhopolček

Juraj Šváč

II. Interná klinika SZU

FNsP F. D. Roosevelta

Banská Bystrica

• ANCA (anti neutrofilné cytoplazmatické protilátky zamerané proti intracelulárnym antigénom, najčastejšie proteináza – 3 (PR3): C-ANCA alebo myeloperoxidáze (MPO): p-ANCA

• c-ANCA – cytoplazmatická (teraz PR3)

• p-ANCA – perinukleárna (teraz MPO)

• antigén špecifická ELISA: pozitívna ANCA 99% špecificita a 70% senzitivita

• Nízke titre ANCA : pri systémových chorobách a celkovej infekcii

• Vysoké titre: liekmi navodené vaskulitídy – antityreoidálne lieky

• Wegenerova granulomatóza –

(granulomatózna polyangiitída) - 1939

• Mikroskopická polyangiitída - 1991 • Churgov – Straussov syndróm - 1951 • Kombinácia anti GBM a ANCA

pozitívnej choroby – Goodpasturov syndróm - 1919

• Polyarteritis nodosa - 1866

Pauci-imunitná fokálna a segmentálna nekrotizujúca glomerulonefritída • Nekrotizujúci zápal malých ciev: arterioly,

kapiláry, venuly.

• Malé alebo chýbajúce depozity imunitných komplexov v cievach (pauci – imunitná)

• Stredné a veľké cievy len príležitostne

• Obličky: pauci-imunitná fokálna a segmentálna nekrotizujúca a krescentová glomerulonefritía (FSNCGN)

• Pauci – málo, oligo

• Nekrotizujúci zápal malých ciev: arterioly, kapiláry, venuly.

• Malé alebo chýbajúce depozity imunitných komplexov v cievach (pauci – imunitná)

• Stredné a veľké cievy len príležitostne

• Obličky: pauci-imunitná fokálna a segmentálna nekrotizujúca a krescentová glomerulonefritía (FSNCGN)

* Pauci – málo, oligo

Morfologická charakteristika

Wegener MPA

ORL postihnutie

áno nie

ANCA špecificita

c-ANCA (PR 3) p-ANCA (MPO)

Granulómy áno nie

Relapsy často zriedkavo

Churgov – Straussov syndróm

• Vaskulitída malých a stredných ciev

• Postihnutie pľúc – dyspnoe, hemoptýza, BA like

• Koža - purpura

• Postihnutie obličiek – mierne (FSNGN) (20%)

• GIT – bolesť a krvavé hnačky

• Srdce – AP, myokarditída, perikarditída

• Eozinofília

ANCA

• Antineutrofilné cytoplazmatické protilátky sú senzitívny a špecifický test hlavne pre aktivnú Wegenerovu granulomatózu, avšak sú menej senzitívne u pacientov, ktorý majú inaktívnu chorobu.

Úvodná liečba

• Cyklofosfamid a kortikosteroidy (1A)

• Rituximab a kortikosteroidy u pacientov bez závažného priebehu alebo kde je cyklofosfamid kontraindikovaný (1B)

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)

Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline forGlomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 139–274.

Špecifická liečba • Plazmaferéza

- Kreatinin nad 500 umol/l

- Pľúcna hemoragia

- Goodpasterov syndróm

- Vynechať cyklofosfamid po 3 mesiacoch u pacientov v dialyzačnom programe bez extrarenálnych prejavov choroby

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis

Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline forGlomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 139–274

Cyklofosfamid I. V.

• 0,75 g/m2 (10 – 15 mg/kg) a 3 – 4 týždne

• Znížiť úvodnú dávku na 0,5 g/m2 (10 mg/kg)

u pacientov nad 60 rokov alebo pokles GF

na 0,3 ml/s

• Upraviť následné dávky tak, aby počet leukocytov

neklesol pod 3,0/l

• Spolu s kortikoidmi

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline forGlomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 139–274

Cyklofosfamid P. O.

• 1,5 – 2,0 mg/kg/deň, redukovať nad 60 rokov alebo pokles GF pod 0,35 ml/s

• Upraviť dennú dávku tak, aby leukocyty boli viac

ako 3,0/l

• Spolu s kortikoidmi

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO

Clinical Practice Guideline forGlomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 139–274

Kumulatívna dávka cyklofofamidu

• Rôzne údaje:

• Oxford handbook of Nephrology and Hypertension (2011) – 10 g

• ICN Sydney (1997) – 15 g

• KDIGO (2012) - 36 g *

* Faurschou M, Sorensen IJ, Mellemkjaer L et al. Malignancies in Wegener’s granulomatosis: incidence and relation cyclophosphamide therapy in a cohort of 293 patients. J Rheumatol 2008; 35: 100–105.

Kortikosteroidy I. V. • Pulz metylprednizolonu 500 mg iv. 3 dni

• Spolu s cyklofosfamidom

Kortikosteroidy P. O. • Prednizon 1 mg/kg/deň 4 týždne, nie viac ako 60

mg denne • Znižovať postupne v priebehu 3 – 4 mesiacov

• Spolu s cyklofosfamidom

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work

Group. KDIGO Clinical Practice Guideline forGlomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 139–274

Rituximab I. V. • 375 mg/m2 týždenne – 4 dávky

* Spolu s kortikoidmi

Plazmaferéza (indikácia: vzostup kreatininu nad 500 umol/l) • 60 ml/kg - náhrada objemu, max. 4 litre

• Vaskulitída: 7x v priebehu 14 dní. Pri difúznom pľúcnom krvácaní denne pokiaľ sa krvácanie zastaví, potom ob deň, celkovo 7 – 10

• Vaskulitída s anti GBM protilátkami: denne 14 dní, pokiaľ anti GBM protilátky nevymiznú

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical

Practice Guideline forGlomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 139–274

Klinická remisia – CYCLOPS*

1. Úplné chýbanie klinickej aktivity choroby

2. Vymiznutie aktivity obličkového postihnutia: zlepšenie GF a vymiznutie erytrocytúrie

3. Vymiznutie postihnutia pľúc:

a. rezolúcia opacít na rtg,

b. zmenšenie veľkosti prítomných lézii,

c. neprítomnosť nových lézii

4. Diagnóza kompletnej remisie je podporená normalizáciou CRP

*Jayne et al, Mayo Clin Proc, 1997

Udržiavacia liečba

• Po dosiahnutí remisie (1B)

• V dĺžke aspoň 18 mesiacov u pacientov, ktorí

dosiahli kompletnú remisiu (2D)

• U pacientov, ktorí sú v pravidelnom dialyzačnom

programe a nemajú extrarenálne prejavy

choroby sa udržiavacia liečba neodporúča (1C)

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group.

KDIGO Clinical Practice Guideline forGlomerulonephritis. Kidney inter., Suppl.

2012; 2: 139–274

Udržiavacia liečba - lieky

• Azatioprin: 1 – 2 mg/kg/d per os (1B)

• Mofetil mykofenolát (MMF) až 1g 2x denne: u pacientov ktorí sú alergickí alebo netolerujú azatioprin (2C)

• Trimetoprin-sulfametoxazol u pacientov s postihnutím horného respiračného traktu (2B)

• Metotrexat (v úvode 0,3 mg/kg/d, maximum 25 mg na týždeň) u pacientov, ktorí netolerujú azatioprin alebo MMF, avšak GF nesmie byť pod 1 ml/s/1,73 m2 (1C)

• Etanercept nepoužívať (1A)

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work

Group. KDIGO Clinical Practice Guideline forGlomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 139–274

Monitorovanie

Nemeniť imunosupresívnu liečbu len na základe samotných zmien titra protilátok ANCA (2D)

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis

Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 139–274

Faktory spojené s relapsom choroby

• Perzistujúci vysoký titer ANCA alebo vzostup titru ANCA

• PR-3 ANCA v.s. MPO-ANCA

• Interkurentná infekcia (Staphylococcus aureus v nose pri Wegenerovi)

• Liečba len samotným prednizonom

• Cyklofosfamid per os alebo v pulzoch

• Skorá redukcia imunusupresívnej liečby

Veľký relaps

• Vzostup kreatininu o 30%, pokles GF o 25% v priebehu 3 mesiacov. Biopsia vysoko indikovaná pri objavení sa erytrocytúrie a nevysvetliteľnému poklesu GF.

• Klinické, rtg alebo bronchoskopické pľúcne krvácanie

• Porucha vízu, orbitálny granulom, retinálna vaskulitída

• Významná subglotická alebo bronchiálna stenóza

• Nové multifokálne lézie na MR mozgu svedčiace pre cerebrálnu vaskulitídu

• Motorická multiplexná mononeuritída

• Gastrointestinálne krvácanie alebo perforácia

Malý relaps

• ORL: epistaxa, krusty, bolesť, nová hluchota, aktívne nosné ulcerácie alebo proliferatívne masy pri nazálnej endoskopii

• Ulcerácie v ústach

• Purpura

• Myalgia, artralgia, artritída

• Episkleritída alebo skleritída

• Pľúcne symptómy

Relaps –podporné faktory

a. Podporovaný aspoň 2 symptómami (únava, schudnutie, horúčka, nočné potenie)

b. Vzostup CRP

c. Vzostup ANCA môže svedčať pre relaps choroby

Riziká relapsu

• Vyššie riziko chronického obličkového

zlyhania

• Relaps je často spojený so závažným život

ohrozujúcim extrarenálnym postihnutím

Liečba relapsu • Život ohrozujúci alebo orgány ohrozujúci

relaps liečiť rovnako ako v úvode (1C)

• Ďalšie relapsy liečiť zintenzívnením imunosupresívnej liečby inými liekmi než cyklofosfamid, znovu zavedením kortikoidov alebo zvýšením ich dávky s alebo bez azatioprinu alebo MMF (2C)

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis

Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline forGlomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 139–274

Goodpasterov syndróm • Imunosupresia cyklofosfamidom a kortikosteroidmi +

plazmaferéza u všetkých s anti-GBN GN okrem tých ktorí sú už v dialyzačnom programe a pri biopsii je 100% crescent obraz a sú bez pľúcnej hemoragie (1B)

• Začať liečbu okamžite, ak je diagnóza potvrdená. Keď je diagnóza vysoko suspektná, je vhodné začať vysokými dávkami kortikoidov a plazmaferézou až do potvrdenia diagnózy. Udržiavacia imunosupresívna liečba pre anti-GBM sa neodporúča (1D)

• Odložiť transplantáciu obličky až do doby úplného vymiznutia anti-GBM protilátok po dobu 6 mesiacov (bez gradingu)

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 139–274

Liečba: Goodpasterov syndróm • 0 – 2 metylprednizolon v dávke 500 – 1000 mg/d I.V. 3 dni, potom prednizon 1 mg/kg/d IBW, maximum 80 mg • 2 – 4 0,6 mg/kg/d • 4 – 8 0,4 mg/kg/d • 8 – 10 30 mg denne • 10 – 11 25 mg denne • 11 – 12 20 mg denne • 12 – 13 17,5 mg denne • 13 – 14 15 mg denne • 14 – 15 12,5 mg denne • 15 – 16 10 mg denne • 16 - IBW < 70 kg: 7,5 mg denne IBW > 70 kg: 10 mg denne • Cyklofosfamid: 2 mg/kg per os po dobu 3 mesiacov • Plazmaferéza: 4 l výmena na deň s 5% albumínom. Pridať 150 – 300

ml čerstvej mrazenej plazmy na konci sedenia: pľúcna hemoragia, chirurgický výkon, renálna biopsia. 14 dní až do vymiznutia anti-GBM

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice

Guideline for Glomerulonephritis. Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 139–274

Rýchle progredujúce GN

Empirická liečba kortikoidmi

Anti-GBM protilátka

pozitívne

ANCA protilátky Kortikoidy

Cyklofosfamid plazmaferéza

negatívne

Kortikoidy Cyklofosfamid

Rituximab plazmaferéza

pozitívne Kryoglobuliny:

kryoglobulinémia

Henoch - Shoenlein purpura

HMK: endokarditída

Renálna biopsia

IgA MPGN Fibrilárna

GN

ANA: lupus

Renálna biopsia

Renálna biopsia

ATB Kožná a GIT

biopsia Renálna biopsia

negatívne