Zoulim vhb du16
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Modes de transmission du VHB
Parentéral Sexuel
Vertical Mère-Enfant Communautaire
Populations à risqueABSENCE DE FACTEUR DE RISQUE CHEZ 30%
MODES DE TRANSMISSION DU VIRUS DE L'HÉPATITE B EN EUROPE
sexuelle34%
hétéro23%
homo11%
drogue IV26%
inconnue31%
hémodialysés8%
transfusions2%
personnels de santé 2%
contact avecporteur du VHB
4%
AsieTransmission verticale
Déclaration obligatoire de l’hépatite B en France :
résultats des 12 premiers mois de notification
Denise Antona, E Delarocque-Astagneau, D Lévy-Bruhldépartement des maladies infectieuses
Results
158 acute hepatitis cases
• Hospital doctor in 64% cases
• Sex ratio M/F : 2,95 (118/40)
• Median age: 37 yrs for males, 36yrs for females
• Jaundice : 69%
• Hospitalisation : 46%
• Fulminant hepatitis : 3 (2 death)
Risk exposure within 6 months preceding the acute case Source : obligatory declaration 2003-04
• Source: obligatory declaration march 03- february 2004 N=145– Sexual 59 40,6% No factor
43 29,6%– IVDU 9 6,2% >1 factor 38
26,3%– Invasive treatment 15 10,3%
– Tatoo, piercing 5 3,4%– Familial 14 9,7%– Perinatal 2 1,4%– Live in instiution 11 7,6%– Travel in endemic 21 14,5% areas91/145 patients (63 %) had a vaccine indication (2 vaccinated ≥
3 doses)
• Sentinel networks 91-96 N=195 – sexual
35% – IVDU
19%– « percutaneous »
15%– No factor
35%
Surveillance épidémiologique de l’infection HBV
• 14 446 adultes testés• Prévalence de l’AgHBs 0,65% (280 000 porteurs
chroniques du VHB)• Homme 1,1% versus 0,2% femme• Naissance en zone d’endémie 4% versus 0,5%• Précarité, séjour en institution, homosexualité,
usage de droguesMeffre et al, J. Med Virol 2004
Distribution géographiqueDonnées en France
InVS, 2004.
• Prévalence du portage de l'AgHBs : estimée à 0,65 %
Hépatites virales B: épidémiologie
- Vaccin mais 250 millions de porteurs chroniques dans le monde- 280 000 porteurs chroniques en France (INVS)- 45% ignorent leur statut- 1 300 décès par an en France- 60 000 avec hépatite chronique active- Environ 15 000 patients traités
• FAMILLE : Hepadnaviridae, seul représentant humain
•VIRUS RESISTANT :- 7 jours dans l’environnement- pendant 5 mn à 100°C, 10 h à 60°C- à la congélation.
LE VIRUS DE L ’HEPATITE B
S small surface protein
M middle surface protein
L large surface protein
core capsid protein
HBeAg secreted e antigen
pol polymerase
HBx X protein (non-secreted)
v
v
v
spherefilament
Dane particle
HBeAg
HBsAg
Le génome du VHB
Tiollais, Nature 1985
déterminant avaccin/IgHBs
Gène pol antiviraux
Mt pre-coreRéponse anti-HBe ?
Mt du coreRéponse CTL
10 génotypesA to J
Model for sodium-dependent taurocholic cotransporting polypeptide (NTCP) binding to preS1
Seeger C , and Mason W S Gut 2013 in press; Yan H, et al. eLife 2012;1:e00049; Hu NJ, et al. Nature 2011;478:408–11.
• Sodium-dependent transporter for taurocholic acid • Expressed at the basolateral membrane of hepatocytes• Mediates the transport of conjugated bile acids • 349 amino acid-long glycosylated transmembrane protein. • Expression controlled by hepatocyte-specific transcription
factors, including HNF3 and C/EBP
Model for sodium-dependent taurocholic cotransporting polypeptide (NTCP) binding to preS1
Seeger C , and Mason W S Gut 2013 in press; Yan H, et al. eLife 2012;1:e00049; Hu NJ, et al. Nature 2011;478:408–11.
Transgenic miceHumanized mice
HumanChimpanzeeGibbonbaboons
Tupaïa
Woolley monkey
Ground squirrel
American woodchuck
Pekin DuckGrey Heron
Summers PNAS 1978, Mason J Virol 1981, Chisari Science 1985, Petersen PNAS 1998, Lanford PNAS 1998
The animal models of HBV infection
Infection à VHB et risque de CHC
• Etude de Beasley à Taiwan– risque relatif = 100 chez les porteurs de l'AgHBs
• Etude de Tsukuma– risque cumumatif de CHC à 3 ans
• 12,5% chez 240 patients avec cirrhose• 3,8% chez 677 patients avec hépatite chronique
– risque x 7 si AgHBs +– risque X 4 si anti-HCV +
• Facteurs associés : alcool, tabac, aflatoxine• Diminution incidence avec la vaccination de masse (Chen,
NEJM 1995)
CARCINOME HEPATOCELLULAIRE ET VIRUS DE L'HEPATITE B
• Co-incidence de répartition géographique VHB / CHC• Porteurs AgHBs : RR x 100 pour le CHC• CHC dans les modèles animaux de l'hépatite B :
– marmotte– écureuil
• Présence d'ADN viral intégré dans les tumeurs
Role du VHB dans l’oncogénèse hépatique
VHBINFECTION CHRONIQUE
CARCINOGENESCO-FACTEURS
REACTION INFLAMMATOIRE CHRONIQUEREGENERATION HEPATIQUE
MUTAGENESE INSERTIONNELETRANSACTIVATION DE GENES CELLULAIRES
INTERACTIONS PROTEIQUESINACTIVATION DE GENES SUPPRESSEURS DE TUMEUR
CHC
IMMUNOPATHOLOGY OF HBV INFECTION
Immune tolerance
Clearance phaseChronic hepatitis
SeroconversionRemission
CD8+
HBV
CD8+ HBV
CD8+ HBV
Hépatocyte infecté
HBV
Hépatocyte non infecté
Phase de « tolérance immunitaire »
MarqueursAgHBe +HBV DNA > 6 logALAT = NFoie = N
HBc/e Ag
Hépatocyte infecté
HBV
CD8
Fasperforine
Hépatocyte non infecté
Phase de clairance immune(hépatite chronique)
MarqueursAgHBe+HBV DNA > 2000 IU/mLALAT +++Foie: Hépatite chronique
HBc/e Ag
HLAI
cytokines
Hépatocyte infecté
HBs Ag
Hépatocyte non infecté
MarqueursAgHBe-anti-HBe +HBV DNA < 2000 IU/mLALAT = NFoie = rémission
Phase de rémissionportage inactif de l’AgHBs
RéactivationVirus sauvage ou mt pre-coreOncogénèse
CD8CD4
Hépatocytes infectés
Hépatocytes non infectés
MarqueursHBsAg -
anti-HBc +Anti-HBs +/-
PCR sérum (-) / foie (+)
Clairance de l’AgHBs
Mutants d’échappementInfections occultesOncogénèse
CD8CD4
B
cccD
NA
(cop
ies/
cell)
Tota
l HB
V D
NA
(cop
ies/
cell)
cccDNA levels in the different phases of chronic HBV infection
• HBeAg+ patients had significantly higher cccDNA (90-fold) and total HBV DNA (147- fold) levels compared to HBeAg- patients. (p<0.001, Wilcoxon tests)
HBeAg+ (63)
Inact. Carrie
rs (10)
HBSAg- (7)
HBeAg- (18)
HBeAg+ (63)
Inact. Carrie
rs (10)
HBSAg- (7)
HBeAg- (18)
Werle et al, Gastroenterology 2004
Inactive HBV carrier● Not virologically inactive:
– low levels of viremia– episomal HBV DNA in the liver
LOW-REPLICATIVE STATE HIGH-REPLICATIVE STATE– spontaneously
– during immunosuppression
Low-replicative or latent infectionEpigenetic control
Histones
CBPPCAFp300
CBPPCAF
p300Sirt1
Sirt1HDAC1HDAC1
Histones
Pollicino et al., Gastroenterology 2006
Pollicino et al. Gastroenteroplogy 2006Levrero et al. J Hepatol, 2009
Histoire Naturelle de l’hépatite BInfection aigue
Infection chronique
Tolérance immunitaire
Hépatite chroniquePortage inactif
Guérison5% nx-nés90% adultes
Virus sauvage (HBeAg+) Mutant pre-core (HBeAg-)
Cirrhose
Carcinome hépatocellulaire
Réactivation
30-50 ans
Seeger, Zoulim, Mason; Fields Virology; 2007
Seeger, Zoulim, Mason – Fields Virology 2007-2013
HEPATITE B AIGUE• Incubation 1 à 6 mois• Le plus souvent asymptomatique
– Évolution plus fréquente vers la chronicité• Prodromes:
– Maladie sérique : arthralgies, urticaire, acrodermatite etc. ..
• Formes ictériques : + graves que VHA et VHC– Durée de l’ictère : jusqu’à 4 mois
• Evolution : chronicité 5 à 10%• Hépatites fulminantes
Laboratory Diagnosis of Acute Hepatitis B
ALT
HBsAg
HBeAg
HBV DNA
Normal
Months After Exposure
ALT
and
HB
V D
NA
IU/L
and
mill
ion
copi
es/m
l
Symptoms
Anti-HBs AbAnti-HBe Ab
IgM anti-HBc
Total anti-HBc
Seeger, Zoulim, Mason, Fields Virology 2007
ALT
HBsAg
HBeAg
HBV DNA
Normal
Months After Exposure
ALT
and
HB
V D
NA
IU/ L
or m
il lio
n co
pies
/ml
Laboratory Diagnosis of Chronic Hepatitis B associated with wild type virus infection
Seeger, Zoulim, Mason, Fields Virology 2007
ALT
``HBsAg
HBeAg
HBV DNA
Normal
Months After Exposure
ALT
and
HB
V D
NA
IU/L
and
mill
ion
copi
es/m
l
Anti-HBe
Laboratory Diagnosis of Transition of Chronic Hepatitis B to The inactive Carrier State
0
100
200
300
400
500
600
700
800
0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48 60 72 80 92 104
Seeger, Zoulim, Mason, Fields Virology 2007
ALT
HBsAg
HBV DNA
Normal ALT levels
Months
ALT
and
HB
V D
NA
IU/L
and
mill
ion
copi
es/m
l Anti-HBeHBeAg
Laboratory Diagnosis of HBeAg negative Chronic Hepatitis B
Seeger, Zoulim, Mason, Fields Virology 2007
HBeAg(+) HBeAg(-) / anti-HBe(+)
ALAT
HBV DNA
Minimal CH Moderate to severe CH Moderate to severe CHRemission
Cirrhosis
Immunotolerantphase
Immuno-activephase
Inactive phaseLow replication Reactivation phase
Cirrhosis
109-1012 IU/mL >2000-<109 IU/mL <2000 IU/mL >2000 IU/mL
Inactive cirrhosis
Adapted from Fattovich G. Sem Liver Dis. 2003
HBsAgOccult infection
MANIFESTATIONS EXTRAHEPATIQUES DU VHB
• PAN– Complexes immuns circulants HBs/anti-HBs– Dépots artères moyens et petit calibre– Traitement : plasmaphéreses, corticoides, antiviraux
(vidarabine / IFN / famciclovir / lamivudine)• Glomérulonéphrites• Cryoglobulinémies• Guillain-Barré• Myocardite
TRANSMISSION VERTICALE DU VHB
• mère AgHBe +– transmission : 90%
• mère anti-HBe +– transmission : 10-20%– VHB muté pré-C (-) : hépatites fulminantes
• chronicité chez l’enfant : 90%
PRESENTATION CLINIQUE• INFECTION PERI-NATALE
– ALT normales ou subnormales– ADN-VHB > 1000 pg/ml– histologie : lésions minimes
• INFECTION POST-NATALE– ALT élevées– ADN-VHB < 1000 pg/ml– histologie : hépatite modérée à sévère
• CARCINOME HEPATOCELLULAIRE : 30 ANS
Pathophysiologic Cascade of Chronic HBV Infection
HBV Replication(Measured by
Serum HBV DNA)
Liver Inflammation
Worsening Histology• Necroinflammation• Fibrosis• Cirrhosis
Disease Progression• Liver Failure• Liver Cancer• Transplant• Death
Adapted from: Lavanchy D. Journal of Viral Hepatitis, 2004, 11, 97–107. Chen JC, et al. JAMA. 2006;295:65-73. Iloeje U. H, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-86.
ALT Elevation
Charge virale et incidence de la cirrhose
R.E.V.E.A.L. – HBV StudyAnnée de suivi
Inci
denc
e cu
mul
ativ
e de
ci
rrho
se
.2
.1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 130
.4
.3
P <0.001
n=37741.0 x 106 n=6271.0-9.9x105 n=3441.0-9.9x104 n=649300-9.9x103 n=1210<300 n=944
5.2%6.3%
10.0%
23.0%
37.1%
Iloeje UH et al. Gastroenterology 2006; 130: 678-686
Relationship Between Persistent Viremia and HCC: Argument For Antiviral Therapy
• Persistent replication associated with greater risk of HCC• Decreased risk when viral replication declines
Chen, et al. JAMA 2006
Baseline HBV DNA, (copies/mL) < 104 105 105 105
Follow-up HBVDNA, copies/mL --- < 104 104 to <105 105
Adjusted RR (95% CI)
1.0(ref)
3.6(1.7-7.6)
6.9(3.4-13.8)
9.1(5.8-14.1)
P Value -- < 0.001 < 0.001 < .001
HC
C In
cide
nce
Rat
e Pe
r 100
,000
0
1473
5882
873010,108
2.0x103
4.0x103
6.0x1038.0x1031.0x104
1.2x104
VARIABILITE GENETIQUE DU VHB
• Multiplication virale» taux d'erreur de la transcriptase inverse
• Pression de sélection» réponse immunitaire cellulaire / humorale» antiviraux-> possibilité de variants d'échappement
• Conséquences cliniques» diagnostic sérologique» traitements antiviraux
10 genotypes, numerous sub-genotypes, and recombinant forms
World J Gastroenterol 2007; 13: 14-21
B6
D1
Génotypes VHB chez les patients atteints d’hépatite chronique en France
Num
ber o
f sub
ject
s
F GA B C D E0
10
20
30
40
50
60
70
80
90100
30.2%
7.9%
12.5%
37.4%
11.3%
0.4 % 1.1%
Zoulim et al J Viral Hepatitis 2006
Impact du génotype sur la séroconversion Hbe/HBs
1 Janssen, Lancet 2005; 2 Flink, Am J Gastro 2006
PEG-IFN a-2bHBeAg Loss 1
0
10
20
30
40
50
A n=90
28%
47%44%
25%
Bn=23
C n=39
D n=103
Perc
enta
ge o
f pat
ient
s (%
)
HBV genotype
0
3
6
9
12
15
A n=90
5%
8%
0%
Bn=23
C n=39
D n=103
1815%
Perc
enta
ge o
f pat
ient
s (%
) 21
HBV genotype
PEG-IFN a-2bHBsAg Loss 2
LES MUTANTS DU GÉNOME DU VHB
déterminant avaccin/HBIg
polyméraseantiviraux
Mt pré-coreRéponse anti-e ?
Mt coreRéponse CTL
ROLE DE LA RÉGION PRÉ-C ET DE L’AgHBe
• Non nécessaire à la réplication du VHB– Culture cellulaire– Modèles in vivo
• Marmotte• Canard
• Modulation de la réponse immune– Tolérogène : souris transgéniques– Cible de la réponse anti-capside
Chang et al, J. Virol 1987; Schlicht et al J. Virol 1987; Chen J. Virol 1992; Millich et al PNAS
LES MUTANTS PRÉ-C (-)• codon stop / région pré-C
TGG -> TAG en pos. 1896
– génotypes B à E (A : exceptionnel)
– arrêt traduction protéine pré-C/C
– AgHBe négatif
• mutation dans promoteur pré-C
TTAAAGG -> TTAATGA en pos. 1762 /1764
– génotypes A à E
– transcrits pré-C/C :
– synthèse d'AgHBe :
Carman et al Lancet 1989, Okamoto et al J Virol 1990/1994, Tong et al Virology 1990
HBeAg and Precore Mutation
1814 1901
Precore Coreregion region
HBcAg
HBeAg
G 1896A = stop codon, TAG
ATG ATG
Virion
Serum
Core gene
HBeAg and Precore Mutation
1814 1901
Precore Coreregion region
HBcAg
HBeAg
ATG ATG
Virion
Serum
Core gene
VARIANTS NÉGATIFS POUR L ’AgHBe
mRNA
Protéinepré-C/C
PRE-C CPROMOTEUR
TAG***
1762-1764 1896
arrêt des synthèses protéiques
Diminution de l’expression de l ’AgHBe
Sélection des mutants pré-core au cours de l’histoire naturelle de l’hépatite B chronique
ALAT
ADN-VHB
AgHBe Anti-HBe
sauvage
Mt pré-C
Outcome of Chronic Anti-HBe Positive Hepatitis BBiochemical patterns in 164 untreated patients
after 23 months (range 12-36) monthly monitoring
0 12 24months
With flares and normalization
Without flares
With flares and without normalization
73 pts ( 44.5% )
59 pts ( 36.0% )
32 pts ( 19.5% )
Asymptomatic flare-up:
90% of cases
ALT Flare-up yearly
frequency:once 57.1%twice 20%
< once 22.8%
Brunetto MR et al, J Hepatol 2002
Diagnosis of inactive carrier versus HBeAg negative chronic hepatitis
• Inactive Carrier– Persistently normal ALT levels– Persistently low levels of serum HBV DNA
Threshold : 2,000 IU/ mL (see EASL CPG J Hepatol 2009/2012)• HBeAg negative chronic hepatitis
– Fluctuation / exacerbation of ALT– Fluctuations of HBV DNA levels usually > 2000 IU/ mL– Presence of pre-core / core promoter mutations
DIAGNOSTIC D'UNE EXACERBATION AIGUE SUR HEPATITE B CHRONIQUE
• Définition : poussée cytolytique≠ réactivation virale
• Ag HBe + initialement– rupture de tolérance immunitaire– séroconversion anti-HBe– très fréquent chez patients asiatiques
• Anti-HBe + initialement– réactivation virus sauvage : -> AgHBe +– réactivation virus muté pré-C (-)– Corticothérapie, biothérapie, chimiothérapie– surinfection delta / VHC
COOH
137149107
99 NH2
S - S
S - S S - SS- S
S-S
138139
147
Tiollais P. et al., Nature 1985. Torresi J., J. Clin Virol 2002; Dryden KA. et al., Mol Cell 2006
« a » determinant
HBs Ag
« a » determinant induces the synthesis of anti-HBs neutralizing antibodies
sG145R
sP120T
sD144H/A/E
PreS1 PreS2
SPol
Pré-C
C
Brin(+) 2,4kb
Brin(-) 3,2kb
X
TATAAU5-like
DR1DR2
Enh1Enh2
GRE0/322
1
SHBs (S)MHBs (preS2+S)LHBs (preS2+preS2+S)
Variants de l'Ag HBs
• échappement à la réponse humorale anti-HBs– naturelle– vaccination (transmission mère-enfant)– immunoprophylaxie (transplantation
hépatique)• infection active malgré Ac anti-HBs• sérologie AgHBs faussement négative
Risques : transmission virale + infections occultes
VARIANTS DE L'AgHBs
• Mutations ponctuelles dans le déterminant a de l'AgHBs (124-147)– aa 145 : Gly -> Arg – aa 126 : Ile -> Ser / Thr -> Asn
• transmission mère-enfant malgré la serovaccination (3%)
• infection du greffon hépatique malgré Immunoglobulines anti-HBs
• hépatites chroniques avec anti-HBc et anti-HBs +
Presence of HBV DNA in the liver ( serum) of
individuals testing HBsAg negative by currently
available assays
Occult HBV Infection (OBI)
Raimondo et al, J Hepatol 2008
Reported Prevalence of Occult HBV Infection in HIV Positive Patients
Study Country N° ofpatients
Occult HBV
N° (%)Methods
Hofer, 1998 Switzerland 57 51 (89%) “nested” PCR(serial evaluation)
Torres-Baranda, 2006 Mexico 35 7 (20%) “nested” PCR
Filippini, 2006 Italy 86 17 (20%) single step PCR
Mphahlele, 2006 South Africa 140 31 (22.%) “nested” PCR
Pogany, 2005 Netherlands 93 4 (4%) single step PCR
Neau, 2005 France 160 1 (0.6%)
Santos, 2003 Brazil 101 16 (16%) single step PCR
Wagner, 2004 France 30 11 (37%) “nested” PCR
Goncales, 2003 Brazil 159 8 (5%) “nested” PCR
Nunez, 2002 Spain 85 0 Cobas Amplicor HBV Monitor (Roche)
Piroth, 2000 France 37 13 (35%) single step PCR
Raffa, 2007 Italy “nested” PCR (liver)
Cobas Amplicor HBV Monitor (Roche)
101 42 (41%)
Raimondo et al, J Hepaol 2007, modified
OBI
Cause(s) for the failure of HBsAg detection
Suppression ofHBV replication and
gene expression
Infection byS gene Variants
“false” OBI