yüksek riskli gebe populasyonunda ultrasonografik, laboratuar ve ...

T.C

SAĞLIK BAKANLIĞI

SÜLEYMANİYE KADIN HASTALIKLARI VE

DOĞUM EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

YÜKSEK RİSKLİ GEBE POPULASYONUNDA ULTRASONOGRAFİK, LABORATUAR VE ANAMNESTİK

RİSK FAKTÖRLERİNİN ANEUPLOİDİ ÖNGÖRÜSÜNDEKİ ETKİNLİKLERİ

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI KLİNİK ŞEFİ

Op. Dr. Hasan Fehmi YAZICIOĞLU

Dr.Fatma TOKER

İSTANBUL-2009

TEŞEKKÜR

Asistanlık eğitimim sırasında tüm bilgi ve deneyimlerini benden esirgemeyen,

yetişmemde büyük emeği geçen her zaman örnek aldığım Klinik Şefimiz Op.Dr. Hasan

Fehmi YAZICIOĞLU’na,

Hastanemizi titiz ve yoğun çalışmalarıyla her anlamda geliştiren Başhekimimiz

Op.Dr.Celal YOLA’ya,

Asistanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım tüm başasistan

ve uzmanlarımıza,

Birlikte çalışmaktan onur ve mutluluk duyduğum tüm asistan doktor arkadaşlarıma,

Ekip ruhu içinde çalışmaktan büyük zevk aldığım tüm hastane çalışanlarına,

Eğitim hayatım boyunca desteğini hiç esirgemeyen aileme,

En içten teşekkürlerimi sunarım…

Dr. Fatma TOKER

İstanbul-2009

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ ......................................................................................................................................... 1

GENEL BİLGİLER ................................................................................................................. 3

MATERYAL VE METOD .................................................................................................... 37

BULGULAR ........................................................................................................................... 40

TARTIŞMA ............................................................................................................................ 70

SONUÇ .................................................................................................................................... 75

KAYNAKLAR ........................................................................................................................ 77

1

GİRİŞ

Sağlıklı bir gebeliği takiben sağlıklı bir bebeğe sahip olmak tüm ailelerin en büyük

isteğidir. Bunu sağlamada en büyük görev Kadın Doğum hekimlerine düşmektedir. Eski

çağlarda nedeni henüz anlaşılamamış olan birçok anomali, doğaüstü kötü güçlerin etkisi

olarak yorumlanmış ve tedavisi düşünülmemiştir. Son yıllardaki bilimsel gelişim ve

beraberinde gelen teknik ilerlemeler, fetus hakkında daha intrauterin dönemdeyken ayrıntılı

bilgi edinmeyi, gerektiğinde intrauterin tedaviyi de beraberinde getirmiştir .

Anomalili bebekler aileler ve toplumlar için büyük sorun oluşturmaktadır. Prenatal tanı;

fetal kromozomal anomalilerin, diğer fetal malformasyon ve hastalıkların intrauterin olarak

saptanması anlamına gelmektedir. Geçtiğimiz son on yılda fetal hastalıkların prenatal

saptanmasında kullanılabilecek noninvaziv metodların daha da geliştirilmesinde belirgin bir

ilerleme kaydedilmiştir. Fetal kromozomal anormalliklerin taranmasında biyokimyasal testler

(ikili serbest -HCG, PAPP-A , üçlü HCG, AFP, uE3 tarama testi) ve ultrasonografi (11-14.

hafta tarama Nuchal Translucency , 18-23. hafta tarama) standart prosedür haline gelmiştir

(1,2). Günümüzde genetik bozuklukların prenatal dönemde tanınması ve saptanan patolojinin

türüne göre gerekli önlemlerin alınması maternal ve fetal tıp biliminin temel amaçlarından biri

haline gelmiştir. Son 20 yıl içinde sonografide gerek teknik özellik, gerekse kullanan

hekimlerin bilgi ve eğitimindeki sistematik yaklaşımlar sayesinde yaşanan ilerlemeler pek çok

anomalinin erken dönemde tanınmasını mümkün kılmıştır. Fetal kromozomal anomali

açısından risk taşıyan gebeliklerde kesin tanı konulabilmesi için invaziv prenatal tanı

yöntemleri uygulanmaktadır.

Son yıllarda infertilite tedavisinde sağlanan gelişmelerin de yardımıyla ileri yaş gebelikleri

artmış ve bunun sonucu olarak ta 2. trimesterde yakalanan trisomi 21 olgularının sıklığı 1/740’tan

1/504’e yükselmiştir (3). Klasik olarak ileri anne yaşı ( 35) veya üçlü testte yüksek risk ( 1/270)

nedeniyle Down sendromu açısından yüksek riskli olarak nitelenen gebelere amniyosentez (AS)

uygulanır. Ancak sadece anne yaşı risk tayininde kullanıldığında tüm trisomi 21’lerin % 47’si

yakalanır (3). 1 trisomi 21 olgusu yakalamak için yaklaşık 140 AS yapmak gerekir ve yakalanan

her trisomi 21 olgusu için 1 normal bebek AS komplikasyonlarına bağlı olarak kaybedilir (4). Risk

tayini için üçlü test kullanıldığında trisomi 21 olgularının % 60-65’i yakalanır, 1 trisomi 21 olgusu

yakalamak için ortalama 60-70 AS yapmak gerekir ve her 3-4 trisomi 21 olgusu için 1 normal

bebek kaybedilir (5). Bu nedenlerle trisomi 21 açısından yüksek riskli grubu daha iyi tanımlayarak

hem AS sayısını (dolayısı ile AS’ye bağlı kayıpları) azaltmak hem de duyarlıktan ödün vermemek

2

amacı ile ultrasonografi yardımı ile aneuploidi riskini belirlemek olarak niteleyebileceğimiz

“genetik sonografi” kavramı geliştirilmiştir. Trisomi 13 ve 18 görülen yüksek major anomali

sıklığı (%83-100) nedeniyle ultrasonografi çok etkin bir risk tayin aracıdır. Ancak trisomi 21

olgularının yaklaşık %25’inde ultrasonografik olarak major fetal anomali saptanır (4). Bu nedenle

başlı başına fetal anomali olarak değerlendirilemeyecek, normal fetuslarda da görülen ancak

trisomi 21’li fetuslarda daha sık rastlanılan birçok ultrasonografik belirteçler günümüzdeki genetik

sonografinin temelini oluşturur.

Çalışmamızda amacımız hastanemizin perinatoloji ünitesinde yüksek riskli gebelik

nedeniyle genetik sonografi yapılmış olan gebelerin anamnestik, laboratuar ve ikinci trimester

ultrasonografileri ile saptanmış risk faktörlerinin sonuçlarının değerlendirerek, aneuploidi

öngörüsündeki etkinliklerini saptamaktır.

3

GENEL BİLGİLER Kalıtsal hastalıklar, tedavisi mümkün olmayan ancak toplumlar arasında farklılıklar

gösteren bir hastalık grubudur. Canlı doğan her 100 bebekten ortalama 3'ünde konjenital bir

anormallik bulunur, bu anormalliklerin çoğu zaman nedeni bilinmez. Canlı doğan bebeklerin

yaklaşık %3'nün yaşamını etkileyen doğumsal yapı bozukluklarının daha çok kalıtsal

hastalıklar sonucu oluştuğu bilinmektedir. Gebeliğin erken dönemlerinde kalıtsal hastalıkların,

özellikle de kromozom anomalilerinin saptanması erken teşhis, genetik danışma ve gerekirse

gebeliğin erken sonlandırılması için endikasyon oluşturmaktadır (6).

Spontan düşük olgularının %50-60'ında kromozom anomalisi saptanmaktadır. Böylece

majör kromozom anomalilerinin genellikle fetusun canlı doğumuna izin vermediği sonucu

ortaya çıkmaktadır. Canlı doğumların ise yaklaşık 1/160'ında kromozom anomalileri

saptanmaktadır, doğumsal yapı bozukluklarının yaklaşık %6'sının nedeni kromozom

anomalileridir (7).

DOWN SENDROMU

Down sendromu 21 numaralı kromozomun trizomik olması sonucu oluşur. Bu hastalığın

fenotipik bulgulan ilk defa İngiliz Doktor John Langdon DOWN tarafından 1866'da

tanımlanmıştır (8).

Down sendromu spontan düşüklerin %66-80'ini, mental retarde hastaların %15'ini

oluşturur. Vakaların %85'i 1 yaşına kadar ulaşabilirler ve yaşayan Down sendromlu vakaların

hayatta kalabilenleri arasında 50 yaşına ulaşanlar %50'dir. Mortaliteye neden olan sebeplerin

başında konjenital kalp hastalıkları, solunum yolu enfeksiyonları ve malignansiler gelir.

Ölümlerin %10'u lösemi ve diğer malignansilerdendir. Down sendromu 700 doğumda 1

görülmekle birlikte özellikle anne yaşı arttıkça görülme sıklığı artmaktadır. Trizomik

sendromların ortak özelliği mayotik non-disjunctiondır, non-disjunctiondan yaş, radyasyon ve

viral ajanlar sorumlu tutulmaktadır. Son yıllarda Trizomi-21 için radyasyon ve viral ajanların

bir risk faktörü olabilecekleri belirtilmektedir (8, 9).

4

DOWN SENDROMU’NUN SİTOGENETİK TİPLERİ

A- Regüler Tip Down Sendromu (Trizomi-21): 47,XY+21ve 47,XX+21 tüm

hastaların % 94'ünü oluşturur. Mayotik bölünmede 21 no'lu kromozomun ayrılmasındaki

başarısızlık (non-disjunction) olarak tanımlanır. Bu vakalarda 3 adet 21 no'lu kromozom

mevcuttur (8, 11).

B- Translokasyon Tipi Down Sendromu: Tüm hastaların %3.6'sını oluşturur. Fazla

olan 21 no'lu kromozom sıklıkla D grubu (13-14-15), nadiren G grubu (21-22)

kromozomlardan birisi ile translokasyon oluşturur, 46 XX,t(13q;21q) ve 46 XY,t(13q;21q) gibi

(8, 11).

C- Mozaik Tip Down Sendromu: Tüm hastaların %2.4'ünü oluşturur. Normal hücre

dizileri yanında trizomik hücre dizileri vardır, 46 XX / 47 XX+21 ve 46 XX / 46 XX+13/21

gibi. Genel olarak Down sendromu sitogenetik tipleri ile mental retardasyon ağırlığı arasında

kesin bir ilişki yoktur. Down sendromlu çocuklar geç öğrenip çabuk unuturlar, zeka düzeyleri

(IQ) 20-85 civarındadır. Ortalama boyları 140-160 cm'dir (8, 11).

Prenatal tanı için başvuran ailelerde, daha önceki Down sendromlu çocuğun sitogenetik

tipinin bilinmesi hem hastaya kesin tanı konulması hem de ailelere verilecek genetik danışma

açısından önemlidir. Down sendromunun prenatal tanısı ancak karyotipleme ile kesinleşir.

PRENATAL TANI ENDİKASYONLARI

Prenatal tanı endikasyonu gerektiren risk grubundaki hastalar şöyle sıralanabilir:

a) İleri anne yaşı (35 yaş ve üstü): Maternal yaş artımı ile kromozomal düzensizlik

riski artmakta ve en sık olarak da Down sendromu görülmektedir. Tablo 1’de, canlı doğan

bebeklerde anne yaşı ile Down sendromu riski arasındaki ilişki belirtilmiştir (9, 10).

TABLO-1: Anne yaşı ile Down sendromu riski arasındaki ilişki

Anne Yaşı Down Sendromu Riski

20 1/1667

25 1/1250

30 1/952

35 1/385

40 1/106

45 1/30

5

Tabloya bakıldığında anne yaşı ilerledikçe Down sendromlu bebek doğurma riskinin

artmakta olduğu görülür.

b) Anomalili bebek doğurma öyküsü: Daha önceden kromozomal anomalili bebeğe

sahip olan hastalarda, ikinci bebeğin kromozomal anomali riskinin değerlendirilmesi

amacı ile çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Daha önceden Down sendromlu bebeği olan annelerde

eğer bebeğin karyotipi 47,XX+21 veya 47,XY+21 ve anne yaşı 25'in altında ise Down

sendromunun tekrarlama riski %1-2'dir. Fakat aynı anne 33 yaşından sonra tekrar gebe olursa

yaşa bağımlı olarak risk artmaktadır. Bu nedenlerden dolayı daha önceden anomalili bir çocuk

doğurmuş gebelere anne yaşına bakılmaksızın, invaziv prenatal tanı işlemleri yapılmalıdır (12).

c) Tekrarlayan abortus öyküsü: Gebeliklerin yaklaşık %15-20'sinin düşükle

sonuçlandığı düşünülmektedir, ancak kadınların çoğunlukla erken dönemdeki düşükleri

fark edememeleri nedeniyle bu oranın daha da yüksek olduğu tahmin edilmektedir. Çeşitli

çalışmalarda, tekrarlayan fetal kayıp hikayesi olan gebelerde kromozomal anomalili

bebeğe sahip olma riskinin arttığı vurgulanmıştır (15, 16). Luteal faz yetmezliği gibi özel bir

nedene bağlanamayan 2 veya daha fazla sayıda spontan abortus hikayesi olan gebelerde

kromozomal anomalili fetusa sahip olma riski artmıştır. Anne ve baba gebelik öncesi dönemde

genetik açıdan incelenmelidir (16).

PRENATAL TANI YÖNTEMLERİ

Prenatal tanının başlangıcı 1966'da Steele ve Breg'in bir fetusun kromozom yapısının,

amniyotik sıvıdan alınan kültür yapılmış hücrelerin analizi ile belirlenebileceğini göstermesiyle

başlamıştır. Genetik hastalıkların önlenmesi ise 1970'lerden itibaren gündeme gelmiştir (7).

Prenatal tanıda temel amaç; yaşam süresi kısıtlı, tedavisi olanaksız, ağır bedensel ve

zihinsel defektlere yol açan hastalıklar için yüksek risk taşıyan eşlere sağlıklı bir bebek için

güvence vermektir. Ayrıca tedavisi mümkün olmayan fetal sağlık problemlerini gebeliğin

erken dönemlerinde belirleyip gereğini yapmaktır (17, 18).

Prenatal tanıda anne çevreyi oluşturmaktadır, fetus ise hastamızdır. Fetal tıbbın en

önemli özelliği doktorun hasta ile doğrudan temas edememesidir. Bu nedenle özel

görüntüleme tekniklerine ihtiyaç vardır. Diğer önemli bir husus ise fetusa yapılacak

müdahalelerin anne üzerinden yapılması gerekliliğidir, çünkü fetusa başka bir erişim şekli

yoktur. Anne üzerinden yapılacak müdahaleler veya yaklaşımlar anneyi doğrudan

etkileyecektir. Prenatal tanıda kullanılacak yöntemin olabildiğince non-invaziv olması tercih

6

edilmelidir. Ultrasonografi ve anne kanı ile yapılan incelemeler non-invaziv olarak kabul

edilmektedir (18).

PRENATAL TANIDA TARAMA TESTLERİ 1.İLK TRİMESTER TARAMA TESTLERİ 1.Biyokimyasal testler a.s -hCG b.PAPP-A 2.Ultrasonografik tarama (NT ölçümü) 2.İKİNCİ TRİMESTER TARAMA TESTLERİ 1.Biyokimyasal testler a.Üçlü test:AFP,s -hCG, UE3 b.Maternal serum AFP 2.Sonografik testler -Anomali tarama ultrasonu (genetik sonogram) 3.İdrarda yapılan tarama testleri (Beta cor hCG, hiperglikoze hCG) 3.DİĞER TARAMA TESTLERİ a.İnhibin A b.S-100 c.SP-1 d.Eosinophylic Major Basic Protein (EMBP) e.Anne kanında fetal hücreler .

Non-invaziv prenatal tanı yöntemleri içinde en sık kullanılanları ultrasonografi ve anne

kanından yapılan tarama testleridir (18). Tarama programlarının amacı, fetal sağlık problemlerini

doğrudan belirlemek veya riskli gebelikleri tanımlayarak prenatal tanı programlarına sevk

etmektir. Ayrıca diğer bir neden de invaziv prenatal tanı yöntemlerinin belli bir komplikasyon

hızına sahip olmalarıdır (18).

1. MATERNAL KANDA BAKILAN MARKERLAR

Maternal kanda bakılan tarama testleri 1. trimesterde ikili tarama testi (serbest -HCG ve

PAPP-A), 2. trimesterde üçlü tarama testi (AFP, serbest -HCG ve uE3)'dir. 16. gebelik

haftasında normal fetusa sahip annelerin serumundaki AFP, uE3 (unkonjuge estriol), HCG

(Human Chorionic Gonadotropin) konsantrasyonlarının medyan değerinin, Down sendromlu fetus

taşıyan gebelerdeki medyan değerlerden farklı olduğunun anlaşılmasıyla bu hormonların riskli

grubu taramada kullanılabileceği düşünülerek üçlü test (triple test) olarak kullanılması

önerilmiştir. Üçlü tarama testi ile Down sendromlu fetusların %60'ı saptanabilmektedir.

7

1.1.BİRİNCİ TRİMESTER TARAMA TESTLERİ

İlk kez 1997 yılında Royal Collage of Obstetrics and Gynecology (RCOG) çalışma grubu

15-22. gebelik haftalarında Down sendromu taramasında kullanılan spesifik serum markerları

kadar etkin olabilecek, ilk trimester serum markerlarından söz etmişlerdir. İlk trimesterde

kullanılan spesifik serum markerlarından en iyi bilinenleri PAPP-A (Pregnancy Associated

Plasma Protein-A) ve serbest -HCG'dir. PAPP-A ve serbest -HCG'nin 9-11. gebelik

haftalarında Down sendromu yakalama oranı %5 yanlış pozitiflikle %60'dır. Bu oran yaklaşık

olarak 2. trimester üçlü tarama testiyle aynı düzeydedir (19, 20).

Trizomi-21'li fetusların maternal serum serbest -HCG seviyeleri ilk trimesterde

kromozomları normal olan fetuslara oranla daha yüksek, PAPP-A seviyesi ise daha düşüktür.

Sadece anne yaşı kullanıldığında Down sendromu yakalama oranı %30’dur. Anne yaşı ve 11-

13 hafta 6 gün arasında ölçülen NT kalınlığının birleştirilmesi etkin bir trizomi 21 tarama

metodu olup, %5 invasiv test oranı ile, trizomili gebeliklerin %75’ini tanıyabilmektedir.

Bunlara, 11-13. haftalarda anne serumunda serbest β-‘human chorionic gonadotropin’(hCG)

ve ‘pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A) analizi de eklendiğinde kromozomal

defektlerin yakalanma oranı %85-90’a çıkmaktadır. 2001 yılında, Trizomi 21’li fetüslerin

%60-70’inde burun kemiğinin 11-13. haftalardaki ultrason muayenesinde görülmediği

bildirilmiştir. Burun kemik muayenesinin birinci trimester ultrason ve serum biyokimya

taramasına eklenmesi ile testin duyarlılığı %95’in üzerine çıkarılmıştır (19, 20). Tablo 2’de

trisomi 21 taramasında kullanılan değişik metotlara ait yakalama oranlarının kıyaslaması

verilmiştir.

TABLO-2 :Trizomi 21 taramasında kullanılan değişik metotlara ait yakalama

oranlarının (YO) %5 yanlış pozitiflik oranı içerisinde kıyaslanması.

YO (%)

Anne yaşı(AY) 30

AY ve 15-18. haftalarda maternal serum biyokimyası 50-70

AY ve 11-13hafta 6gün arasında nukal translusensi (NT) 70-80

AY , NT ve 11-13hafta 6gün arasında bakılan maternal serum f-βhCG ve PAPP-A 85-90

AY , NT ve 11-13hafta 6gün arasında fetal nasal kemik (BK) 90

AY , NT , NB ve 11-13hafta 6gün arasında bakılan maternal serum fβhCG ve PAPP-A 95

8

PAPP-A (PREGNANCY ASSOCIATED PLASMA PROTEİN-A)

Gebelikte trofoblast hücrelerinden salgılanan ve maternal serumda tespit edilebilen büyük

molekül ağırlıklı bir glikoproteindir. Fonksiyonu kesin olarak bilinmemekle birlikte gebeliğin ilk

yarısında kan düzeyi sürekli artmaktadır. 14. gebelik haftasına kadar amniyotik sıvıda

saptanamamaktadır (19).

Trizomi-21'li gebelerde PAPP-A sağlıklı gebeliklere göre daha düşük seviyelerde tespit

edilmektedir. İlk kez 1992'de Wald, ilk trimesterde PAPP-A'nın Down sendromlu gebeliklerde

normalden düşük olduğunu ileri sürmesiyle çalışmalar başlamıştır. Normal populasyon

ortalaması 1 MoM olarak alındığında Down sendromlu gebeliklerde 0.35-0.44 MoM arasında

değerlerin bulunduğu bildirilmektedir. Trizomi-18'de de PAPP-A normal değerinden düşüktür

(0.32 MoM) (19).

PAPP-A tek başına kullanıldığında Trizomi-21 saptama oranı %40, anne yaşıyla birlikte

kullanıldığında bu oran %50'dir. PAPP-A düzeylerinin 14. gebelik haftasından sonra Down

sendromlu gebelikler ile normal gebelikler arasında fark olmadığı saptanmıştır. Bu nedenle

PAPP-A'nın taramada kullanımı 1. trimester ile sınırlı kalmaktadır (19).

SERBEST BETA HCG ( -HCG)

Hemen tüm insan dokuları tarafından yapılan, karbonhidrat yan zincirleri taşıyan bir

glikoprotein hormondur. Plasenta tarafından bu protein glikozillenerek yarı ömrü uzamaktadır.

HCG'nin alfa ve beta subünitleri bulunmaktadır. Alfa subüniti FSH, LH ve TSH'nın alfa

subünitleriyle ile aynıdır. -HCG sitotrofoblastlardan salgılanmaktadır ve %1'den azı serbest

formda bulunmaktadır (19).

Down sendromlu etkilenmiş gebeliklerde, 1. ve 2. trimesterde serbest -HCG seviyesi

kromozomal olarak normal fetus taşıyan gebeliklere oranla yüksektir. Trizomi-21 bulunmayan

gebelikte değer 1 MoM alındığında, Trizomi-21'li gebeliklerde ortalama olarak 1.9 MoM

değeri saptanmaktadır. Total -HCG'de bu fark izlenmemektedir. Trizomi-18'de ise serbest -

HCG belirgin olarak düşmektedir (0.18 MoM). Serbest -HCG Trizomi-21 ve Trizomi-18 için

en spesifik ve en sensitif markerlardır, ayrıca 1. ve 2. trimester taramalarında kullanılabilen en

iyi tek markerdır (19).

PAPP-A VE SERBEST -HCG KOMBİNASYONU

PAPP-A'nın tek başına Down sendromu yakalama oranı %52.2 iken, serbest -HCG'nin

yakalama oranı %41.8 düzeylerindedir. Bu iki parametre birlikte kullanıldığında ise Down

9

sendromu yakalama oranı %64'e çıkmaktadır (19). Bu iki serum markerı son derece değerlidir,

çünkü bunlara E3 ve AFP’nin eklenmesinin Down Sendromu saptama oranınına katkısı sadece

%6’dır. Tablo 3’de anne yaşı ile birinci trimester serum serbest-βhCG ve PAPP-A

kombinasyonunun yapılmış olan yayınlarda gözlenmiş trisomi 21 saptama hızları verilmiştir.

TABLO-3 . Anne yaşı ve birinci trimester serum serbest-βhCG ve PAPP-A

kombinasyonunun Trizomi 21 saptama hızları.

Çalışma Trizomi 21 Gebelik haftası Tanı oranı (%)

Krantz,1996 22 10hf-13hf 63

Wald,1996 77 8hf-14hf 62

Berry,1997 47 9hf-14hf 55

Orlandi,1997 11 9hf-14hf 61

Haddow,1998 48 9hf-15hf 60

Wheeler&Sinosich,1998 17 9hf-12hf 67

De Graff,1999 37 10hf-14hf 55

Spencer,1999 210 10hf-14hf 67

Tsukerman,1999 31 8hf-13hf 69

PAPP-A, SERBEST β-HCG VE FETAL ENSE KALINLIĞI KOMBİNASYONU

Ense kalınlığı, fetal ensede subkutan bağ dokusunun ödeme bağlı kalınlaşması ile oluşur.

Etyolojide lenfatik sistemde bir patoloji düşünülmektedir. İkinci trimesterde aksiyel planda

talamustan geçen bir kesitte ense derisinin kalınlığı ölçülebilir. Birinci trimesterde talamustan

geçen kesiti bulmak zor olduğu için sagittal kesitte servikal vertebranın dışı ile ense derisinin dışı

arasındaki mesafe ölçülmektedir. 10. ve 14. gebelik haftaları arasında ölçülen subkutan bağ

dokusunun kalınlığının 3 mm ve daha fazla olması yaşa bağlı kromozom anomali riskini 10 kat

arttırmaktadır. 1. trimesterde görülen ense ödemi %30-50 oranında kromozom anomalileri ile

birlikte görülmektedir. Ense ödemi özellikle Down sendromlu fetuslarda sık görülmektedir

(21).

Gerek normal, gerekse Trizomi-21'li gebelerde ense kalınlığı ile anne serum serbest β-

HCG ve PAPP-A seviyeleri arasında belirgin bir ilişki bulunamamıştır. Anne serum serbest β-

10

HCG ve PAPP-A seviyesi, fetal ense kalınlığı ölçümü ile birlikte kullanıldığında Trizomi-21

saptama oranı, %5 yanlış pozitiflik oranı ile yaklaşık %90 civarına ulaşmaktadır (19, 20).

Tablo 4’de anne yaşı, NT, birinci trimester serum serbest-βhCG ve PAPP-A

kombinasyonunun trisomi 21 saptama hızları verilmiştir.

TABLO-4.Anne yaşı, NT, birinci trimester serum serbest-βhCG ve PAPP-A kombinasyonunun Trizomi 21 saptama hızları

Çalışma Trizomi 21 Gebelik haftası Tarama(+)(%)Tanı oranı(%)

Brizot,1994-1995 80 10hf-14hf 5 89

Orlandi,1997 11 9hf-14hf 5 87

De Graff,1999 37 10hf-14hf 5 85

De Biasio,1999 13 10hf-14hf 3,3 85

Spencer,1999 210 10hf-14hf 5 89

Birinci trimester tarama testleri için optimal zamanlamada, serbest β-HCG ve PAPP-A

ile biyokimyasal taramanın 9. hafta ile 13 hafta 6 gün arası, ense kalınlığı taramanın 11. hafta

ile 13 hafta 6 günler arasında yapılması önerilmektedir. Maternal serum AFP ve serbest β-HCG

kombinasyonu ile taramanın ise 13 hafta 4 gün ile 22 hafta 3 gün arasında yapılması

önerilmektedir (19).

1.2. İKİNCİ TRİMESTER TARAMA TESTLERİ

1980-1990'lı yıllar arasında maternal serumda AFP, HCG ve uE3'ün ölçümüne dayanan

üçlü tarama testi yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. Üçlü tarama testi ile %5 yanlış

pozitiflikle Down sendromu yakalama oranı %60 civarındadır. İkinci trimester (16-20. haftalar

arası) üçlü tarama testinde Down sendromu haricinde aneuploidi, Trizomi-18, Triploidi ve

seks kromozom anomalilerini de tespit etmek mümkündür. Tarama testlerinde kullanılan

markerların düzeyi normal populasyondaki ortanca değerinin katları olarak ifade edilmektedir

(MoM; Multiple of Median). Her gebelik haftası için normal gebelerden ortalama alınarak elde

edilen serum düzeyi 1.0 MoM olarak kabul edilmektedir (22, 23). Cuckle'nin yaptığı meta-

analizde -HCG ve AFP kullanılarak 2. trimesterde Down sendromu yakalama oranı %62 olarak

11

bildirilmektedir (27). Bu iki parametreye E3 eklendiğinde oran %65, İnhibin-A eklendiğinde ise

oranın %72 düzeylerine ulaştığı bildirilmektedir.

ALFA-FETOPROTEİN (AFP)

AFP, 590 aminoasitten oluşan bir glikoproteindir. İntrauterin dönemde ilk olarak yolk

sac hücrelerinde yapılır, sonra da fetal karaciğer tarafından sentez edilir. 5 ve 12. haftalar

arasında anne serumundaki AFP kaynağı karaciğer, amniyon sıvısındaki AFP kaynağı yolk

sactır. Bunun dışında gastrointestinal sistem, böbrek ve plasentadan da salgılandığı ileri

sürülmektedir. Amniyotik sıvıda AFP'nin esas kaynağı fetal idrardır. 12-14. haftalarda en yüksek

seviyesine çıkar ve ondan sonra her hafta %12 oranında azalır (24).

Maternal serum AFP düzeyi ise 32. haftaya kadar yavaş yükselir, sonradan düşer ancak

gebelik boyunca fetal seruma oranla çok düşük düzeylerdedir. Fetal serum AFP düzeyi,

amniyotik sıvı AFP'nin yaklaşık 150-200, maternal serum AFP'nin ise 50.000-100.000 katıdır

(23, 24).

Fetal kaynaklı AFP'nin anneye geçişi %75-96 transplasental diffüzyon, %6-10

membran diffüzyonu ile olmaktadır. Maternal serum AFP düzeyinde 12. haftadan sonra 32.

haftaya kadar haftada %15'lik artış olduğu için test yapılırken gebelik haftasında yapılacak bir

hata yanlış sonuç çıkmasına sebep olur. Anne ağırlığı ile AFP arasında negatif korelasyon

vardır (25).

Açık NTD, omfalosel, gastroşizis, Meckel-Gruber sendromu, renal agenezi, duodenal

atrezi, diyafram hernisi, teratom, konjenital nefroz gibi durumların yanında amniyosentez,

kordosentez, koryon villus örneklemesi, missed abortus, abortus imminens, fetal ölüm,

preeklampsi, oligohidramniyos, ikiz gebelik gibi durumlarda da maternal serum AFP artmaktadır

(26).

Maternal serum AFP bir tarama testidir. Tarama testi için en uygun zaman 16. ve 18.

haftalardır. Çünkü bu haftalarda normal gebelerle NTD olan gebeler arasındaki fark en fazladır.

Ancak 15-22. haftalar arasında da taramada kullanılabilir. NTD taramasında günümüzde kabul

gören maternal serum AFP sınır değeri 2-2.5 MoM'dur.

Down sendromlu gebeliklerde 2. trimesterde maternal serum AFP değeri normalden

daha düşüktür. Wald ve Cuckle AFP'nin normal populasyon ortalaması 1 MoM kabul edilirse

Down sendromlu gebeliklerde bu değerin 0.75 MoM olduğunu göstermişlerdir (27).

Down sendromlu fetuslarda AFP düşüklüğü fetal karaciğerden yetersiz senteze

bağlanmaktadır. Tarama testi olarak yaş ile birlikte maternal serum AFP kullanılırsa %6.8 yanlış

pozitiflikle Down sendromu yakalama oranı %40'dır. Bunlara HCG ve uE3 eklenmesi ile

12

yapılan üçlü tarama testi daha yüksek yakalama oranlarına sahiptir. Down sendromu riskinin

yüksek olduğu durumlarda, maternal serum AFP ve uE3 düzeyi ortalamadan düşük, HCG

düzeyi ise yüksek bulunmaktadır. Her 3 parametrenin yaşla korelasyonu sonucu Down sendromu

saptama oranı %60-65'lere çıkmaktadır (23).

Üçlü tarama testi, ideal olarak 16-20. gebelik haftaları arasında yapılmalıdır. Tarama

testlerinde kullanılan biyokimyasal parametrelerin serum düzeyleri toplumlar ve ırklar arasında

farklılık gösterebildiğinden testlerin uygulanması sırasında uygun populasyon kontrollerinin

sağlanması gereklidir. Yapılan maternal serum tarama testi sonucunda artmış risk ile

karşılaşıldığında, testin tekrarı yapılmamalıdır. Çünkü gebelik haftası ilerledikçe etkilenmiş

gebelerdeki biyokimyasal markerlar normal populasyona yaklaşmakta ve testin tekrarı Down

sendromu yakalama oranını azaltmaktadır (23).

UNKONJUGE ESTRİOL (uE3)

Gebelikte, estriol 9. haftada fetal adrenal gland kökenli 16-DHEA-S'ın (16

dehidroepiandrosterone sülfat) androjene dönüştürülüp sonradan aromatize edilmesiyle elde

edilir. Down sendromundan etkilenmiş gebeliklerde uE3 düzeyi normal gebeliklere göre

düşüktür ve uE3 Down sendromu taramasında en az etkili markerdır (23).

2. ULTRASONOGRAFİ

Neredeyse tıbbın her alanında kullanılan ultrasonografi obstetrikte en fazla kullanılan

yöntemlerden biri haline gelmiştir. Bugüne kadar bilinen bir zararının gösterilememesi

nedeniyle prenatal tanı yöntemleri içinde, fetal risk ve annenin rahatlığı açısından en uygun

olarak kullanılan yöntemdir. Ultrases dalgalarını kullanan bir alet yardımıyla fetusun

incelenmesi ve varsa anomalilerin saptanması esasına dayanır. Rezolüsyonu iyi, yüksek

frekanslı "transducer" lerin yapılması ve bunların doppler teknolojisi ile donatılarak fetal

damarlarda kan akım hızlarının ölçülmesinde kullanılması fetal tıbba yeni boyutlar

kazandırmıştır. Günümüzde fetal anatominin incelenmesi ve malformasyonların ayırdedilmesi

ultrasonografinin en önemli kullanım alanları arasındadır. Ancak ultrasonografinin tanısal

değerinin en deneyimli ellerde bile %100'e ulaşmadığı bilinmelidir ( 28,29).

Ultrasonografi incelemesi abdominal ve/veya vajinal yoldan yapılabilir. Prenatal tanı

amacıyla en sık 15 ile 24. haftalar arası tercih edilmektedir. Herhangi bir şekilde artmış bir riski

olmayan hastalarda rutin ultrasonografik taramanın optimal zamanı ise 18-20. haftalardır,

çünkü bu haftalarda maternal serum tarama sonuçları elde edilmiş, erken gebelik problemleri

açığa kavuşmuş, organogenezis tamamlanmış, maternal medikal problemlerin çoğu saptanmış,

13

fetal hareketler başlamış ve fetusun neredeyse tamamı ekranda net olarak görülebilmektedir. Bu

haftalarda anomalilerin belirlenmesi kolaydır ve ayrıca problem saptandığında gebeliğin

sonlandırılması mümkündür (29,30).

2.1. BİRİNCİ TRİMESTER ULTRASONOGRAFİ Fetal malformasyonların mümkün olduğunca erken dönemde tanınması prenatal

sonografinin en önemli amaçlarındandır. Birinci trimester tarama programları çerçevesinde,

ultrasonografik fetal NT ölçümü günümüzde en sık uygulanan tarama programlarından

birisidir.

2.1.1.NUKAL TRANLÜSENSİ

Ense kalınlaşması veya artmış nukal kalınlık kavramı, Dr.Langdon Down tarafından

1866’da gözlenen ve tarif edilen Down Sendromunda çocukların enselerinin gövdelerine göre

daha kalın olması görüşü ve Fraser ve Mitchel’in 1876’da bu durumun ileri anne yaşıyla ilgili

olduğunu bildirmeleri sonrasında, ancak 20.yüzyılın sonlarına doğru sonografik

teknolojilerdeki gelişmeler sonrasında klinik değerlendirmeye alınmıştır. Bu durum, ilk olarak

Benacarref ve arkadaşları tarafından 1985 yılında ikinci trimester sonografisinde trizomi 21

bulunan fetüslerde sonografide artmış ense kalınlığı kavramını gündeme getirmelerinden

sonra aktüalite kazanmaya başlamış ve 1990’lı yılların başlarında bir tarama yöntemi olarak

10-14.gebelik haftaları arasında anne yaşının fetal NT ölçümü ile kombine kullanıldığı

çalışmalar başlatılmıştır (31,32).

Fetüslerde ensede kalınlaşmanın gebeliğin ilk üç ayında sonografik olarak tespit

edilebildiği artık klinik pratikte kabul edilmektedir (31,32,33). NT, fetal ensede cilt altında

bulunan ve normalde birinci trimesterde sonografide izlenebilen bir boşluktur. NT artışı ile

aneuploidiler (özellikle trizomi 21) arasında yakın bir ilişki bulunduğu birçok çalışmada

kanıtlanmıştır (34).

10-14. gebelik haftaları arasında sonografik NT ölçümünün rutin hale getirilmesi için

yapılan çalışmalar özellikle trizomili fetüslerin saptanmasına yönelik bazı bulguları ortaya

çıkarmıştır. Maternal serumda PAPP-A ve serbest-βhCG ölçümü ile yapılan ilk trimester

taramasıyla %63 civarında Down Sendromu tespit oranı elde edilirken, NT ile serum

testlerinin kombine edilmesi sonucunda Down Sendromu tespit oranları , %5 yalancı

pozitiflikle , %80-90’lara ulaşmaktadır. Tablo 5’de anne yaşı, serbest-βhCG, fetal NT ölçümü

ve bu parametrelerin kombinasyonlarının kullanılması halinde test sensitivitesinin

kıyaslanması gösterilmiştir (31).

14

Artan NT ile otozomal trizomiler arasındaki ilişkinin gösterilmesi ve Nicolaides

tarafından bu yöntemin 11-14. gebelik haftaları arasında bir tarama testi olarak kullanılmasını

önermesi ve uygulamasıyla klinik pratikte yerini almıştır (35).

NT ölçümü yapılabilmesi için, sonografiyi yapacak kişinin ileri bir eğitim programına

katılıp gerekli teorik ve pratik uygulamalar konusunda bir standardizasyonu sağlandıktan

sonra tarama programına katılımı söz konusu olmaktadır. Bahsi geçen özel eğitim

programından geçmiş araştırmacılardan fetal CRL ve NT ölçümünün yapılması, risk

faktörlerinin belirlenmesi (trizomi riski), anne yaşı, gebelik haftasına göre ve CRL ölçümüne

göre olması gereken NT ölçümünün saptanması istenmektedir. Türkiye’de ve dünyada yaygın

olarak kullanılan şekliyle FMF (Fetal Medicine Foundation) tarafından eğitim almış

sonografistlere verilen özel bilgisayar programı ile gebenin tarama testi sonucundaki riski

belirlenmektedir. Sınır değer olarak 1/300 kullanılmaktadır (31).

Nukal translüsensinin 3.5 mm’nin üzerinde saptandığı durumlarda serum serbest-

βhCG ve PAPP-A değerlerinin normal bulunması muhtemel bir kromozomal anomaliyi ekarte

ettirmemektedir. 3.5mm’nin üzerinde bir NT değerinin saptanması mutlaka bir tanısal test

(amniosentez, CVS) yapılmasını gerekli kılmaktadır (36).

TABLO-5. Anne yaşı, serbest-βhCG, fetal NT ölçümü ve bu parametrelerin

kombinasyonlarının kullanılması halinde test sensitivitesinin kıyaslanması (yanlış pozitiflik

oranı %5 olarak alınmıştır) (31)

Kullanılan parametre Saptama hızı

Anne yaşı 11 (%31)

serbest-βhCG 10 (%28)

Fetal NT 28 (%78)

Anne yaşı + serbest-βhCG 15 (%42)

Anne yaşı + fetal NT 28 (%78)

Anne yaşı + fetal NT + serbest-βhCG 32 (%86)

15

1)NUKAL TRANSLÜSENSİ ÖLÇÜMÜNÜN TEKNİĞİ VE KURALLARI

Gebeliğin ilk trimesterinde terim olarak NT kullanılmaktadır, çünkü ikinci trimesterde

bu durum genellikle düzelmekte, bazı vakalarda ise nukal ödem veya nukal kistik higromaya

dönüşmektedir. 11-14. gebelik haftasında saptanan NT’deki artış, birçok kromozomal

anomalinin saptanmasında yol gösterici olması dışında, fetal kardiak anomali ve diğer genetik

hastalıkların bir ön bulgusu olarak da karşımıza çıkabilmektedir .

NT’nin tekniğine uygun olarak ölçülmesi son derece önemlidir. Bu nedenle NT

ölçümünde standardizasyonun sağlanabilmesi için FMF tarafından belirtilen aşağıdaki şartlar

genel kabul görmektedir :

1) Ölçüm transabdominal veya transvaginal ultrasonografi ile yapılabilir. %95 olguda

transabdominal ultrason ile ölçülebilir, sadece %5 olguda transvaginal ultrasonla ölçüm

gerekmektedir (Tercih edilen transvaginal ölçümdür). Ultrason cihazının mutlaka ‘cine’

özelliğine sahip olması ve kaliperler ile 0.1mm’lik ölçümler yapılabilmesi gerekmektedir. 0,1

mm’lik ölçümün yapılabilmesi teknik olarak ölçümün doğruluk payını %20 artırmakta ve

ölçümü daha kolay hale getirmektedir.

2) Ölçüm 11 hafta ile 13 hafta 6 günlük gebelik haftalarında yapılmalıdır. CRL 45-

84mm arasında olmalıdır (CRL arttıkça-gebelik yaşı ilerledikçe, NT’nin de arttığı

unutulmamalıdır).

3) Fetüsün iyi bir sagittal görüntüsü elde edilmelidir. Fetüs nötral pozisyonda

olmalıdır. Fetüsün hiperekstansiyonu, ölçülen değerin büyük bulunmasına; hiperfleksiyonu

ise değerin olduğundan küçük bulunmasına neden olmaktadır.

4) Görüntü ekranın en az ¾’ünü (%75) kaplayacak şekilde büyütülmelidir.

5) Fetal cilt ile amniotik membran birbirinden iyi ayırt edilmelidir. Erken gebelik

haftalarında fetal cilt ile amniotik membran çok sık birbiriyle karışabilmektedir. Spontan fetal

hareketler beklenerek veya hastanın karnına ultrason probuyla yapılan hafif, kısa süreli

baskılarla fetüsün amniondan uzaklaştığı anda ölçüm yapılmalıdır.

6) Ölçüm esnasında umblikal kordun boyun etrafında (nukal kord) olmamasına dikkat

edilmelidir. Aksi halde yanlış pozitif sonuçlar elde edilebilmektedir.

7) Kaliperler ile içten içe olacak şekilde ve genişliğin en fazla olduğu yerden ölçüm

yapılmalıdır.

8) Her gebeye en az 10dak’lık bir zaman ayrılmalı, üç ölçüm yapılarak, en büyük

ölçüm kullanılmalıdır (37,38).

16

ŞEKİL-1 . NT ve CRL ölçümü .

ŞEKİL-2 . Artmış NT’in görüntüleri .

2) NUKAL TRANSLÜSENSİ FİZYOPATOLOJİSİNDE OLASI

MEKANİZMALAR

a. Kalp Yetmezliği: Kalpteki anatomik yapısal bozukluklar, hipoproteinemi, anemi

veya yer kaplayıcı lezyonlara sekonder kalp yetmezliği bu gruba girmektedir. Trizomi 21 ve

18’de aortik isthmustaki daralmaya bağlı asendan aortadaki rölatif genişleme, gövdenin üst

kısmına giden kan akımının artmasıyla ödem gelişimine yol açabilmektedir .

b. Baş ve boyunda venöz konjesyon olması: Amnion rüptüründe fetal vücudun

sıkışması, diyafragma hernilerinde görülen superior mediastinal sıkışma ve iskelet

displazilerinde gözlenen dar göğüs bu duruma neden olmaktadır.

17

c. Ekstraselluler matrix değişiklikleri: Ekstraselluler matrixi meydana getiren

kollajen veya hyalüronik asit miktarındaki değişiklikler NT artışına yol açabilmektedir.

Trizomi 21,13, 18’de bozuk kromozomların ekstraselluler matriks proteinlerinin

kodlanmasındaki rolü düşünülecek olursa, bu genlerin aşırı ekspresyonunun NT artışına yol

açabileceği düşünülmektedir.

d.Lenfatik sistemin geç veya anormal gelişimi: Venöz ve lenfatik sistem

embryolojik hayatta birbirinden bağımsız gelişir. Bu iki sistemin doğal bağlantı noktalarında

olan bir gelişme bozukluğu, hipoplazi veya genişlemeler NT artışına yol açabilir.

e.Nöromusküler bozukluklarda fetal hareketlerin azalması nedeniyle lenfatik

drenajda yetersizlik oluşması

f.Fetal anemi ve hipoproteinemi

g.Kardiak disfonksiyon veya anemi oluşturan konjenital enfeksiyonlar (39, 40).

2.1.2.BURUN KEMİĞİ

Ultrasonografik olarak ilk trimesterde fetüsün burun kemiğinin olup olmadığının

gözlenmesine dayanmaktadır. NT ölçümünde olduğu gibi tecrübe gerektirir. Günümüze kadar

yapılan çalışmalarda, Trizomi 21 taramasında burun kemik incelemesinin yüksek sensitiviteye

sahip olduğu ve invazif test ihtiyacını azalttığı saptanmıştır (41).

Burun kemik yokluğu, hipoplazi veya gecikmiş ossifikasyona bağlanmaktadır (42).

Kemiğin oluşması çevreleyen fonksiyonel matrikse bağlıdır. Trizomi 21’li fetüslerde yapılan

histolojik çalışmalarda kemiğin ekstrasellüler matriks yapısında bozukluklar saptanmıştır.

Genin yapısındaki bozukluktan kaynaklanan süperoksit dismutaz artışı, hyalüronik asit

artışına yol açmaktadır (Süperoksit dismutaz, hyalüronik asitin serbest radikallere

parçalanmasını önleyerek artışına yol açar). Trizomi 21’lilerde tip 6 kollajen de normalden

daha fazla bulunmaktadır.

Normal kromozom yapısına sahip fetüslerde burun kemik yokluğuna %1 oranında

rastlanmakta iken, Nicolaides ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada 15-22 hafta arasındaki

Down Sendromlu fetüslerin neredeyse 2/3’ünde burun kemiği göremediklerini bildirmektedir.

Ultrasonografide burun kemik saptandı ise fetüsün Down Sendromu olma olasılığı 1/3

oranında azalmaktadır (43).

Trizomi 21’lilerde NT artışı burun kemik yokluğundan bağımsızdır, o nedenle bu iki

marker erken Trizomi 21 taramasında kombine olarak kullanılabilmektedir (42,43). Bütün bu

çalışmalarda burun kemik taramasında %1’lik yanlış pozitiflik oranı ile sensitivitenin %57-86

olduğu bildirilmekte, yanlış pozitiflik oranı %5 alındığında ise %75-93’lere varan sensitivite

18

saptanmaktadır. İlk trimester Trizomi 21 taramasında NT, burun kemik yokluğu ve

biyokimyasal markerlar kombine edildiğinde %1 yanlış pozitiflikle %90 üzerinde bir

sensitivite tespit edildiği bildirilmektedir (41,42).

Kullanımının kolaylığı ve güvenilir olması, yanlış pozitifliği azaltıp yüksek tespit

oranları sağlayabilmesi ile güncel bir parametre olarak burun kemik yokluğunun klinikte etkin

bir şekilde kullanımı önerilmektedir (44).

BURUN KEMİĞİ ÖLÇÜM TEKNİĞİ

Burun kemik için tarama, NT ölçümünde olduğu gibi 11-14 gebelik haftaları arasında,

CRL 45-84mm arasında iken yapılmaktadır. Yine NT ölçümünde olduğu gibi görüntü ekranın

¾’ünü kaplayacak şekilde büyütülmeli, kaliperler ile 0.1mm’lik ölçüm yapılabilmelidir.

Fetüsün midsagittal görüntüsü elde edilmeli, ultrason probuyla fetüsün yüzüne dik değil, 45

derece açıyla bakılması gerekmektedir (38). Bu şekilde burun kemiğinin varlığı

değerlendirilmektedir (Şekil-3).

ŞEKİL-3. Burun kemiği ölçümü

2.1.3.DUKTUS VENOSUS

1)DUCTUS VENOSUSUN BULUNMASI

Ductus venosus ve akım profilinin bulunması iki boyutlu real-time görüntü haricinde

renkli doppler aracılığıyla da mümkündür (Şekil-4). Duktus venosus, umblikal venden gelen

oksijenden zengin kanın kalbe ulaşmasını, foramen ovale yoluyla sol atriuma geçtikten sonra

koroner ve serebral dolaşıma gitmesini sağlayan özel bir şanttır. Duktus venosus, tüm

prekardial venler arasında fetal myokardial hemodinami ve fonksiyonu hakkında en iyi ve en

güvenilir, kolay tekrarlanabilir doppler akım spektrumlarını vermektedir (45). Doppler

19

sinyallerinin en hızlı ve en kolay, fetüsün dorsoposterior pozisyonda olduğu durumda

saptandığı bilinmektedir. Venöz damar sistemi hakkında hızlı bir oryantasyonun

sağlanabilmesi için, öncelikle v.umblikalisin intrahepatik akım yolunun bulunması gereklidir.

Optimal ayarlama ya median sagittal düzlemde ya da fetal abdomenin eğik transversal

kesitinde yapılmaktadır (46,47,48,49). İntrahepatik v.umblikalisin uzantısında duktus

venosusun başlangıcı saptanmaktadır. Çapı nadiren 2mm’yi aşmakta ve seyri boyunca huni

şeklinde bir genişleme ile maksimal uzunluğu 20mm olarak saptanmaktadır (50).

ŞEKİL-4. Sinus venae portae ve ductus venosus çıkışının birlikte gösterimi.

Dorsoposterior vertex prezentasyonu (27.gebelik haftası).

Renk kodlaması yardımı ile v.umblikalis ile duktus venosus arasındaki kan akım

hızları belirgin olarak ortaya konmaktadır. Duktus venosus, içindeki 3-4 kat hızlı kan akım

hızları ile ‘Alliasing etkisi’ (Şekil-5) olarak da bilinen renk dönüşümüne neden olmaktadır.

Akım sinyallerinin kaydı için doppler penceresi (sample volume), direkt olarak duktus

venosusun başlangıç noktasına (renk dönüşümünün olduğu nokta) yerleştirilir (46,48).

Doppler penceresi bu sırada sadece damarı örtecek genişlikte tutulmalı, aksi halde yakın

komşuluktaki hepatik venler ve v.umblikalise ait akımlar artefaktlara neden olmaktadır. Huni

şeklindeki yapısı nedeniyle duktus venosusun akım hızı, başlangıç noktasında bitiş noktasına

göre daha yüksektir (51). Optimal bir akım eğrisinin elde edilmesi için doppler açısının 30

derecenin altında tutulması önerilmektedir (51). Duvar filtresi de ultrason cihazına göre 100-

125Hz arasında bulunmalıdır.

20

ŞEKİL-5 . Fetal abdominal median sagittal kesit. Umblikal venlerin (mavi), Duktus

venosusa (sarı) boşalışı. Renk değişimi (Alliasing fenomeni) buradaki en yüksek yüksek hızlı

bölgeyi yansıtmaktadır. Dorsoposterior vertex prezentasyonu (30.gebelik haftası).

2)AKIM EĞRİLERİ VE ENDEKSLER

Doppler sonografi tecrübesi yeterli araştırmacılar, vakaların %94’ünde duktus

venosusa ait doppler sinyallerini net olarak ortaya koyabilmektedir (46). Duktus venosusun

normal doppler akım eğrisi kalp siklusu sırasında devamlı trifazik bir ileri akım

göstermektedir. Duktus venosustaki akım hızları venöz sistemdeki en hızlı akım olarak

bilinmekte ve ‘streamlining effect’den sorumlu tutulmaktadır. Arteryel damar sistemindeki

incelemelere analog olarak, duktus venosustaki akım hızlarının gestasyonel yaş, fetal kalp

frekansı, fetal solunum ve vücut hareketlerine bağımlı olduğu bilinmektedir (50). 18. ve 40.

gebelik haftalarında maksimum akım hızı ortalamaları 65cm/s’den 75cm/s’ye çıkmaktadır

(50). Solunum hareketlerinin yoğunluğuna bağlı olarak inspirasyon sırasında duktus

venosustaki kan akım hızı normalin 2-3 katına çıkabilmektedir.

Eğrinin değerlendirmesinde ventrikuler sistol sırasında maksimal akım hızları (S),

ventriküler erken diastol (D) ve ventriküler geç diastol (atrial kontraksiyon,a) kullanılmaktadır

(Şekil-6). Bu fazlar hemodinamik olarak zamansal hızlı değişim gösteren umblikal ven ve sağ

atrium arasındaki basınç gradiyentlerini yansıtmaktadır. Duktus venosus ile sağ atrium

arasındaki en büyük basınç gradiyenti, ventriküler sistol esnasında oluşmaktadır. Bu AV

kapakların bombeleşmesi (ventil yüzeyi) nedeniyle olmakta, bu da ileri akımla atrial dolumla

sonuçlanmaktadır. Bunu takip eden erken diastolde AV kapakların açılmasıyla ventriküllerin

pasif dolumu olmaktadır. Bu faz bifazik atrioventriküler akım profilindeki ‘e’ dalgasına

karşılık gelmektedir. Atrial kontraksiyon sırasında (zamansal olarak bu dönem

atrioventriküler akım profilindeki a dalgasına karşılık gelmektedir), foramen ovale kapanır ve

21

artakalan atrial kan hacmi aktif olarak sağ ventriküle pompalanır. Bu şekilde enddiastolik sağ

ventriküler ve santral venöz basınç ortaya çıkmaktadır .

ŞEKİL-6 . Duktus venosus akım eğrileri .

3)GEBELİK SEYRİ SIRASINDA FİZYOLOJİK VE PATOLOJİK

DEĞİŞİKLİKLER

Artan gebelik haftası, plasental direncin azalması ile plasental olgunlaşma sonucunda

enddiastolik ventriküler basınçta bir azalmaya neden olmaktadır. Bu özellikle venöz

pulsatilite veya preload endekslerinde azalma ile saptanmakta ve esas olarak atrial

kontraksiyonlar sırasında akım hızlarındaki artış ile açıklanmaktadır.

Preload endekslerindeki yükseliş, kalpteki yükselmiş enddiastolik ventriküler basıncı

göstermektedir. Ağır dolaşım santralizasyonunda (örneğin kronik nutritif plasental yetmezlik

veya hipovolemi nedeniyle) hipoksiyle myokardial yetmezlik oluşmakta ve fetusun sağ

kalbinde santral venöz basınç yükselmesi saptanmaktadır. Bu durumda duktus venosusta atrial

kontraksiyon sırasında maksimal akım hızları azalmakta hatta reverse akıma neden

olabilmektedir (Şekil-7) (52,53,54,55,56). Kardiak total iflas ve dekompanzasyon kendini

sinüs bradikardisi yanında sistolik ve erken diastolik antegrad akımın azalması, retrograd geç

diastolik akım hızlarının artışı ile göstermektedir.

22

ŞEKİL-7. Ciddi pulmoner stenozlu bir fetüste atrial kontraksiyonlar sırasında, duktus

venosusda retrograd akım (29.gebelik haftası )

Gebeliğin 2. ve 3.trimesterinde gizli veya aşikar kalp yetersizliği gelişirse, a dalgası

kaybolabilir veya tersine ‘reverse’ dönebilir.

Kromozomal defekt, kalp anomalileri ve gebelik prognozunun kötü olduğu olgularda

10-13 hafta 6 gün arasında anormal duktal akım gözlenir (Matias ve ark.1998, Borell ve ark.

2003). Trizomi 21’li olguların %80’inde ve kromozomu normal olan fetüslerin %5’nde

duktus venosus muayenesinde anormal akım varlığı gözlendi (Nicolaides 2004). Anormal

duktal akım ile NT kalınlığı arasında neredeyse yok denecek kadar zayıf bir ilişki bulundu. Bu

bulgular duktus venosus muayenesinin, NT ölçümü ile birleştirildiğinde, Trizomi 21’in erken

sonografik taramasının etkinliğini artırabileceğini düşündürdü. Duktus venosus incelemesi

trizomi 21’in erken sonografik taramasının etkinliğini artırmak için NT ölçümüne eklenebilir.

Duktal akım muayenesi, zaman alıcı ve tekniği iyi bilen uygulayıcılara gereksinim duyan bir

incelemedir. Bu nedenle, ilk trimester taramasında rutin kullanımı zor olmakla birlikte, fetal

NT ve anne serumu biyokimyasal testleri ile yapılan tarama sonucu sınırda olan olgularda,

hastaya ait riskin yeniden değerlendirilmesi amacıyla, bazı özel merkezlerde kullanılabilir.

2.1.4.TRİKUSPİD REGURJİTASYONU

1)FONKSİYONEL FİZYOLOJİK TRİKÜSPİDAL KAPAK

REGURJİTASYONLARI

Atrioventriküler kapakların regürjitasyonları, fetal kan dolaşımının özelliklerinden

dolayı ağırlıklı olarak triküspidal kapak mekanizması ile ilgilidir. Sağ kalp dominansı ve

triküspidal kapak mekanizmasının yapısal özelliklerinin yanı sıra, yüksek ventriküler

afterload gestasyonel yaştan bağımsız olarak tüm fetuslerin %6-7’sinde fonksiyonel

triküspidal kapak regürjitasyonu oluşumunu açıklamakta (57,58), ancak neredeyse hiçbir

23

zaman fonksiyonel mitral kapak regürjitasyonu oluşmamaktadır. Bu ‘fizyolojik’ triküspidal

regürjitasyonlar genelde geçici olarak ortaya çıkmakta, erken orta sistolde ve nispeten küçük

hacimde ve 2,00m/sn’den daha yüksek hızlara sahip transient fizyolojik triküspidal kapak

regürjitasyonları da gözlenebilmektedir.

2)PATOLOJİK TRİKÜSPİDAL REGURJİTASYONLAR

A:) Kalp kapaklarının anomalileri

Ağır triküspidal regürjitasyonlara, kapak mekanizmasının triküspidal kapak displazisi

ve Ebstein anomalisiyle ilgili bozukluklarda rastlanmaktadır. Bunlar in utero sağ atriumda

şiddetli dilatasyona, hatta bazı olgularda da hidrops fetalis ile sonuçlanan venöz basınç

yükselmesine yol açabilmektedir.

B:) Kapak halkası dilatasyonları

Kapak halkası dilatasyonları, artık fizyolojik olarak nitelendirilemeyen sekonder

fonksiyonel triküspidal kapak regürjitasyonlarına yol açmaktadır. Bu durum, dışa akım

obstrüksiyonları nedeniyle ventrikülün aşırı hacim veya basınç yükselmesinde ortaya

çıkmaktadır. Nitekim, hafif tip triküspidal kapak regürjitasyonları, sol kalbin akım

obstrüksiyonlarında ve sonucunda oluşan sağ ventriküler ve arterio-venöz fizyolojik

şantlarındaki hacim yüklenmesi nedeniyle meydana gelmektedir. Duktus arteriosus

konstriksiyonu gibi çoğu zaman ilaçlarla indüklenen (58), seyrek olarak da spontan olarak

çıkan (59) dışa akım obstrüksiyonları ve intakt interventriküler septum varlığında ağır

pulmoner obstrüksiyon veya absent-pulmonary-valve sendromu sekonder olarak triküspidal

regürjitasyonlara yol açabilmektedir.

Triküspid kapak kanın sağ ventriküle dolmasını sağlamaktadır. Kalbin dolumu

sırasında kan kapaktan geçer ve de sağ ventriküle dolar, kalbin kasılması sırasında ise

normalde kapak kapanarak kanın geri dönüşünü engeller. Eğer kapakta herhangi bir nedenle

kaçak meydana gelirse kapaktan geriye doğru kanın bir jet akımı oluşur ve de buna triküspid

regürjitasyonu denir.

Triküspid regürjitasyonu Down sendromu görülme riskini arttırmaktadır ve bir

kombine ilk trimester tarama testi sonucunda elde edilen risk değerini değiştirmek için

kullanılabilir .

24

ŞEKİL 8 . Triküspid kapağın değerlendirilmesi .

2.2. İKİNCİ TRİMESTER ULTRASONOGRAFİ (GENETİK SONOGRAFİ) Down sendromlu fetusların ultrasonografisinde gözlenen major fetal anomaliler,

kardiak defektler (AVSD, Membranöz VSD, Aortik koarktasyon, Çift çıkışlı sağ ventrikül,

Fallot tetralojisi), doudenal atrezi, kistik higroma ve hidrops fetalistir. Bu bulgular

saptandığında trisomi 21 riski anlamlı derecede yükseldiğinden ayrıca risk modifikasyonuna

gerek duyulmadan fetal karyotipleme önerilmelidir. Öte yandan normal fetuslarda da sıklıkla

görülebilen, çoğunlukla gelip geçici karakterde, fetusun prognozu üzerinde ciddi etkisi

olmayan, ancak trisomi 21’li fetuslarda daha sık görüldüğü için Down sendromunun

ultrasonografik belirteçleri olarak kabul edilen değişiklikler (soft markers) Down sendromu

riski modifikasyonunda kullanılırlar. Bu belirteçlerin en sık kullanılanları arasında ense plisi

kalınlığı, hiperekojen barsaklar, ekojenik intrakardiak odak, kısa ekstremiteler, pyelektazi,

hafif derecede ventrikulomegali, geniş pelvik açı, frontal lob kısalığı, klinodaktili, koryoit

pleksusu kisti, tek umbilikal arter sayılabilir. Son yıllarda bu belirteçlere burun kemiğinin

yokluğu veya hipoplazisi, fasiyal frontomaksillar açı, prenazal ödem, aberran sağ subklavyen

arter, perikardial mayi artışı, trikuspit kaçağı, asimetrik dört kadran gibi ekler yapılarak

işlemin duyarlılığı arttırılmaya çalışılmaktadır.

EN SIK KULLANILAN BELİRTEÇLER VE ULTRASONOGRAFİK ÖLÇÜM VE

SAPTAMA STANDARTLARI

Tüm ölçüm ve değerlendirmeler 14-20. gebelik haftaları arasında, standart bir protokolle ve

deneyimli ultrasonografi uygulayıcılarınca yapılır.

25

2.2.1. ENSE PLİSİ:

Ense plisi kalınlığı ölçümü standart arka fossa ve serebellum ölçüm planında yapılır. Net olarak görülen

oksipital kemik dış kenarından cilt dış kenarına kadar olan mesafe ölçülür (Şekil 9). 6 mm. ve daha üzeri

patolojik kabul edilir. %40 duyarlık ve %0.1 yanlış pozitiflik bildirilmiştir. Bu sınırı 5 mm.’ye çekerek

duyarlığın, yanlış pozitiflerin sayısında anormal bir artış görülmeden, arttırılabileceği öne sürülmüştür

(60). 5 mm. eşik değer için olabilirlik oranı (LHR) 38.7 olarak verilmiştir (60).

Şekil 9. Ense plisi ölçümü

2.2.2. HİPEREKOJENİK BARSAKLAR:

Barsakların standart 3.5 – 5 MhZ konveks abdominal prob ile yapılan ve mümkün olduğunca

post-processing işlemlerinin kullanılmadığı bir sonografik taramada en az kemik kadar hiperekojen

görülmesi demektir (Şekil 10). Prob frekansı arttıkça hiperekojenite sıklığı artar. Aneuploidi yanı sıra

başta CMV olmak üzere intrauterin enfeksiyonlarda, intrauterin gelişme kısıtlılığında, intraamniotik

kanamada ve kistik fibroziste de barsaklarda ekojenite artışı gözlenebilir. LHR değeri 6.7 – 22.5 olarak

bildirilmiştir (60, 62)

26

Şekil 10. Hiperekojenik barsaklar

2.2.3. KISA FEMUR ve HUMERUS:

Femur ve humerus ölçümü proba yakın olan kemikte büyük büyültmede ve hafif oblik

pozisyonda yapılır. Sadece diafiz ölçülür (Şekil 11). Uzun kemiklerin kısa olup olmadığı kararı

genellikle ölçülen / beklenen uzunluk oranından belirlenir.

Beklenen femur uzunluğu ═ − 9.3105 + 0.9028 x BPD

Beklenen humerus uzunluğu ═ − 7.9404 + 0.8492 x BPD

Bu oranın femur için 0.91, humerus için 0.90 veya daha küçük olması patolojik kabul edilir (62).

LHR, kısa femur için 1.2 ile 5.5, kısa humerus için 5.1 ile 13.4 olarak verilmiştir (60, 62).

Şekil 11. Femur ölçümü

2.2.4. PYELEKTAZİ:

Fetal abdomenin transvers kesitinde renal pelvisin ön arka çapı ölçümünün 4 mm. veya daha

fazla bulunması halidir (Şekil 12). Kimi yazarlar 3 mm. eşik değer ile daha yüksek duyarlılık

27

bildirmişlerdir. Down sendromlu fetusların %17-25’inde normal fetusların %2.8’inde pozitif

bulunmuştur (62,64). Ortalama LHR değeri 1.5 ile 5.2 arasında verilmektedir (60, 62).

Şekil 12. Bilateral pyelektazi

2.2.5. İNTRAKARDİAK HİPEREKOJENİK ODAK:

Kalpte papiller kasların mineralizasyonu sonucu oluşan genellikle sol ventrikül yerleşimli

hiperekojenik odaklardır (Şekil 13). Hiperekojenite en az kemiğinki kadar olmalıdır. En iyi apikal 4

kadran kesitinde ve fetal eko için ayarlanmış cihazda tesbit edilebilir. Konum (sağ – sol), ekojenite

derecesi ve sayının euploidi riskine tesir edebileceği bildirilmiştir. Euploid beyaz ırkta %5-8, asya

kökenlilerde %30, aneuploid fetuslarda %16 ile %39 arası sıklıkla bildirilmiştir (65). LHR 1.4 ile 5.4

arasında verilmektedir (60, 62).

Şekil 13. İntrakardiak hiperekojenik odak

28

2.2.6. KORYOİT PLEKSUS KİSTLERİ:

Koryoit pleksus içerisinde net bir biçimde görüntülenen hipoekoik alanlardır (Şekil 14).

Heterojen veya süngerimsi görünüm koryoit pleksus kisti olarak tanımlanmaz. Normal fetusların % 1-

2’sinde bulunmasına karşın trisomi 18’li fetusların %30-50’sinde saptanırlar. Ancak bu olguların hemen

hepsinde koryoit pleksus kisti izole değil başka ultrasonografik trisomi 18 bulguları ile birliktedir. İzole

koryoit pleksus kisti varlığında trisomi 18 sıklığı 1/374 olarak bulunmuştur (69). Trisomi 21 için bir

belirteç olarak kabul edilmemektedir (82).

Şekil 14. Koryoit pleksus kisti.

2.2.7. HAFİF DERECEDE VENTRİKULOMEGALİ:

Fetal başın transvers aksial kesitinde lateral ventrikül atrial çapının 10-15 mm. aralığında

ölçülmesidir (Şekil 15). Duyarlılığı %5.7 ile %14.5 arasında yanlış pozitifliği %0.1 olarak bildirilmiştir

(70).

Şekil 15. Hafif derecede ventrikulomegali (atrial çap 10.9 mm)

29

2.2.8. KLİNODAKTİLİ:

5. parmakta klinodaktili, elde 5. parmağın orta falanksının hipoplazisi veya yokluğu olarak

tanımlanır. Ultrasoundda fetal el uygun büyütmede ve 5 el parmağı da açık iken değerlendirilmelidir.

Elde 5. parmakta klinodaktili normal fetusların %3.4’ünde gözlenirken, trisomi 21’li fetusların

%18.8’inde gözlenir. LHR değeri 5.6 olarak bildirilmiştir (83, 84).

Şekil 16. 5. parmakta klinodaktili

2.2.9. TEK UMBLİKAL ARTER

Tek umblikal arter fetal umblikal kordda ve mesane çevresinde umblikal arterlerden

birinin yokluğudur. Umblikal arterin değerlendirilmesi transvers veya longitudenal kesitlerde

kordun kendisinden yapılabileceği gibi kordun fetal abdomene girdiği noktada ve iliak

arterlerden dallanmalarından dolayı fetal mesane çevresinde de yapılabilir. Gerekirse renkli

akım doppler ultrasonografi ile akım gözlenebilir. İzole tek umblikal arterin fetal aneuploidi

ile önemli bir ilişkisi saptanamamıştır, ancak bu fetuslarda renal ve kardiak anomaliler ve

düşük doğum ağırlığı ile kuvvetli ilişki gözlenmiştir (85).

30

Şekil 17. Tek umblikal arter

2.2.10. BURUN KEMİĞİ HİPOPLAZİSİ/YOKLUĞU

15-22. gebelik haftaları arasında ultrasonografik olarak fetal başın sagital kesitinde

ölçülen fetal nazal kemik uzunluğunun 2.5 mm. ve daha altında olması nazal kemik

hipoplazisi, nazal kemiğinin izlenememesi nazal kemiği yokluğu olarak adlandırılır (Şekil 18).

Yapılan bir çalışmada trisomi 21 için nazal kemik hipoplazisi LHR değeri 50.5 olarak

bulunmuştur (68). 21-26. gebelik haftaları arasında yapılan başka bir çalışmada burun kemiği

yokluğunun normal populasyonda sıklığı %0.1 iken, trisomi 21 olgularında %33.8 olarak

bildirilmiştir. LHR değeri izole bulgu için 34.3, izole ayırımı yapmadan genel bulgu için 254.4

olarak saptanmıştır (67).

Şekil 18. Burun kemiği hipoplazisi ve yokluğu

2.2.11. GENİŞ İLİAK AÇI

Down sendromlu bebeklerde iliak açı normal bebeklerden daha geniştir. Alt

abdomenin crista iliaca anterior superior seviyesinde transvers kesitinde her iki iliak kemiğin

izdüşümleri arasındaki açının 90 dereceden büyük olması pozitif bulgu olarak

31

değerlendirilmiştir (65). Ancak açı ölçüm seviyesine göre ciddi oranda değiştiği için inter ve

intraobserver korelasyonu kötüdür. Keza bu bulgunun Down sendromlulardaki frekansı

%36.8, buna karşın normal populasyonda yanlış pozitif oranı %12.8’dir (66). Bu sebeple

Amerikan perinatologları tarafından en az kullanılan belirteç olarak bildirilmiştir.

Şekil 19. Geniş iliak açı

2.2.12. FRONTOMAKSİLLER FASİYAL AÇI

Fetal baş sagital kesitinde nazal kemik, vomer, palatinum ve frontal kemik belirlenir.

Palatinum uzun ekseninde çekilen bir çizgi ile palatinum ön kenarından frontal kemiğe çekilen

bir çizgi arasındaki açı frontomaksiller fasiyal açı olarak adlandırılır (Şekil 20). Tam orta hat

kesiti alınmalı ve vomere değil palatinum üst kenarına paralel bir hattan açı ölçümü

yapılmasına dikkat edilmelidir. Normal fetuslarda ortalama 83.9 derece, 95. persantil 88.5

derece olarak bildirilmiştir. Trisomi 21’li fetuslarda ortalama açı 89.4 derece ve açının 95.

persantilin üzerinde olma sıklığı %65.2 olarak verilmiştir (71). Henüz geniş çalışmalarla

etkinliği test edilmemiştir.

Şekil 20. Frontomaksiller fasiyal açı A. Euploid fetusta B. Trisomy 21’li fetusta

32

2.2.13. ABERRAN SAĞ SUBKLAVYEN ARTER

Genişletilmiş fetal kalp taraması esnasında kullanılan 3 damar trakea kesitinde renkli

doppler ile transvers aortik arkın inen aort ile birleştiği yerden çıkarak trakea ve özefagusun

posteriorundan sağ kola doğru seyreden bir arter olarak belirlenir. Görülme sıklığı normal

fetuslarda ortalama olarak %1.4, trisomi 21’li fetuslarda %37.5 olarak bildirilmiştir (72). Bu

belirtecin etkinliği de henüz geniş çalışmalar ile kanıtlanmış değildir.

Şekil 21. Aberran sağ subklavyen arter

GENETİK SONOGRAM NASIL BİR PROTOKOL DAHİLİNDE

KULLANILMALIDIR?

Down sendromu riskini belirlemek için tek başına veya kombine olarak kullanılan pek

çok metod mevcuttur (Tablo-6). Hepsinin ortak amacı Down sendromu tarama duyarlılığını

arttırmak, öte yandan bunu mümkün olduğunca yanlış pozitifliği arttırmadan başarmaktır. Bu

anlamda PAPP-A ve hCG’yi de içeren ilk üç ay tarama testi %5 yanlış pozitiflikte %90’lara

varan duyarlığı, aynı zamanda majör yapısal anomalilerin önemli bir kısmını erken dönemde

teşhis etme kapasitesi nedeniyle Down sendromu taramasında tartışmasız birinci seçenektir.

33

TABLO-6. Down sendromu risk tayin metodları.

İlk üç ay

NT, PAPP-A, hCG

İkinci üç ay

Üçlü test – MSAFP, hCG, uE3

Dörtlü test - MSAFP, hCG, uE3, inhibin A

Genetik sonogram – Ultrasound belirteçleri

Genişletilmiş sonogram – Serum + Ultrasound belirteçleri

İntegratif testler ( ilk üç ay sonuçları açıklanmaz )

Entegre ( NT, PAPP-A, Dörtlü test )

Serum entegre ( PAPP-A, Dörtlü test )

Ardışık (sequential) testler (ilk üç ay sonuçları açıklanır )

Bağımsız : ilk ve 2. üç ay testleri birbirinden bağımsız olarak değerlendirilir.

Adım-adım (stepwise)

İlk üç ay testi

Pozitif : İnvazif tanı testi önerilir.

Negatif : 2. üç ay testi önerilir. Nihai risk tayini hem ilk üç ay hem de ikinci üç ay

test sonuçlarını içerir.

Şarta bağlı ( contingent)

İlk üç ay testi

Pozitif : İnvazif tanı testi önerilir.

Negatif : Başkaca bir test önerilmez.

Ara grup (intermediate) : 2. üç ay testi önerilir. Nihai risk tayini hem ilk üç ay hem

de ikinci üç ay test sonuçlarını içerir.

2. trimester genetik sonografi ile ilk trimester tarama testleri yaygın kullanım alanı

bulmadan önce yaş ve/veya üçlü/dörtlü tarama testi ile yüksek riskli olarak tanımlanan

gebelerde risk modifikasyonu için başarı ile kullanılmışlardır (3-5, 60, 61, 79,80). Anne yaşı

34

ileri, ancak üçlü test sonucu normal bulunan toplam 768 olgudan 673’ünde normal genetik

sonografi, 95’inde anormal genetik sonografi saptanmış ve toplam 4 Down sendromlu (%4.5)

olgunun tümünde genetik sonografi anormal ve üçlü test riski orta derecede (1/190-1/1000)

bulunmuş ve özellikle ara (intermediate) risk grubunda yüksek duyarlıklı bir genetik sonografi

protokolünün etkinliği vurgulanmıştır (73).

Smith Bindman ve ark. tarafından yayınlanan bir metaanalizde genetik sonografi ile

Down sendromlu fetusların %53’ünde ultrasonografik anormallik tanımlanabildiği ve invazif

test kararının genetik sonografi sonucuna göre verilmesi halinde Down sendromu olgularının

yaklaşık yarısının atlanacağını ileri sürmüşlerdir (78). Buna karşın Hobbins ve arkadaşlarının

7 spesialize merkezin sonuçlarından derledikleri bir çalışmada genetik sonografinin üçlü

tarama testinde yüksek risk saptanan grupta ortalama duyarlığı %71.4 (%63.6-80) bulunmuş

ve merkezler arasında genetik sonografi duyarlığında anlamlı bir fark bildirilmemiştir (70).

İlk trimester tarama testi yapılan olgularda 2. trimester genetik sonografinin katkısını

araştıran bir çalışmada ilk trimester tarama testinin duyarlık ve yanlış pozitifliği sırasıyla

%88.5 ve %4.2 bulunmuştur. Bu olgulardan pozitif bulunanlara invazif test önerilip geri kalan

tüm negatif olgulara genetik sonogram uygulanıp, risk modifikasyonu da kişisel olabilirlik

oranları metoduna göre yapıldığında duyarlık %6.1 yanlış pozitiflik %1.2 artarak toplam

duyarlık %94.6, yanlış pozitiflik %5.3 olarak hesaplanmıştır. Şartlı ardışık metod

(contingency stepwise protocol) uygulandığında yani genetik sonografi sadece ilk üç ay

tarama testinde toplam riski 1/300 ile 1/2500 arasında bulunanlara önerildiğinde Down

sendromu için toplam duyarlığın %93.3, yanlış pozitifliğin %4.9’a ulaştığı gösterilmiştir. Aynı

çalışmada ilk üç ay tarama testinde bulunan risk göz önüne alınmadan herhangi bir ultrasound

belirtecinin mevcudiyeti halinde invazif test önerilmesi halinde toplam duyarlığın %96.5,

toplam yanlış pozitifliğin ise %17.4’e ulaşacağını bildirmişlerdir (81).

Normal genetik sonografi Down sendromu için 0.2 ile 0.8 arasında değişen düşük

olabilirlik oranları ile karakterizedir (3-5, 60-63, 67, 70, 73-81). Bu durumda bilhassa yüksek

riskli populasyonda genetik sonografinin esas etkinlik alanı duyarlıktan ödün vermeden yanlış

pozitiflerin sayısını azaltmak olarak ortaya çıkmaktadır. Yeo ve ark. üçlü tarama testi sonrası

yüksek risk tanımlanan bir populasyonda normal genetik sonogram sonrası olguların sadece

%3’ünde amniosentez uygulandığını bildirmişlerdir (5). Aynı grubun diğer yayınlarında da

yüksek riskli populasyonda normal genetik sonogram sonrası Down sendromu riskinin

güvenle azaltılabileceği vurgulanmıştır (79,80).

35

RİSK MODİFİKASYONU

Risk modifikasyonu neredeyse tüm çalışmalarda sadece yüksek riskli populasyon için

kullanılmıştır. Başlıca yöntemler şunlardır:

1) 1 veya daha fazla pozitif belirteç içeren genetik sonografi anormal kabul edilerek

AS önerilir (5). Ortalama olarak bir belirteçin varlığı riski 2 kat, 2 belirteç varlığı 10 kat, 3

belirteç varlığı 100 kat arttırır (60).

2) Skorlama yönteminde Tablo 7’de görülen şekli ile major yapısal anomali ve ense

plisi kalınlığına 2 diğer belirteçlere 1 puan verilir. Toplam puan 2 veya daha fazla olduğunda

gebe yüksek riskli kabul edilerek AS önerilir (61).

TABLO-7. Skorlama indeksi

Major anomali 2

Ense plisi >6 mm 2

Kısa femur 1

Kısa humerus 1

Pyelektazi >4 mm 1

Hiperekojen barsak 1

Ekojenik intrakardiyak odak 1

3) Yaşa uyarlanmış ultrasonografik risk tayini (Age Adjusted Ultrasound Risk

Assesment) (AAURA) olarak ta adlandırılan metodda ise her bir bulgunun olabilirlik oranı

(likelihood ratio), bulgunun trisomi 21'deki frekansı (duyarlık) normal gruptaki frekansına

(yanlış pozitiflik) bölünerek hesaplanır (Tablo 8). Daha sonra anne yaşı ve/veya üçlü/dörtlü

tarama testi ile belirlenmiş ultrason öncesi (a priori) risk, olabilirlik oranı ile çarpılarak kişisel

toplam risk bulunur. Bu metod ile hem yüksek riskli grupta duyarlılığın arttırılabildiği hem de

düşük riskli grupta yanlış pozitiflerin azaltılabildiği öne sürülmektedir. Toplam risk eşik

değeri aştığında (>1/250 - 1/300) invazif test önerilir (60).

36

TABLO-8. Ultrasonografik belirteçlerin trisomi 21 için izole ayırımı yapmadan genel olabilirlik

oranları (Likelihood ratio—LHR) (60)

Sonografik belirteç Nitelik Sıklık T 21

n: 155

Sıklık Normal

N: 8675

Olabilirlik oranı

LHR

Ense plisi >5 mm % 23.2 % 0.6 38.7

Hiperekojen barsak 2-3. derece % 13.5 % 0.6 22.5

Kısa humerus <0.89 Ölç./Bekl. % 18.7 % 1.4 13.4

Kısa femur <0.91 Ölç./Bekl. % 28.4 % 5.2 5.5

Ekojenik intrakardiak odak Kesin var % 23.8 % 4.4 5.4

Pyelektazi >3 mm % 13.5 % 2.6 5.2

4) Kategorik değişkenler yerine nümerik devamlılığı olan fetal biometrik değişkenleri kullanarak

(ense plisi, humerus ve femur ölçümleri) ve bu verileri Gauss tipi bir istatistik modelde 4’lü test sonuçları

ile kombine edip daha etkin bir risk tayini yapılabileceğini ileri sürülmüştür (62).

TABLO-9. 4 büyük çalışmada izole belirteçlerin ve normal genetik sonogramın olabilirlik

oranları (62).

Smith-Bindnam AAURA Nyberg Bromley

Ense plisi 17 8.6 11 Sonsuz

Hiperekojen barsaklar 6.1 5.5 6.7 Verilmemiş

Kısa Humerus 7.5 2.5 5.1 5.8

Kısa Femur 2.7 2.2 1.5 1.2

Ekojenik İntrakardiak Odak 2.8 2 1.8 1.4

Pyelektazi 1.9 1.5 1.5 1.5

Normal sonogram Verilmemiş 0.4 0.36 0.22

37

MATERYAL VE METOD

Çalışmamız retrospektif çalışma formatında planlandı.

Çalışmamıza Haziran 2000 - Temmuz 2008 tarihleri arasında Süleymaniye Kadın

Hastalıkları ve Doğum Hastanesi’nin Perinatoloji bölümüne ileri anne yaşı veya önceki

gebeliğinde anomalili bebek anamnezi veya trisomi 21’li akraba anamnezi veya yüksek

biyokimyasal risk veya ultrasonografi ile tespit edilmiş anomali veya aneuploidi düşündüren

belirteç nedeniyle başvuran yüksek riskli gebelik nedeniyle ikinci trimester ultrasonografi ile

genetik sonogram yapılan 2036 gebe hasta dâhil edildi. Yüksek riskli gebelerin başvuru

nedenleri Tablo 1’de gösterilmiştir.

TABLO 1: Başvuru nedenleri

Başvuru nedeni Sayı

n (%)

İleri anne yaşı 290 (%14,24)

İleri anne yaşı+ Yüksek biyokimyasal risk 196 (%9,62)

İleri anne yaşı+ Ultrason ile saptanmış bulgu 92 (%4,51)

İleri anne yaşı+ Yüksek biyokimyasal risk+ Ultrason ile saptanmış

bulgu

45 (%2,21)

İleri anne yaşı +Önceki gebeliğinde anomalili bebek 6 (%0,29)

İleri anne yaşı +Trisomi 21’li akraba 1 (%0,04)

İleri anne yaşı+ Önceki gebeliğinde anomalili bebek+ Ultrason ile saptanmış bulgu

1 (%0,04)

İleri anne yaşı+ Trisomi 21’li akraba+ Yüksek biyokimyasal risk 1 (%0,04)

Önceki gebeliğinde anomalili bebek 11 (%0,54)

Önceki gebeliğinde anomalili bebek+ Ultrason ile saptanmış bulgu 4 (%0,19)

Önceki gebeliğinde anomalili bebek+ Yüksek biyokimyasal risk 2 (%0,09)

Trisomi 21’li akraba 1 (%0,04)

Trisomi 21’li akraba+ Ultrason ile saptanmış bulgu 4 (%0,19)

Yüksek biyokimyasal risk 317 (%15,56)

Yüksek biyokimyasal risk+ Ultrason ile saptanmış bulgu 192 (%9,43)

Ultrason ile saptanmış bulgu 873 (%42,87)

Toplam 2036 (%100)

38

Perinatoloji bölümümüzde genetik sonografi için General Electric Voluson marka

ultrason cihazının 3-7MHZ abdominal konveks probu ve General Electric Logic 400

marka ultrason cihazının 3-5MHZ abdominal konveks probu kullanıldı. Genetik

sonogram perinatoloji bölümümüzdeki uzmanlarımız tarafından yapıldı.

İleri anne yaşı olan veya önceki gebeliğinde anomalili bebek anamnezi olan veya trisomi

21’li akraba anamnezi olan veya biyokimyasal riski yüksek olan veya ultrasonografi ile

anomali veya aneuploidi düşündüren belirteç tespit edilen yüksek riskli gebelere genetik

bilgilendirme verilip tanı doğrulama ve karyotipleme amacıyla amniosentez veya kordosentez

önerildi. 16-22 hafta arası AS (amniosentez), 22-24 hafta arası KS (kordosentez) veya

AS+FİSH yapıldı. Elde edilen bilgiler Genetik Sonografi dosyasında arşivlendi.

Çalışmamızda 2036 olgunun hastane kayıtlarından yararlanıldı ve olgular telefonla

arandı. 1038 olguya ulaşılabildi. Ulaşılabilen olgulara standardize edilmiş röportaj

formumuzdaki sorular soruldu. Standardize edilmiş röportaj formu tablo 2’de verilmiştir. 325

olguya ise ulaşılamadı ancak hastane kayıtlarındaki prenatal sonuçları değerlendirildi.

Çalışmada toplam 1363 olgunun verileri dahil edildi.

TABLO 2: Standardize edilmiş röportaj formu

Standardize edilmiş röportaj formu

Önerilen girişim ( AS, AS+FİSH, KS, CVS, Takip)

Uygulanan girişim ( AS, AS+FİSH, KS, CVS, Takip)

Prenatal sonuç

Postnatal sonuç

İleri anne yaşının, önceki gebeliğinde anomalili bebek olmasının, trisomi 21’li akraba

varlığının, yüksek biyokimyasal riskin ve ultrasonografi ile gözlenmiş her bir belirtecin

duyarlılığı, özgüllüğü, ODDS oranı, (+) ve (-) olabilirlik oranları (Likelihood ratio)

hesaplandı.

39

İstatistiksel Analiz Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS

2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri

değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, frekans)

yanı sıra niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare test ve tanı tarama testleri

kullanıldı.

Her bir belirtecin tek tek ve kombine olarak duyarlılığı, özgüllüğü, ODDS oranı, (+) ve

(-) olabilirlik oranları (Likelihood ratio) hesaplanmıştır.

ODDS oranı: Olma ihtimalinin olmama ihtimaline oranı

LR(+): Hastalık ODDS’sinin ne kadar değişeceğinin tahmininde kullanılır. Pozitif

olması hastalık ODDS artışını gösterir.

LR(-): Hastalık ODDS’sinin ne kadar değişeceğinin tahmininde kullanılır. Negatif

olması hastalık ODDS düşüşünü gösterir.

Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.

40

BULGULAR

Çalışmamıza Haziran 2000 - Temmuz 2008 tarihleri arasında Süleymaniye Kadın

Hastalıkları ve Doğum Hastanesi’nin Perinatoloji bölümüne başvuran ikinci trimester

ultrasonografi ile genetik sonogram yapılan toplam 10942 hastadan 2036 yüksek riskli hasta

dâhil edildi. 2036 olgu tanı doğrulama amaçlı postpartum arandı. Bu olgulardan 673’üne

(%33,06) yanlış telefon numarası verilmesi veya adres değişikliği nedeniyle ulaşılamazken,

1038 olguya ulaşılabildi. 325 olguya ise ulaşılamadı ancak hastane kayıtlarındaki prenatal

sonuçları değerlendirildi. Çalışmaya toplam 1363 (%66,94) olgu dahil edildi.

Haziran 2000-Temmuz 2008 arası 2. düzey ultrason yapılmış Toplam hasta : 10.942

Yüksek riskli hasta 2036

Düşük riskli hasta 8906

Telefon ile ulaşılamayan hastane kayıtlarındaki prenatal sonuçları dahil edilen 325

Telefon ile ulaşılamayan ve hastane kayıtları eksik olan 673

Çalışmaya dahil edilen

1363

Çalışma dışı bırakılan

673

Telefon ile ulaşılan hasta 1038

41

Olguların anne yaşları 17 ile 48 arasında değişmekte olup ortalama anne yaşı

31,25±6,64’dür. Çalışmamızda anne yaşı 35 altında olan 862 (%63,5) olgu, 35 yaş ve üzeri

olan 496 (%36,5) olgu saptandı. İleri anne yaşına göre dağılım tablo 1’de verilmiştir.

TABLO 1: İleri anne yaşına göre hasta dağılımı

n %

Anne Yaşı <35 862 63,5

≥35 496 36,5

İleri Anne Yaşı

<35 yaş63,5%

≥35 yaş36,5%

ŞEKİL 1: İleri anne yaşına göre hasta dağılım grafiği

İleri anne yaşı olan veya önceki gebeliğinde anomalili bebek anamnezi olan veya

trisomi 21’li akraba anamnezi olan veya biyokimyasal riski yüksek olan veya ultrasonografi

ile anomali veya aneuploidi düşündüren belirteç tespit edilen 1363 olguya genetik

bilgilendirme verilip, tanı doğrulama ve karyotipleme amacıyla 1314 (%96,4) olguya invazif

girişim, 49 (%3,6) olguya ise ultrasonografi ile takip önerilmiştir. 297 olgu önerilen girişimi

kabul etmemiş; kabul eden 1015 olgunun uygulanan girişimlere göre dağılımlarına

bakıldığında; hastanemizde 941 olgu (%92,7) AS, 44 olgu (%4,4) KS ve 4 olgu (%0,4) CVS

yaptırmayı kabul ederken; dış merkezde 25 olgu (%2,5) AS ve 1 olgu (%0,1) CVS

yaptırmıştır. Tablo 2’de uygulanan girişim dağılımı verilmiştir.

42

TABLO 2: Uygulanan girişim dağılımı

n %

Uygulanan girişim

(n: 1015)

AS 941 92,7

KS 44 4,4

CVS 4 0,4

AS (Dış merkezde) 25 2,5

KS (Dış merkezde) 1 0,1

Olguların prenatal ve postnatal sonuçlarının dağılımı tablo 3’de verilmiştir.

TABLO 3: Sonuçların dağılımı

n %

Sonuç Normal 1338 98,16

Aneuploidi 25 1,84

Toplam 1363 100

Olguların uygulanan girişimlerine göre dağılımları tablo 4’de verilmiştir.

TABLO 4: Sonuçlara göre uygulanan girişim değerlendirmeleri

Aneuploidi Normal

n n

Uygulanan

Girişim

(n=1015)

AS 21 920

KS 3 41

CVS 0 4

AS (Dışarıda) 0 25

KS (Dışarıda) 0 1 + Ki kare test

43

Olguların 1338’inde (%98,16) prenatal ve postnatal herhangi bir karyotip anomalisi

saptanmaz iken, 25’inde (%1,84) aneuploidi saptandı. Aneuploidili olgulardan 22’sinde

Trisomi 21, 1’inde Trisomi 2, 1’inde Trisomi 18, 1’inde Triploidi (69 XXY) gözlendi.

Aneuploidi dağılımı tablo 5’de verilmiştir. Trisomi 21 saptanan 22 olgudan 21’i invazif

girişim ile saptandı. 1 olguya ise bilateral intrakardiak ekojenik odak, bilateral koroit pleksus

kisti ve triküspit kaçağı gözlenmesi sebebiyle amniosentez önerilmiş ancak hasta kabul

etmemiş, postnatal olarak yenidoğanda trisomi 21 saptanmıştır. Aneuploidi saptanan olguların

özellikleri tablo 6’da verilmiştir.

ŞEKİL 2: Sonuçların dağılımı

TABLO 5: Aneuploidi dağılımı

Aneuploidi tipi Sayı (n)

Trisomi 21 22

Trisomi 18 1

Trisomi 2 1

Triploidi 69 XXY 1

Toplam 25

Sonuç

Normal98,16%

Aneuploidi1,84%

44

TABLO 6: Aneuploidili olguların özellikleri

Aneu ploidi İleri anne yaşı

Üçlü testte yüksek risk NT Kısa

femur Kısa

humerus NK HEB Hiper ekojen iKO KPK

Tri- küspit kaçağı

Klino daktili VM Tek

UA Major

anomali Yapılan girişim

Tri.21 + AS

Tri.21 Kistik higroma AS

Tri.21 + AS Tri.21 + + KS Tri.21 + KS Tri.21 + AS Tri.2 + AS Tri.21 + + AS Tri.21 + + + + KS Tri.21 + AVSD AS Tri.18 + + AVSD AS Tri.21 + AS Tri.21 + + + + + AS Tri.21 + + + NSD Tri.21 + AS Tri.21 + + + AS Tri.21 + + + + + + AS

69XXY + AVSD DORV AS

Tri.21 + + AS Tri.21 + + + + AS Tri.21 + + AS Tri.21 + + AS Tri.21 + AS Tri.21 + + + + AS Tri.21 + AS

45

Olguların anamnez sonuçlarına göre dağılımları tablo 7’de verilmiştir.

TABLO 7: Olguların anamnez sonuçlarına göre dağılımları

Aneuploidi

(n=25)

n (%)

Normal (n=1338)

n (%) +p

Down sendromlu akraba 0 7 (%0,5) 0,717

Önceki gebelikte anomali bebek 0 24 (%7,7) 0,499 + Ki kare test

Down sendromlu akraba ve önceki gebelikte anomalili bebek varlığı normal ve

aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).

TABLO 8: Sonuçlara göre ileri anne yaşı bulgusunun değerlendirmesi

Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam

Anne yaş ≥ 35 8 490 498

Anne yaş <35 17 848 865

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 32

Özgüllük 63,37

ODDS oranı 0,81

LR(+) 0,87

LR(-) 1,07 LR: Likelihood Ratio

İleri anne yaşı varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi bulunan

gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,634). Aneuploidi tanısı alan 25

olgunun 8’inde anne yaşı 35 ve üzerinde saptanmış olup testin duyarlılığı % 32, özgüllüğü %

63,37 olarak saptanmıştır. ODDS ratio 0,81 (%95 CI 0,35-1,901)’dır. Likelihood ratio (+)

0,87; likelihood ratio (-) ise 1,07 olarak saptanmıştır.

46

TABLO 9: Sonuçlara göre üçlü testte yüksek risk bulgusunun değerlendirmesi


Üçlü testte yüksek risk >1/300 (+) 6 517 523

Üçlü testte yüksek risk (-) 8 821 829

Toplam 14 1338 1352

Duyarlılık 42,85

Özgüllük 61,36

ODDS oranı 1.20

LR(+) 1,10


Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 6’sında üçlü testte yüksek risk saptanmış, 8’inde

üçlü test normal saptanmış, 9 olgu üçlü test yaptırmamış, 3 olgu ise test sonucunu

hatırlamamaktadır. Üçlü testte yüksek risk görülme oranı aneuploidi olgularında anlamlı

düzeyde yüksek olarak saptanmıştır ( p: 0,037). Testin duyarlılığı % 42,85, özgüllüğü %

61,36 olarak saptanmıştır. ODDS ratio 1,20 (%95 CI 0,41-3,45)’dur. Likelihood ratio (+)


TABLO 10: Olguların genetik sonogram sonuçlarına göre dağılımları

Aneuploidi

(n=25)

Normal

(n=1338) +p

n (%) n (%)

Hiperekojen barsak 4 (%16) 284 (%21,2) 0,526

Ense plisi kalınlığı>5 mm 3 (%12) 81 (%6,1) 0,175

Major kardiyak anomali 3 (%12) 9 (%0,7) 0,035*

Triküspid kaçağı 2 (%8) 8 (%0,6) 0,001**

Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu 4 (%16) 14(%1,0) 0,001**

Kısa femur 6 (%24) 42(%3,1) 0,001**

Kısa humerus 6 (%24) 36 (%2,7) 0,001**

Klinodaktili 1 (%4) 7 (%0,5) 0,024*

47

Aneuploidi

(n=25)

n (%)

Normal

(n=1338)

n (%)

+p

Pyelektazi sol 0 84 (%6,27) 0,196

Pyelektazi sağ 0 77 (%5,75) 0,217

Pyelektazi sol ve sağ 0 56 (%4,18) 0,296

Pyelektazi sol veya sağ 0 105 (%7,84) 0,145

Ventrikülomegali sol 0 38 (%2,8) 0,730

Ventrikülomegali sağ 2 (%8) 40 (%3,0) 0,151

Ventrikülomegali sol ve sağ 1 (%4) 32 (%2,39) 0,604

Ventrikülomegali sol veya sağ 2 (%8) 46 (%3,43) 0,220

Ekojenik intrakardiak odak sol 4 (%16) 58 (%4,33) 0,006*

Ekojenik intrakardiak odak sağ 1 (%4) 17 (%1,27) 0,236

Ekojenik intrakardiak odak sol ve sağ 1 (%4) 7 (%0,52) 0,024*

Ekojenik intrakardiak odak sol veya sağ 4 (%16) 68 (%5,08) 0,016*

Koroit pleksus kisti sol 4 (%16) 126 (%10,16) 0,264

Koroit pleksus kisti sağ 5 (%20) 143 (%10,68) 0,138

Koroit pleksus kisti sol ve sağ 4 (%16) 98 (%7,32) 0,102

Koroit pleksus kisti sol veya sağ 5 (%20) 171 (%12,78) 0,286

Tek umblikal arter sol 1 (%4) 22 (%1,64) 0,365

Tek umblikal arter sağ 0 15 (%1,12) 0,594

Tek umblikal arter sol veya sağ 1 (%4) 37 (%2,76) 0,710

Triküspit kaçağı+burun kemiği

hipoplazisi/yokluğu+ kısa humerus 9 (%36) 64 (%4,78) 0,001**

Kısa femur+ kısa humerus + burun kemiği

hipoplazisi/yokluğu 8 (%32) 56 (%4,18) 0,001**

İntrakardiyak odak+kısa femur+kısa humerus 9 (%36) 109 (%8,14) 0,001**

İntrakardiyak odak+burun kemiği

hipoplazisi/yokluğu 7 (%28) 81 (%6,05) 0,001**

Kısa femur + kısa humerus+ense plisi 8 (%32) 121 (%9,04) 0,001**

Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + koroit

pleksus kisti 8 (%32) 185 (%13,82) 0,01*

48

Aneuploidi

(n=25)

n (%)

Normal

(n=1338)

n (%)

+p

Hiperekojen barsak+intrakardiyak odak 8 (%32) 335 (%25) 0,427

Hiperekojen barsak+kısa femur+kısa humerus 9 (%36) 284 (%21,22) 0,075

Hiperekojen barsak+ koroit pleksus kisti 8 (%32) 428 (%31,98) 0,999

İntrakardiyak odak+ koroit pleksus kisti 8 (%32) 229 (%17,11) 0,052 + Ki kare test *p<0,05 **p<0,01

TABLO 11: Sonuçlara göre burun kemiği hipoplazisi/yokluğunun değerlendirmesi


Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu(+) 4 14 18

Burun kemiği hipoplazisi /yokluğu(-) 21 1324 1345

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 16

Özgüllük 98,95

ODDS oranı 18,01

LR(+) 15,30


Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek

olarak saptanmıştır ( p: 0,001). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 4’ünde burun kemiği

hipoplazisi/yokluğu saptanmış olup testin duyarlılığı % 16, özgüllüğü % 98,95 olarak

saptanmıştır. Aneuploidi riskini, burun kemiği hipoplazisi/yokluğu 18,01 (%95 CI 5,46-

59,32) kat arttırmaktadır. Likelihood ratio (+) 15,30; likelihood ratio (-) ise 0,84 olarak

saptanmıştır.

49

TABLO 12: Sonuçlara göre kısa femur bulgusunun değerlendirmesi


Kısa femur (+) 6 42 48

Kısa femur (-) 19 1296 1315

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 24

Özgüllük 96,86

ODDS oranı 9,74

LR(+) 7,64


Kısa femur aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır ( p:

0,001). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 6’sında kısa femur saptanmış olup testin duyarlılığı

% 24, özgüllüğü % 96,86 olarak saptanmıştır. Aneuploidi riskini, kısa femur 9,74 (%95 CI

3,70-25,65) kat arttırmaktadır. Likelihood ratio (+) 7,64; likelihood ratio (-) ise 0,78 olarak

saptanmıştır. TABLO 13: Sonuçlara göre kısa humerus bulgusunun değerlendirmesi


Kısa Humerus (+) 6 36 42

Kısa Humerus (-) 19 1302 1321

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 24

Özgüllük 97,31

ODDS oranı 11,42

LR(+) 8,92


Kısa humerus aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır ( p:

0,001). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 6’sında kısa humerus saptanmış olup testin

duyarlılığı % 24, özgüllüğü % 97,31 olarak saptanmıştır. Aneuploidi riskini, kısa humerus

50

11,42 (%95 CI 4,30-30,30) kat arttırmaktadır. Likelihood ratio (+) 8,92; likelihood ratio (-) ise

0,78 olarak saptanmıştır. TABLO 14: Sonuçlara göre triküspit kaçağının değerlendirmesi


Triküspit kaçağı (+) 2 8 10

Triküspit kaçağı (-) 23 1330 1353

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 8

Özgüllük 99,49

ODDS oranı 14,45

LR(+) 13,37


Triküspit kaçağı aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (

p: 0,001). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 2’sinde triküspit kaçağı saptanmış olup testin

duyarlılığı % 8, özgüllüğü % 99,49 olarak saptanmıştır. Aneuploidi riskini, triküspit kaçağı

14,45 (%95 CI 2,90-71,85) kat arttırmaktadır. Likelihood ratio (+) 13,37; likelihood ratio (-)

ise 0,92 olarak saptanmıştır.

TABLO 15: Sonuçlara göre klinodaktili bulgusunun değerlendirmesi


Klinodaktili (+) 1 7 8

Klinodaktili (-) 24 1331 1355

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 4

Özgüllük 99,48

ODDS oranı 7,92

LR(+) 7,69


51

Klinodaktili aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır ( p:

0,024). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 1’inde klinodaktili saptanmış olup testin duyarlılığı

% 4, özgüllüğü % 99,48 olarak saptanmıştır. Aneuploidi riskini, klinodaktili 7,92 (%95 CI

0,93-66,92) kat arttırmaktadır. Ancak odds oranı %95 güvenlik aralığının başlangıcının 1’den

küçük olmasından dolayı artış anlamsızdır. Likelihood ratio (+) 7,69; likelihood ratio(-) ise

0,96 olarak saptanmıştır.

TABLO 16: Sonuçlarına göre majör kardiyak anomali sonuçlarının değerlendirmesi

Aneuploidi (+) Aneuploidi (-) Toplam

Majör kardiyak anomali (+) 3 9 12

Majör kardiyak anomali (-) 22 1329 1351

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 12

Özgüllük 99,33

ODDS oranı 20,13

LR(+) 17,91

LR(-) 0,88

LR: Likelihood Ratio

Majör kardiyak anomali görülme oranı aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde

yüksek olarak saptanmıştır ( p: 0,035). Aneuploidi tanısı alan 22 olgunun 3’ünde majör

kardiyak anomali saptanmış olduğundan testin duyarlılığı % 12 olarak; özgüllüğü % 99,33

olarak saptanmıştır. Majör kardiyak anomali varlığı aneuploidi riskini 20,13 (%95 CI 5,10-

79,47) kat arttırmaktadır. Likelihood ratio (+) 17,91; likelihood ratio (-) ise 0,88 olarak

saptanmıştır.

52

TABLO 17: Sonuçlara göre hiperekojen barsak değerlendirmesi


Hiperekojen barsak (+) 4 284 288

Hiperekojen barsak (-) 21 1054 1075

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 16

Özgüllük 78,77

ODDS oranı 0,70

LR(+) 0,75


Hiperekojen barsak varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi

bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,526). Aneuploidi tanısı

alan 25 olgunun 4’ünde hiperekojen barsak saptanmış olup testin duyarlılığı % 16, özgüllüğü

% 78,77 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 0,70 (%95 CI 0,24-2,07)’dir. Likelihood ratio (+)


TABLO 18: Sonuçlara göre ense plisi kalınlığı >5 mm değerlendirmesi


Ense plisi kalınlığı >5 mm 3 81 84

Ense plisi kalınlığı (-) 22 1257 1279

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 12

Özgüllük 93,94

ODDS oranı 2,11

LR(+) 1,98


Ense plisi kalınlığı 5 mm üzerinde olan olgu oranları yüksek riskli bir populasyonda

normal ve aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,175).

Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 3’ünde ense plisi kalınlığı 5 mm üzerinde saptanmış olup

53

testin duyarlılığı % 12, özgüllüğü % 93,94 olarak saptanmıştır. Odds oranı 2,11 (%95 CI

0,62-7,21)’dir. Likelihood ratio (+) 1,98; likelihood ratio (-) ise 0,93 olarak saptanmıştır.

TABLO 19: Sonuçlara göre sol pyelektazi bulgusunun değerlendirmesi


Sol Pyelektazi (+) 0 84 84

Sol Pyelektazi (-) 25 1254 1279

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 0

Özgüllük 93,71

ODDS oranı -

LR(+) 0


Sol pyelektazi varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi bulunan


olgunun hiçbirinde sol pyelektazi saptanmamış olup testin duyarlılığı % 0, özgüllüğü % 93,71

olarak saptanmıştır. ODDS oranı hesaplanamaz. Likelihood ratio (+) 0; likelihood ratio (-) ise

1,07 olarak saptanmıştır. TABLO 20: Sonuçlara göre sağ pyelektazi bulgusunun değerlendirmesi


Sağ Pyelektazi (+) 0 77 77

Sağ Pyelektazi (-) 25 1261 1286

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 0

Özgüllük 94,24

ODDS oranı -

LR(+) 0


54

Sağ pyelektazi varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi bulunan


olgunun hiçbirinde sağ pyelektazi saptanmamış olduğundan testin duyarlılığı % 0, özgüllüğü

% 94,24 olarak saptanmıştır. ODDS oranı hesaplanamaz. Likelihood ratio (+) 0; likelihood

ratio (-) ise 1,06 olarak saptanmıştır.

TABLO 21: Sonuçlara göre herhangi bir pyelektazi varlığının değerlendirmesi


Sol veya sağ Pyelektazi (+) 0 105 105

Sol veya sağ Pyelektazi (-) 25 1233 1258

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 0

Özgüllük 92,15

ODDS oranı -

LR(+) 0


Herhangi bir pyelektazi varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi


alan 25 olgunun hiçbirinde pyelektazi saptanmamış olduğundan testin duyarlılığı % 0,

özgüllüğü % 92,15 olarak saptanmıştır. ODDS oranı hesaplanamaz. Likelihood ratio (+) 0;

likelihood ratio (-) ise 1,08 olarak saptanmıştır. TABLO 22: Sonuçlara göre bilateral pyelektazi bulgusunun değerlendirmesi


Sol ve sağ Pyelektazi (+) 0 56 56

Sol ve sağ Pyelektazi (-) 25 1282 1307

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 0

Özgüllük 95,81

ODDS oranı -

LR(+) 0


55

Bilateral pyelektazi varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi


alan 25 olgunun hiçbirinde pyelektazi saptanmamış olduğundan testin duyarlılığı % 0,

özgüllüğü % 95,81 olarak saptanmıştır. ODDS oranı hesaplanamaz. Likelihood ratio (+) 0;

likelihood ratio (-) ise 1,04 olarak saptanmıştır.

TABLO 23: Sonuçlara göre sol ventrikülomegali bulgusunun değerlendirmesi


Sol Ventrikülomegali (+) 0 38 38

Sol Ventrikülomegali (-) 25 1300 1325

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 0

Özgüllük 97,16

ODDS oranı -

LR(+) 0


Sol ventrikülomegali varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi

bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p:0,730). Aneuploidi tanısı alan

25 olgunun hiçbirinde sol ventrikülomegali saptanmamış olduğundan testin duyarlılığı % 0,

özgüllüğü % 97,16 olarak saptanmıştır. ODDS ratio hesaplanamaz. Likelihood ratio (+) 0;


TABLO 24: Sonuçlara göre sağ ventrikülomegali bulgusunun değerlendirmesi


Sağ Ventrikülomegali (+) 2 40 41

Sağ Ventrikülomegali (-) 23 1298 1322

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 8

Özgüllük 97,01

ODDS oranı 2,82

LR(+) 2,67


56

Sağ ventrikülomegali varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi


alan 25 olgunun 2’sinde sağ ventrikülomegali saptanmış olup testin duyarlılığı % 8, özgüllüğü

% 97,01 olarak saptanmıştır. ODDS ratio 2,82 (%95 CI 0,64-12,38)’dur. Likelihood ratio (+)


TABLO 25: Sonuçlara göre herhangi bir ventrikülomegali varlığının değerlendirmesi


Sol veya sağ Ventrikülomegali (+) 2 46 48

Sol veya sağ Ventrikülomegali (-) 23 1292 1315

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 8

Özgüllük 96,56

ODDS oranı 2,44

LR(+) 2,32


Herhangi bir ventrikülomegali varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve

aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir ( p: 0,220).

Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 2’sinde ventrikülomegali saptanmış olup testin duyarlılığı

% 8, özgüllüğü % 96,56 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 2,44 (%95 CI 0,56-10,67)’dur.

Likelihood ratio (+) 2,32; likelihood ratio (-) ise 0,95 olarak saptanmıştır.

TABLO 26: Sonuçlara göre herhangi bir ventrikülomegali varlığının değerlendirmesi


Sol ve sağ Ventrikülomegali (+) 1 32 33

Sol ve sağ Ventrikülomegali (-) 24 1306 1330

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 4

Özgüllük 97,6

ODDS oranı 1,70

LR(+) 1,66


57

Bilateral ventrikülomegali varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi


alan 25 olgunun 1’inde bilateral ventrikülomegali saptanmış olup testin duyarlılığı % 4,

özgüllüğü % 97,6 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 1,70 (%95 CI 0,22-12,95)’dur. Likelihood

ratio (+) 1,66; likelihood ratio (-) ise 0,98 olarak saptanmıştır.

TABLO 27: Sonuçlara göre sol ekojenik intrakardiak odak bulgusunun değerlendirmesi


Ekojenik intrakardiyak sol odak (+) 4 58 62

Ekojenik intrakardiyak sol odak (-) 21 1280 1301

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 16

Özgüllük 95,66

ODDS oranı 4,20

LR(+) 3,68


Sol ekojenik intrakardiak odak varlığı aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı

düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,006). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 4’ünde sol

ekojenik intrakardiak odak saptanmış olup testin duyarlılığı % 16, özgüllüğü % 95,66 olarak

saptanmıştır. ODDS oranı 4,20 (%95 CI 1,39-12,64)’dur. Likelihood ratio (+) 3,68; likelihood


TABLO 28: Sonuçlara göre sağ ekojenik intrakardiak odak bulgusunun değerlendirmesi


Ekojenik intrakardiyak sağ odak (+) 1 17 18

Ekojenik intrakardiyak sağ odak (-) 24 1321 1345

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 4

Özgüllük 98,72

ODDS oranı 3,23

LR(+) 3,12


58

Sağ ekojenik intrakardiak odak varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve


Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 1’inde sağ ekojenik intrakardiak odak saptanmış olup testin

duyarlılığı % 4, özgüllüğü % 98,72 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 3,23 (%95 CI 0,41-

25,32)’dur. Likelihood ratio (+) 3,12; likelihood ratio (-) ise 0,97 olarak saptanmıştır.

TABLO 29: Sonuçlara göre herhangi bir ekojenik intrakardiak odak varlığının

değerlendirmesi


Ekojenik intrakardiak sağ veya sol odak(+) 4 68 72

Ekojenik intrakardyak sağ veya odak (-) 21 1270 1291

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 16

Özgüllük 94,91

ODDS oranı 3,55

LR(+) 3,14


Herhangi bir ekojenik intrakardiak odak varlığı aneuploidi bulunan gruplar arasında

anlamlı düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,016). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 4’ünde

ekojenik intrakardiak odak saptanmış olup testin duyarlılığı % 16, özgüllüğü % 94,91 olarak

saptanmıştır. ODDS oranı 3,55 (%95 CI 1,18-10,65)’dur. Likelihood ratio (+) 3,14; likelihood


TABLO 30: Sonuçlara göre bilateral ekojenik intrakardiak odak varlığının değerlendirmesi


Ekojenik intrakardiak sağ ve sol odak( +) 1 7 8

Ekojenik intrakardiak sağ ve sol odak (-) 24 1331 1355

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 4

Özgüllük 99,47

ODDS oranı 7,92

LR(+) 7,54


59

Bilateral ekojenik intrakardiak odak varlığı aneuploidi bulunan gruplar arasında

anlamlı düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,024). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 1’inde

bilateral ekojenik intrakardiak odak saptanmış olup testin duyarlılığı % 4, özgüllüğü % 99,47

olarak saptanmıştır. ODDS oranı 7,92 (%95 CI 0,93-66,92)’dur. Likelihood ratio (+) 7,54;


TABLO 31: Sonuçlara göre sol koroid pleksus kisti bulgusunun değerlendirmesi


Koroid pleksus kisti sol (+) 4 126 130

Koroid pleksus kisti sol (-) 21 1212 1233

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 16

Özgüllük 90,58

ODDS oranı 1,83

LR(+) 1,69


Sol koroid pleksus kisti varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi


alan 25 olgunun 4’ünde sol koroid pleksus kisti saptanmış olup testin duyarlılığı % 16,



TABLO 32: Sonuçlara göre sağ koroid pleksus kisti bulgusunun değerlendirmesi


Koroid pleksus kisti sağ (+) 5 143 148

Koroid pleksus kisti sağ (-) 20 1195 1215

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 20

Özgüllük 89,31

ODDS oranı 2,09

LR(+) 1,87


60

Sağ koroid pleksus kisti varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi


alan 25 olgunun 5’inde sağ koroit pleksus kisti saptanmış olup testin duyarlılığı % 20,



TABLO 33: Sonuçlara göre herhangi bir koroid pleksus kisti varlığının değerlendirmesi


Koroid pleksus kisti sol veya sağ (+) 5 171 176

Koroid pleksus kisti sol veya sağ (-) 20 1167 1187

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 20

Özgüllük 87,21

ODDS oranı 1,71

LR(+) 1,56


Herhangi bir koroid pleksus kisti varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve


Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 5’inde koroit pleksus kisti saptanmış olup testin duyarlılığı

% 20, özgüllüğü % 87,21 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 1,71 (%95 CI 0,63-4,60)’dur.

Likelihood ratio (+) 1,56; likelihood ratio (-) ise 0,91 olarak saptanmıştır. TABLO 34: Sonuçlara göre bilateral koroid pleksus kisti varlığının değerlendirmesi


Karoid plexus kist sol ve sağ (+) 4 98 102

Karoid plexus kist sol veya sağ (-) 21 1240 1261

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 16

Özgüllük 92,67

ODDS oranı 2,41

LR(+) 2,18


61

Bilateral koroid pleksus kisti varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve


Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 4’ünde bilateral koroit pleksus kisti saptanmış olup testin

duyarlılığı % 16, özgüllüğü % 92,67 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 2,41 (%95 CI 0,81-

7,16)’dur. Likelihood ratio (+) 2,18; likelihood ratio (-) ise 0,90 olarak saptanmıştır. TABLO 35: Sonuçlara göre sol umblikal arter yokluğu bulgusunun değerlendirmesi


Umblikal arter sol (+) 1 22 23

Umblikal arter sol (-) 24 1316 1340

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 4

Özgüllük 98,35

ODDS oranı 2,49

LR(+) 2,42


Sol umblikal arter yokluğunun gözlenmesi yüksek riskli bir populasyonda normal ve


Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 1’inde sol umblikal arter yokluğu saptanmış olup testin

duyarlılığı % 4, özgüllüğü % 98,35 olarak saptanmıştır. ODDS ratio 2,49 (%95 CI 0,32-

19,25)’dur. Likelihood ratio (+) 2,42; likelihood ratio (-) ise 0,97 olarak saptanmıştır.

TABLO 36: Sonuçlara göre sağ umblikal arter yokluğu bulgusunun değerlendirmesi


Umblikal arter sağ (+) 0 15 15

Umblikal arter sağ (-) 25 1323 1348

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 0

Özgüllük 98,87

ODDS oranı -

LR(+) 0


62

Sağ umblikal arter yokluğunun gözlenmesi yüksek riskli bir populasyonda normal ve


Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun hiçbirinde sağ umblikal arter yokluğu saptanmamış

olduğundan testin duyarlılığı % 0, özgüllüğü % 98,87 olarak saptanmıştır. ODDS ratio

hesaplanamaz. Likelihood ratio (+) 0; likelihood ratio (-) ise 1,01 olarak saptanmıştır.

TABLO 37: Sonuçlara göre herhangi bir umblikal arter yokluğu bulgusunun değerlendirmesi


Umblikal arter sol veya sağ (+) 1 37 38

Umblikal arter sol veya sağ (-) 24 1301 1325

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 4

Özgüllük 97,23

ODDS oranı 1,46

LR(+) 1,44


Herhangi bir umblikal arter yokluğunun gözlenmesi yüksek riskli bir populasyonda


Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 1’inde herhangi bir umblikal arter yokluğu saptanmış olup

testin duyarlılığı % 4, özgüllüğü % 97,23 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 1,46 (%95 CI

0,19-11,21)’dır. Likelihood ratio (+) 1,44; likelihood ratio (-) ise 0,98 olarak saptanmıştır.

İzole bulguların yanında farklı bulgu kombinasyonlarının da aneuploidi risk artışı

üzerine etkileri incelenmiştir. Kombinasyonların odds oranları ve olabilirlik oranları (LHR)

değerlendirildiğinde 11,20 odds oranı ve 7,53 olabilirlik oranı ile aneuploidi riski açısından en

anlamlı kombinasyonun triküspit kaçağı + burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + kısa humerus

olduğu saptanmıştır.

63

TABLO 38 : Sonuçlarına göre triküspit kaçağı+burun kemiği hipoplazisi/yokluğu+kısa

humerus kombinasyon bulgusunun değerlendirmesi



hipoplazisi/yokluğu+ Kısa humerus (+) 9 64 73

Triküspit kaçağı+burun burun kemiği

hipoplazisi/yokluğu+ Kısa humerus (-) 16 1274 1290

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 36,0

Özgüllük 95,22

ODDS oranı 11,20

LR(+) 7,53


Triküspit kaçağı+burun kemiği hipoplazisi/yokluğu+kısa humerus kombinasyonu

aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,001).

Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 9’unda burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + kısa humerus +

triküspit kaçağı kombinasyonlarından herhangi biri saptanmış olup testin duyarlılığı % 36,

özgüllüğü %95,22 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 11,20 (%95 CI 4,76-26,31)’dır.


TABLO 39: Sonuçlarına göre kısa femur+kısa humerus+burun kısalığı kombinasyon

bulgusunun değerlendirmesi

Aneuploidi(+) Aneuploidi(-) Toplam

Kısa Femur+Humerus+Burun kısalığı (+) 8 56 64

Kısa Femur+Humerus+Burun kısalığı (-) 17 1282 1299

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 32

Özgüllük 95,81

ODDS oranı 10,77

LR(+) 7,63


64

Kısa femur+kısa humerus+burun kısalığı kombinasyonu aneuploidi bulunan gruplar

arasında anlamlı düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,001). Aneuploidi tanısı alan 25

olgunun 8’inde kısa femur+kısa humerus ve burun kısalığı kombinasyonlarından herhangi biri

saptanmış olup testin duyarlılığı % 32, özgüllüğü % 95,81 olarak saptanmıştır. ODDS oranı

10,77 (%95 CI 4,46-26,02)’dır. Likelihood ratio (+) 7,63; likelihood ratio (-) ise 0,70 olarak

saptanmıştır.

TABLO 40: Sonuçlara göre intrakardiyak odak+burun kemiği hipoplazisi/yokluğu

kombinasyon bulgusunun değerlendirmesi



hipoplazisi/yokluğu (+) 7 81 88


hipoplazisi/yokluğu (-) 18 1257 1275

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 28

Özgüllük 93,94

ODDS oranı 6,03

LR(+) 4,62


İntrakardiyak odak+burun kemiği hipoplazisi/yokluğu kombinasyonu aneuploidi

bulunan gruplar arasında anlamlı düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,001). Aneuploidi

tanısı alan 25 olgunun 7’sinde intrakardiyak odak+burun kemiği hipoplazisi/yokluğu

kombinasyonlarından herhangi biri saptanmış olup testin duyarlılığı % 28, özgüllüğü %93,94

olarak saptanmıştır. ODDS oranı 6,03 (%95 CI 2,45- 14,86)’dır. Likelihood ratio (+) 4,62;


65

TABLO 41: Sonuçlara göre kısa femur/humerus+ense plisi kombinasyon bulgusunun

değerlendirmesi


Kısa femur/humerus+ense plisi (+) 8 121 129

Kısa femur/humerus+ense plisi (-) 17 1217 1234

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 32

Özgüllük 90,94

ODDS oranı 4,73

LR(+) 3,53


Kısa femur+kısa humerus+ense plisi kombinasyonu aneuploidi bulunan gruplar

arasında anlamlı düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,001). Aneuploidi tanısı alan 25

olgunun 8’inde kısa femur/humerus + ense plisi kombinasyonlarından herhangi biri saptanmış

olup testin duyarlılığı % 32, özgüllüğü %90,94 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 4,73 (%95

CI 2,00-11,19)’dır. Likelihood ratio (+) 3,53; likelihood ratio (-) ise 0,75 olarak saptanmıştır.

TABLO 42: Sonuçlara göre intrakardiyak odak+kısa femur/humerus kombinasyon



İntrakardiyak odak+kısa femur/humerus (+) 9 109 118

İntrakardiyak odak+kısa femur/humerus (-) 16 1229 1245

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 36

Özgüllük 91,84

ODDS oranı 6,34

LR(+) 4,41


İntrakardiyak odak+kısa femur+kısa humerus kombinasyonu aneuploidi bulunan

gruplar arasında anlamlı düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,001). Aneuploidi tanısı alan

25 olgunun 9’unda intrakardiyak odak+kısa femur/humerus kombinasyonlarından herhangi

66

biri saptanmış olup testin duyarlılığı % 36, özgüllüğü %91,84 olarak saptanmıştır. ODDS

oranı 6,34 (%95 CI 2,73- 14,68)’dür. Likelihood ratio (+) 4,41; likelihood ratio (-) ise 0,69

olarak saptanmıştır.

TABLO 43: Sonuçlara göre burun kemiği hipoplazisi/yokluğu+koroit pleksus kisti

kombinasyon bulgusunun değerlendirmesi

Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) Toplam Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + koroit pleksus kisti(+)

8 185 193

Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + koroit pleksus kisti (-)

17 1153 1170

Toplam 25 1338 1363 Duyarlılık 32 Özgüllük 86,15 ODDS oranı 2,93 LR(+) 2,31 LR(-) 0,78 LR: Likelihood Ratio

Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu+koroit pleksus kisti kombinasyonu aneuploidi

bulunan gruplar arasında anlamlı düzeyde yüksek gözlenmektedir ( p: 0,01). Aneuploidi tanısı

alan 25 olgunun 8’inde burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + koroit pleksus kisti


olarak saptanmıştır. ODDS oranı 2,93 (%95 CI 1,24-6,89)’dır. Likelihood ratio (+) 2,31;


TABLO 44: Sonuçlara göre hiperekojen barsak+intrakardiyak odak kombinasyon bulgusunun

değerlendirmesi

Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) ToplamHiperekojen barsak+intrakardiyak odak (+) 8 335 343 Hiperekojen barsak+intrakardiyak odak (-) 17 1003 1020 Toplam 25 1338 1363 Duyarlılık 32 Özgüllük 75,00 ODDS oranı 1,41 LR(+) 1,28 LR(-) 0,90 LR: Likelihood Ratio

67

Hiperekojen barsak+intrakardiyak odak kombinasyonu yüksek riskli bir populasyonda


Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 8’inde hiperekojen barsak + intrakardiyak odak

kombinasyonlarından herhangi biri saptanmış olup testin duyarlılığı % 32, özgüllüğü % 75,00

olarak saptanmıştır. ODDS oranı 1,41 (%95 CI 0,67-3,29)’dır. Likelihood ratio (+) 1,28;


TABLO 45: Sonuçlara göre hiperekojen barsak+kısa femur/humerus kombinasyon


Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) ToplamHiperekojen barsak+ kısa femur/humerus(+) 9 284 293 Hiperekojen barsak+ kısa femur/humerus(-) 16 1054 1070 Toplam 25 1338 1363 Duyarlılık 36 Özgüllük 78,82 ODDS oranı 2,09 LR(+) 1,69 LR(-) 0,81 LR: Likelihood Ratio

Hiperekojen barsak+kısa femur+kısa humerus kombinasyonu yüksek riskli bir

populasyonda normal ve aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık

göstermemektedir ( p: 0,075). Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 9’unde hiperekojen barsak +

kısa femur/humerus kombinasyonlarından herhangi biri saptanmış olup testin duyarlılığı %

36, özgüllüğü %78,82 olarak saptanmıştır. ODDS oranı 2,09 (%95 CI 0,91-4,77)’dır.


TABLO 46: Sonuçlara göre hiperekojen barsak+koroit pleksus kisti kombinasyon bulgusunun

değerlendirmesi

Aneuploidi(+) Aneuploidi (-) ToplamHiperekojen barsak+ koroit pleksus kisti (+) 8 428 436 Hiperekojen barsak+ koroit pleksus kisti (-) 17 910 927 Toplam 25 1338 1363 Duyarlılık 32 Özgüllük 68,04 ODDS oranı 1 LR(+) 1 LR(-) 1 LR: Likelihood Ratio

68

Hiperekojen barsak+koroit pleksus kisti kombinasyonu yüksek riskli bir populasyonda


Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 8’inde hiperekojen barsak + koroit pleksus kisti


olarak saptanmıştır. ODDS oranı 1,00 (%95 CI 0,42- 2,33)’dır. Likelihood ratio (+) 1;

likelihood ratio (-) ise 1 olarak saptanmıştır.

TABLO 47: Sonuçlara göre intrakardiyak odak+koroit pleksus kisti kombinasyon bulgusunun

değerlendirmesi


İntrakardiyak odak+ koroit pleksus kisti (+) 8 229 237

İntrakardiyak odak+ koroit pleksus kisti (-) 17 1109 1126

Toplam 25 1338 1363

Duyarlılık 32

Özgüllük 82,86

ODDS oranı 2,28

LR(+) 1,86


İntrakardiak odak + koroit pleksus kisti kombinasyonu yüksek riskli bir populasyonda


Aneuploidi tanısı alan 25 olgunun 8’inde intrakardiyak odak+ koroit pleksus kisti


olarak saptanmıştır. ODDS oranı 2,28 (%95 CI 0,97- 5,34)’dır. Likelihood ratio (+) 1,86;


Olguların genetik sonogram sonuçlarına göre odds oranı dağılımları tablo 48’de

verilmiştir.

69

TABLO 48: Olguların genetik sonogram sonuçlarına göre odds oranı dağılımları

Genetik sonogram bulguları Aneuploidi

Odds oranı

Hiperekojen barsak 0,70 (%95 CI 0,24-2,07)

Ense plisi kalınlığı>5 mm 2,11 (%95 CI 0,62-7,21)

Major kardiyak anomali 20,13 (%95 CI 5,10-79,47)

Triküspid kaçağı 14,45 (%95 CI 2,90-71,85)

Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu 18,01 (%95 CI 5,46-59,32)

Kısa femur 9,74 (%95 CI 3,70-25,65)

Kısa humerus 11,42 (%95 CI 4,30-30,30)

Klinodaktili 7,92 (%95 CI 0,93-66,92)

Pyelektazi sol veya sağ --

Ventrikülomegali sol veya sağ 2,44 (%95 CI 0,56-10,67)

Ekojenik intrakardiak odak sol veya sağ 3,55 (%95 CI 1,18-10,65)

Koroit pleksus kisti sol veya sağ 1,71 (%95 CI 0,63-4,60)

Tek umblikal arter sol veya sağ 1,46 (%95 CI 0,19-11,21)


hipoplazisi/yokluğu+ kısa humerus 11,20 (%95 CI 4,76-26,31)

Kısa femur+ kısa humerus + burun kemiği

hipoplazisi/yokluğu 10,77 (%95 CI 4,46-26,02)


hipoplazisi/yokluğu 6,03 (%95 CI 2,45-14,86)

Kısa femur + kısa humerus+ense plisi 4,73 (%95 CI 2,00-11,19)

İntrakardiyak odak+kısa femur + kısa humerus 6,34 (%95 CI 2,73-14,68)

Burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + koroit pleksus

kisti 2,93 (%95 CI 1,24-6,89)

Hiperekojen barsak+intrakardiyak odak 1,41 (%95 CI 0,67-3,29)

Hiperekojen barsak+ kısa femur + kısa humerus 2,09 (%95 CI 0,91-4,77)

Hiperekojen barsak+ koroit pleksus kisti 1,00 (%95 CI 0,42-2,33)

İntrakardiyak odak+ koroit pleksus kisti 2,28 (%95 CI 0,97-5,34)

70

TARTIŞMA

Son yıllarda ileri yaş gebelikleri artmış ve bunun sonucu olarak ta 2. trimesterde

yakalanan trisomi 21 olgularının sıklığı 1/740’tan 1/504’e yükselmiştir (3). Trisomi 21

açısından yüksek riskli grubu daha iyi tanımlamak amacı ile ultrasonografi yardımı ile

aneuploidi riskini belirlemek olarak niteleyebileceğimiz “genetik sonografi” kavramı

geliştirilmiştir. Başlı başına fetal anomali olarak değerlendirilemeyecek, normal fetuslarda da

görülen ancak trisomi 21’li fetuslarda daha sık rastlanılan birçok ultrasonografik belirteçler

günümüzdeki genetik sonografinin temelini oluşturur. Tüm ölçüm ve değerlendirmelerin standart

bir protokolle ve deneyimli ultrasonografi uygulayıcılarınca yapılması gereklidir.

Çalışmamızda 16-24 haftaları arasında genetik sonografi yapılarak ense plisi kalınlığı,

hiperekojen barsak, ekojenik intrakardiak odak, kısa femur, kısa humerus, pyelektazi,

ventrikülomegali, burun kemiği hipoplazisi/yokluğu, koroit pleksus kisti klinodaktili, tek umblikal

arter, triküspit kaçağı veya majör kardiak anomali bulguları saptanmış, bunlara ek olarak, ileri

anne yaşı, üçlü testte artmış risk, önceki gebelikte anomalili bebek veya Down sendromlu akraba

anamnezi nedeniyle invazif girişim önerilmiş olan hastaları inceledik. Yüksek riskli bir

populasyon olan çalışma grubumuzda anamnestik, laboratuar ve ikinci trimester ultrasonografileri

ile saptanmış risk faktörlerinin sonuçlarını değerlendirerek, aneuploidi öngörüsündeki

etkinliklerini saptadık.

Yüksek riskli populasyonda genetik sonografinin esas etkinlik alanı duyarlıktan ödün

vermeden yanlış pozitiflerin sayısını azaltmak olarak ortaya çıkmaktadır.

Çalışmamızda ileri anne yaşı normal ve aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı

farklılık göstermemekte (p:0,634) olup duyarlığı % 32, özgüllüğü % 63,37 saptanmıştır; üçlü

testte yüksek risk görülme oranı ise aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek olarak

saptanmış (p:0,037) olup duyarlık % 42,85, özgüllük % 61,36 saptanmıştır. Shirley ve ark.

tarafından 1992’de yapılmış bir çalışmada anne yaşı ileri, ancak üçlü test sonucu normal

bulunan toplam 768 olgudan 673’ünde normal genetik sonografi, 95’inde anormal genetik

sonografi saptanmış ve toplam 4 Down sendromlu (%4.5) olgunun tümünde genetik sonografi

anormal ve üçlü test riski orta derecede (1/190-1/1000) bulunmuş ve yüksek duyarlıklı bir

genetik sonografi protokolünün etkinliği vurgulanmıştır (73). Hobbins ve arkadaşlarının 7

spesialize merkezin sonuçlarından derledikleri bir çalışmada genetik sonografinin üçlü tarama

71

testinde yüksek risk saptanan grupta ortalama duyarlığı %71.4 (%63.6-80) bulunmuş ve

merkezler arasında genetik sonografi duyarlığında anlamlı bir fark bildirilmemiştir (70).

Ense plisi kalınlığı 6 mm. ve daha üzeri patolojik kabul edilen çalışmalarda %40

duyarlık ve %0.1 yanlış pozitiflik bildirilmiştir. Smith-Bindman ve ark. yaptıkları çalışmada

kalın ense plisi için LHR 17 olarak saptamış ve bu bulgunun genetik sonografide 2. en önemli

belirteç olduğunu bildirmiştir (82). Nyberg ve ark. tarafından yapılmış bir çalışmada bu sınırı

5 mm.’ye çekerek duyarlığın, yanlış pozitiflerin sayısında anormal bir artış görülmeden,

arttırılabileceği öne sürülmüş, olabilirlik oranı (LHR) 38.7 olarak verilmiştir (60).

Çalışmamızda ense plisi kalınlığı 5 mm üzerinde olan olguları patolojik olarak kabul ettik.

Çalışmamızda ense plisi kalın olan olguların oranları gruplara göre anlamlı farklılık

göstermemektedir (p:0,175); ense plisi kalınlığının aneuploidi riskini 2,11 (0,62-7,21) kat

arttırdığı gözlenmiştir. Testin duyarlığı % 12, özgüllüğü % 93,94, LHR 1,98 olarak

saptanmıştır.

Çalışmamızda burun kemiği hipoplazisi/yokluğu, kısa femur, kısa humerus, triküspit

kaçağı ve sol ekojenik intrakardiak odak görülme oranı aneuploidi olgularında anlamlı

düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05).

Cicero ve ark. tarafından 2003’de yapılan bir çalışmada trisomi 21 için nazal kemik

hipoplazisi LHR değeri 50.5 olarak bulunmuştur (68). 2007’de Parra-Cordero ve ark.

tarafından 21-26. gebelik haftaları arasında yapılan başka bir çalışmada burun kemiği

yokluğunun normal populasyonda sıklığı %0.1 iken, trisomi 21 olgularında %33.8 olarak

bildirilmiştir. LHR değeri izole bulgu için 34.3, izole ayırımı yapmadan genel bulgu için

254.4 olarak saptanmıştır (67). Bromley ve ark. ise yaptığı çalışmada burun kemiği

yokluğunda LHR 83 olarak gözlemiş, genetik sonografide en önemli belirteç olduğunu ifade

etmişlerdir (88). Çalışmamızda ise duyarlık % 16, özgüllük % 98,95, LHR 15,30 olarak

saptanmış; burun kemiği hipoplazisi/yokluğunun aneuploidi riskini 18,01 (5,46-59,32) kat

arttırdığı gözlenmiştir.

Benacerraf ve ark. 2005’de yaptıkları çalışmada kısa femur için LHR 5.5, kısa humerus

için LHR 13.4 olarak saptamıştır (62). Nyberg ve ark. yaptıkları çalışmada kısa femur için LHR 1.2,

kısa humerus için LHR 5.1 olarak gözlemiştir (60). Johnson ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada ise

kısa humerus için LHR 7.5 olarak saptamış ve kısa humerusu genetik sonografide üçüncü en önemli

belirteç olarak bildirmiştir (89). Çalışmamızda kısa femur gözlenen aneuploidi olgularında duyarlık

% 24, özgüllük % 96,86, LHR 7,64 olarak saptanmış, aneuploidi riskini kısa femur varlığının

72

9,74 (3,70-25,65) kat arttırdığı gözlenmiştir. Kısa humerus için ise duyarlık % 24, özgüllük %

97,31, LHR 8,92 olarak saptanmış, aneuploidi riskini 11,42 (4,30-30,30) kat arttırdığı

gözlenmiştir. Yapılan çalışmalarda da kısa humerus varlığının kısa femura göre aneuploidi

riski açısından daha önemli olduğu saptanmıştır (82, 86, 87).

Roberts ve ark. 1992’de yaptıkları çalışmada ekojenik intrakardiak odağı aneuploid fetuslarda

%16 ile %39 arası sıklıkla bildirilmiştir (65). Nyberg ve ark. 2003’de ayrıca Benacerraf ve ark. 2005’de

yaptıkları çalışmalarda ekojenik intrakardiak odak için LHR 1.4 ile 5.4 arasında saptanmıştır (60, 62).

Çalışmamızda sol ekojenik intrakardiak odak gözlenme oranı aneuploidi olgularında anlamlı

derecede yüksek gözlenmiş olup, duyarlık % 16, özgüllük % 95,66, LHR 3,68 olarak

saptanmış, bu bulgunun aneuploidi riskini 4,20 (1,39-12,64) kat arttırdığı gözlenmiştir.

Vintzileos ve ark. tarafından 1997’de ve Deren ve ark. tarafından 1998’de yapılan

çalışmalarda klinodaktili normal fetusların %3.4’ünde gözlenirken, trisomi 21’li fetusların

%18.8’inde gözlenmiş, LHR değeri 5.6 olarak bildirilmiştir (83, 84). Çalışmamızda

klinodaktili aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05).

Aneuploidi riskini, klinodaktilinin 7,92 (%95 CI 0,93-66,92) kat arttırdığı gözlenmiştir.

Ancak odds oranı %95 güvenlik aralığının başlangıcının 1’den küçük olmasından dolayı artış

anlamsız olduğu saptanmıştır.

Çalışmamızda hiperekojen barsak, pyelektazi, ventrikülomegali, koroit pleksus kisti,

tek umblikal arter ve sağ ekojenik intrakardiak odak varlığı yüksek riskli bir populasyonda

normal ve aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).

Nyberg ve ark. tarafından 2003 yılında ve Benacerraf ve ark. tarafından 2005 yılında yapılan

çalışmalarda hiperekojen barsak için LHR değeri 6.7 – 22.5 olarak bildirilmiştir (60, 62). Smith

Bindman ve ark. tarafından 2001’de yapılan çalışmada hiperekojen barsak için duyarlığı %4, özgüllüğü

%99, LHR 6.1 olarak gözlenmiştir (82). Çalışmamızda ise hiperekojen barsak bulgusunun duyarlığı

% 16, özgüllüğü % 78,77, ODDS oranı 0,70 (%95 CI 0,24-2,07), LHR 0,75 olarak

saptanmıştır.

Mandell ve ark. tarafından 1991’de ve Benacerraf ve ark. tarafından 2005’de yapılan

çalışmalarda pyelektazinin Down sendromlu fetusların %17-25’inde, normal fetusların %2.8’inde

pozitif bulunmuştur (62,64). Pyelektazi için ortalama LHR değeri 1.5 ile 5.2 arasında bildirilmiştir (62).

Smith Bindman ve ark. tarafından 2001’de yapılan çalışmada ise pyelektazi için duyarlığı %2, özgüllüğü

%99, LHR 1.9 olarak gözlenmiştir (82). Çalışmamızda aneuploidi tanısı olan olguların hiçbirinde

73

pyelektazi saptanmamış olduğundan testin duyarlığı % 0, özgüllüğü % 92,15, LHR 0 olarak

saptanmıştır.

Hobbins ve ark. tarafından 2003’de yapılan bir çalışmada hafif derecede ventrikülomegalinin

duyarlığı %5.7 ile %14.5 arasında yanlış pozitifliği %0.1 olarak bildirilmiştir (70). Çalışmamızda

ventrikülomegali bulgusunun duyarlığı % 8, özgüllüğü % 96,56, ODDS oranı 2,44 (%95 CI

0,56-10,67), LHR 2,32 olarak saptanmıştır.

Ekojenik intrakardiak odağın aneuploidi riskine etkisini değerlendirmek için Nyberg ve

ark. tarafından 2001’de yapılan bir vaka kontrol çalışmada LHR 1.5 (%95 CI 0.6-3.6) olarak

saptanmış(86), ayrıca Bromley ve ark. tarafından 2002’de yapılmış başka bir vaka kontrol çalışmada

da LHR 1.4 (%95 CI 0.6-4.3) olarak saptanmıştır (87). Ancak her iki çalışmada da güvenlik

aralığının başlangıcının 1’den küçük olmasından dolayı, LHR’da artışın istatistiksel olarak anlamlı

olmadığı bildirilmiştir (86, 87). Çalışmamızda ekojenik intrakardiak odak bulgusunun duyarlığı %

16, özgüllüğü % 94,91, ODDS oranı 3,55 (%95 CI 1,18-10,65), LHR 3,14 olarak

saptanmıştır.

Gross ve ark. tarafından 1995’de yapılan bir çalışmada izole koroit pleksus kisti varlığında

trisomi 18 sıklığı 1/374 olarak bulunmuştur (69). Smith Bindman ve ark. tarafından 2001’de yapılan bir

çalışmada trisomi 21 için koroit pleksus kisti LHR değeri 1.0 olarak saptanmış ve koroit pleksus kistinin

trisomi 21 için bir belirteç olmadığı bildirilmiştir (82). Çalışmamızda aneuploidi olgularında koroit

pleksus kistinin duyarlığı % 20, özgüllüğü % 87,21, ODDS oranı 1,71 (%95 CI 0,63-4,60),

LHR 1,56 olarak saptanmıştır.

Budorick ve ark. tarafından 2001’de yapılan bir çalışmada izole tek umblikal arterin

fetal aneuploidi ile önemli bir ilişkisi saptanamamıştır (85). Çalışmamızda tek umblikal

arterin duyarlığı % 4, özgüllüğü % 97,23, ODDS oranı 1,46 (%95 CI 0,19-11,21), LHR 1,44

olarak saptanmıştır.

Nyberg ve ark. tarafından 2003’de yüksek riskli populasyonda yapılan bir çalışmada

genetik sonografiya göre yapılan risk modifikasyonunda ortalama olarak bir belirteçin

varlığının riski 2 kat, 2 belirteçin varlığının riski 10 kat, 3 belirteçin varlığının riski 100 kat

arttırdığı saptanmıştır (60). Çalışmamızda, farklı belirteç kombinasyonlarının aneuploidi

riskine etkilerini incelediğimizde burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + kısa humerus +

triküspit kaçağı kombinasyonunun en yüksek olabilirlik oranına (LHR) sahip olduğu ve bu

kombinasyonun aneuploidi riskini 11,20 kat arttırdığı saptanmıştır.

74

Çalışmamızda ileri anne yaşı, Down sendromlu akraba, önceki gebelikte anomalili

bebek, üçlü testte yüksek risk veya genetik sonogramda belirteci bulunan yüksek riskli

populasyon incelenmiştir. Literatür incelendiğinde yapılan çalışmaların çoğunda da yüksek

riskli populasyonun araştırıldığı gözlendi. Düşük riskli populasyonda yapılan çalışmaların

literatür taraması yapıldığında çalışmaların çoğunluğunda genetik sonografi düşük tarama

duyarlığı ile karakterizedir (%6.2-30) (73-76). Bu düşük duyarlığın başlıca sebepleri olarak

çalışmaların retrospektif karakteri, genetik sonografi standardının tam belirlenmemiş olması

ve uygulayıcının deneyimsizliği sayılabilir. Bir çalışmada da üçlü test ile düşük riskli olarak

tanımlanmış gruba genetik sonografi uygulandığında duyarlık %20 bulunurken, üçlü test

yaptırmamış olgularda duyarlık %57 bulunmuştur (77).

75

SONUÇ

Çalışmamızda amacımız yüksek riskli gebelik nedeniyle genetik sonografi yapılmış olan

gebelerin anamnestik, laboratuar ve ikinci trimester ultrasonografileri ile saptanmış risk

faktörlerinin sonuçlarının değerlendirerek, aneuploidi öngörüsündeki etkinliklerini saptamaktı.

İleri anne yaşı, Down sendromlu akraba ve önceki gebelikte anomalili bebek varlığı

yüksek riskli bir populasyonda normal ve aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı

farklılık göstermemektedir (p>0,05).

Üçlü testte yüksek risk görülme oranı aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek

olarak saptanmıştır (p<0,05).

Ense plisi kalınlığı 5 mm üzerinde olan olgu oranları da gruplara göre anlamlı farklılık

göstermemektedir (p>0,05); ense plisi kalınlığı aneuploidi riskini 2,11 (0,62-7,21) kat

arttırmaktadır.

İzole belirteç olarak triküspit kaçağı, burun kemiği hipoplazisi/yokluğu, kısa femur,

kısa humerus ve sol ekojenik intrakardak odak görülme oranı aneuploidi olgularında anlamlı

düzeyde yüksek olarak saptanmıştır (p<0,05). Aneuploidi riskini, triküspit kaçağı 14,45 (%95

CI 2,90-71,85) kat, burun kemiği hipoplazisi/yokluğu 18,01 (5,46-59,32) kat, kısa femur

varlığı 9,74 (3,70-25,65) kat, kısa humerus varlığı 11,42 (4,30-30,30) kat ve sol ekojenik

intrakardak odak varlığı 4,20 (1,39-12,64) kat arttırmaktadır.

Kombine belirteçler değerlendirildiğinde burun kemiği hipoplazisi/yokluğu + kısa

humerus + triküspit kaçağı kombinasyonları 11,20 ODDS ratio ve 7,53 LHR ile en riskli

kombinasyon olarak saptanmıştır.

Hiperekojen barsak, pyelektazi, ventrikülomegali, koroit pleksus kisti, tek umblikal

arter ve sağ ekojenik intrakardiak odak varlığı yüksek riskli bir populasyonda normal ve

aneuploidi bulunan gruplar arasında anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05).

76

Klinodaktili aneuploidi olgularında anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanmıştır

(p<0,05). Aneuploidi riskini, klinodaktili 7,92 (%95 CI 0,93-66,92) kat arttırmaktadır. Ancak

odds oranı %95 güvenlik aralığının başlangıcının 1’den küçük olmasından dolayı artış

anlamsızdır.

Literatür incelendiğinde genetik sonografi ile ilgili yapılan çalışmalarda burun kemiği

hipoplazisi/yokluğunun LHR 83 ile en önemli belirteç olduğu (88), ikinci sıradaki en önemli

belirtecin 17 LHR ile ense plisi kalınlığı olduğu (82), üçüncü sıradaki belirtecin ise 7.5 LHR

ile kısa humerus olduğu (89) bildirilmiştir .

Genetik sonografinin amacı, yüksek riskli populasyonda hem AS sayısını (dolayısı ile

AS’ye bağlı kayıpları) azaltmak hem de duyarlıktan ödün vermeden yanlış pozitiflerin sayısını

azaltmaktır.

Sonuç olarak, genetik sonografi standart bir protokolle, spesialize bir merkezde,

deneyimli uygulayıcılar tarafından uygulandığında Down sendromu taraması için yüksek

duyarlık, yüksek özgüllük ve düşük yanlış pozitiflik ile karakterize bir testtir. Down sendromu

açısından düşük riskli veya risk tayini yapılmamış bir populasyondan çok, anne yaşı, ilk üç ay

tarama testi veya üçlü/dörtlü testler ile yüksek risk veya ara riskli olarak tanımlanmış

populasyonlarda risk modifikasyonu için kullanımı önerilmektedir.

77

KAYNAKLAR

1. ACOG Committee Opinion: Down Syndrome Screening. Publication No. 141, 1994,

American College of Obstetricians and Gynecologists, Washington, DC.

2. Lynch L, Berkowitz RL: Amniocentesis, Skin Biopsy, Umblical Cord Blood Sampling in

the Prenatal Diagnosis of Genetic Disorders. in Reece EA, Hobbins JC, Mahoney MJ.

(eds): Medicine of the Fetus and Mother. Philadelphia. JB. Lippincott, 1992 , pp 641-652.

3. Egan JF, Benn P, Borgida AF. Efficacy of screening for fetal Down syndrome in the

United States from 1974 to 1997. Obstet Gynecol, 2000; 96: 979-985.

4. Vintzileos AM, Egan JF. Adjusting the risk for trisomy 21 on the basis of second

trimester ultrasonography. Am J Obstet Gynecol, 1995; 172: 837-844.

5. Yeo L, Vintzileos AM. The use of genetic sonography to reduce the need for

amniocentesis in women at high risk for Down syndrome. Semin Perinatol

2003;27:152-9.

6. D'Alton ME, DeCherney AH: Prenatal diagnosis. N Engl J Med. 1993; 328: 114-20.

7. Gagnon S, Fraser W, Fouquette B, Bastide A et al: Nature and frequency of chromosomal

abnormalities in pregnancies with abnormal ultrasound findings: An analysis of 117 cases

with review of the literature. Prenatal Diagnosis. 1992; 12: 9-18.

8. Balcı S. Kromozom Hastalıkları. Maternal-Fetal Tıp ve Perinatoloji ÇG. (Ed.) /

Beksaç MS, Demir N, Koç A (Koordinatörler). OBSTETRİK; Maternal-Fetal Tıp ve

Perinatoloji. Ankara: Medical Netvvork, 2001: 149-156.

9. Lister TJ, Frota O: Recurrence risks for Down syndrome. Hum Genet. 1980; 55: 203-

8.

10. Van de Velde E, Staquet MR, Breynaert R, Walbaum R, Saint Aubert P, Farriaux JP.

Ladescendance des meres trisomiques 21 J Genet Hum 1973; 21:187.

11. Grandjean H. Sarramon MF: Femur/foot length ratio for detection of Down syndrome.

Results of a multicenter prospective study. Am J Obstet Gynecol. 1995; 173: 16-9.

12. Drugan A, Johnson MP, Evans MI: Principle of inheritance. in Evans MI (Ed)

Reproductive Risks and Prenatal Diagnosis. Appleton & Lange. Connecticut, 1992; 3-

24.

13. Weiner CP, Williamson RA, Wenström KD, Sipen SL: Menagement of fetal hemolytic

disease by Cordosentesis. Am J Obstet Gynecol. 1991; 165: 546.

78

14. Ermiş BH, Erdoğdu C. Merkezi Sinir Sistemi Anomalileri. Maternal-Fetal Tıp ve

Perinatoloji ÇG. (Ed.) / Beksaç MS, Demir N, Koç A (Koordinatörler). OBSTETRİK;

Maternal-Fetal Tıp ve Perinatoloji. Ankara: Medical Network, 2001: 283-299.

15. D'Alton M: Prenatal Diagnostic Procedures. Seminars in Perinatology,18,140-162, 1994.

16. Gabbe SG, Niebyl JR, Simpson JL: Genetic Conseling and Prenatal Diagnosis. in Simpson

JL. (ed): Normal and Problem Pregnancies. New York. Churcill Livingstone, 1996, pp 215-

248.

17. Sands MS, Volger C, Kyle JW, Grubb JH. Enzyme replacement therapy for murine

mucopolysaccharidosis type VII. J Clin Invest 1994; 93: 2324-2331.

18. Beksaç MS. Prenatal tanıda non-invaziv yöntemler, in: Beksaç MS (Ed). Fetal Tıp;

Prenatal Tanı. Ankara: Medical Network, 1996: 45-52.

19. Brizot M, Noble P. Nukal Translüsensi ve Anne Serum Biyokimyası, in: Ermiş H. Editör.

11-14 Gebelik Haftası Ultrasonu, Fetal Anomalilerin Tanısı. 2003. p. 1-67.

20. Mol B, Lijmer J, van der Meulen. 1999. Effect of study desing on the association between

nuchal translucency measurement and Down syndrome. Obstet Gynecol 94:864-9.

21. Brock DJH., Rodeck C, Ferguson-Smith MA. eds. Prenatal Diagnosis and Screening. New

York: Chuchill Livingstone;1992; 563-77.

22. Yankowitz J., Williamson RA. Abnormalities of alpha-fetoprotein and other biochemical

tests. in: James DK., Steer PJ., Weiner CP., Gonik B. eds. High Risk Pregnancy London:

WB Saunders: 1999:153-170.

23. Habib ZA. Maternal serum alpha-fetoprotein: Its value in antenatal diagnosis of genetic

disease and in obstetrical-gynecological care. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl

1997;61:l.

24. Johnson MA, Palomaki GE, Haddow JE. The effect of adjusting maternal serum AFP

levels for maternal weight in pregnancies with fetal open spina bifida: A United States

Collaborative study. Am J Obstet Gynecol 1990; 163:9.

25. Katz VL., Chescheir NC, Cefalo RC. Unexplained elevations of maternal AFP. Obstet

Gynacol Survey 1990; 45:719.

26. Wald NJ, Cuckle HS. AFP and age screening for Down syndrome screening. Am J Human

Genetics 1988;31:197.

27. Cuckle H. Improved parameters for risk estimation in Down syndrome screening. Prenat

Diagn. 1995;15:1057-65.

28. Timor-Tritsch IE, Bar Yam Y, Ronem S: The tecnique of transvaginal sonography with the

use of a 6.5 MHz probe.AmJ Obstet Gynecol. 1988; 158: 1018-9.

79

29. Nicolaides KH. Clinical fındings in chromosomal anomalies. in: Prenatal Diagnosis of

Fetal Anomalies: 18-23 vveeks ultrasound Nicolaides KH. ed. New York:

Parthenon;1999;99-104.

30. Flecher A, Maning F, Jeanty P, Romero R. Sonography in Obstetrics and Gynecology.

New York: Appleton&Lange, 1996.

31. Ermis H.11-14 Gebelik Haftaları Arasında Trizomi Taraması. Jinekoloji Obstetrik

2002 ; 12 :337-42

32. Brizot M, Noble P.Nukal Translüsensi Ve Anne Serum Biyokimyası. In: Ermis H,

editor. 11-14 Gebelik Haftası Ultrasonu, Fetal anomalilerin Tanısı. 2003. p.1-67

33. ACOG. Ultrasonography in pregnancy. Technical Bulletin 1993;187

34. StewartT, Malone F. Ultrasonography screening for aneuploidy: nuchal translucency

sonography. Semin Perinatol 1999;23:381-94.

35. Sjinders R, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK Multicenter protect on

assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal translucency thickness at

10-14 weeks of gestation. Lancet 1998;352:343-46.

36. www.genecare.com./1stTriScrPT.html2003

37. Lembet A. Erken gebelik döneminde genetik bozuklukların saptanması. In: Beksaç M,

Demir N, Koç A, Yüksel A, editors. Maternal Fetal Tıp & Perinatoloji. 2001. P.232-

42.

38. Fetal Medicine Foundation. Guideleness for the measurement of nuchal translucency

2003.

39. James D, Steer P, Weiner C, Gonic B. High risk pregnancy. New York:WB

Saunders,1999.

40. Bewley S, Roberts L, Mackinson A, Rodeck C. First trimester nuchal translucency

problems with screening the general population. Br.J.Obstet.Gynecol.1995;102:386-

88.

41. Cicero S, Sonek J, McKenna D, Croom C, Johnson L, Nicolaides K. Nasal bone

hypoplasia in trisomy 21 at 15-22 weeks of gestation. Ultrasound Obstet.Gynecol.

2002;21:15-18.

42. Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides K. Absence of nasal bone in

fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation:an observational study.Lancet

2001;358:1667.

43. Abella H. Ultrasound confirms risk marker for down syndrome. Diagnostic Imaging

Online 2002;8:34-37.

80

44. Orlandi F, Rossi C, Orlandi E, Jakil MC, Hallahan TW, Macri VJ, Krantz DA. First-

trimester screening for trisomy 21 using a simplified method to assess the presence or

absence of the fetal nasal bone. Am.J.Obstet.Gynecol. 2005;192:1107-11.

45. Rizzo G, Capponi A, Arduini D, Romanini C: Ductus venosus velocity waveforms in

appropriate and small for gestational age fetuses. Early Hum.Develop.39(1994)15-26

46. Hecher K, Campbell S, Snijders R, Nicolaides K: Reference ranges for fetal venous

and atrioventricular blood flow parameters. Ultrasound Obstet. Gynecol.4(1994)381-

390.

47. Huisman IWA, Stewart PA, Wladimiroff JW: Ductus Venosus blood flow velocity

waveforms in the human fetus- A Doppler study. Ultrasound Med. Biol.18(1992)33-

37.

48. Kiserud I, Eik-Nes SH, Blaas HG, Hellevik LR: Ultrasonographic velocimetry of the

fetal ductus venosus. Lancet 338(1991) 1412-1414.

49. Kiserud I, Eik-Nes SH, Blaas HG, Hellevik LR: Foramen Ovale: An ultrasonographic

study of its relation to the inferior vena cava, ductus venosus and hepatic veins.

Ultrasound Obstet.Gynecol.2(1992)389-396.

50. Kiserud I, Eik-Nes SH, Hellevik LR, Blaas HG: Ductus Venosus – a longitudinal

Doppler velocimetric study of the human fetus. J.Matern.Fetal.İnvest.2(1992)5-1.

51. Pennati G, Belltti M, Ferrazzi E, Rigano S, Garberi A: Hemodynamic changes across

the human ductus venosus: a comparison between clinical findings and mathematical

calculations. Ultrasound Obstet.Gynecol.9(1997)183-391.

52. Gudmundson S, Lulzer G, Hutha JC, Marsal K: Venous Doppler in the fetus with

absent end-diastolic flow in the umblical artery. Ultrasound

Obstet.Gynecol.7(1996)262-267

53. Hecher K, Campbell S, Doyle P, Harrington K, Nicolaides K: Assessment of fetal

compromise by Doppler ultrasound investigation of the fetal circulation. Arterial,

intracardiac and venous blood flow velocity studies. Circulation 91(1995)129-138.

54. Hecher K, Snijders R, Campbell S, Nicolaides K: Fetal venous, intracardiac and

arterial blood flow measurements in intrauterin growth retardation: Relationship with

fetal blood gases. Am.J.Obstet.Gynecol.173(1995)10-15.

55. Kiserud T, Eik-Nes SH, Blaas HG, Hellevik LR, Simensen B: Ductus venosus blood

velocity and the umblical circulation in the seriously growth-retarded fetus. Ultrasound

Obstet.Gynecol.4(109-114)

81

56. Rizzo G, Capponi A, Talone PE, Arduini D, Romanini C: Doppler indices from

inferior vena cava and ductus venosus in predicting pH and oxygen tension in umblical

blood at cordocentesis in growth-retarded fetuses. Ultrasound

Obstet.Gynecol.7(1996)401-410.

57. Gembruch U, Smrcek J: The prevalence and clinical significance of tricuspid valve

regurgitation in normally grown fetuses and those with intrauterin growth retardation.

Ultrasound Obstet.Gynecol.9(1997)174-182.

58. Respondek ML, Weil SR, Huhta JC: Fetal echocardiography during indomethacin

treatment. Ultrasound Obstet.Gynecol.5(1995)86-89 .

59. Hofstadler G, Tulzer G, Altmann R, Schmitt K, Danford D, Huhta Spontaneous

closure of the human fetal ductus arteriosus – A cause of fetal congestive heart failure.

Am.J.Obstet.Gynecol.174(1996)879-883.

60. Nyberg DA, Sourer VE. Use of genetic sonography for adjusting the risk for fetal

Down syndrome. Semin Perinatol. 2003;27:130-144.

61. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ. Reducing the need for amniocentesis in women

35 years of age or older with serum markers for screening. N Engl J Med.

1994;330:114-118.

62. Benacerraf B. The role of the second trimester genetic sonogram in screening for fetal

Down syndrome. Semin Perinatol. 2005;29:386-394.

63. Benn PA, Kaminsky LM, Ying J. Combined second trimester biochemical and

ultrasound screening for Down syndrome. Obstet Gynecol. 2002;100:1168-1176.

64. Mandell J, Blyth BR, Peters CA, Retik AB, Estroff JA, Benacerraf BR. Structured

genitourinary defects detected in-utero. Radiology. 1991;178:193-6.

65. Roberts DJ, Genest D. Cardiac histopathologic characteristics of trisomy 13 and 21.

Hum Pathol. 1992;23:1130-40.

66. Shipp TD, Bromley B, Lieberman E. The second trimester fetal iliac angle as a sign of

Down syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol. 1998;12:15-18.

67. Parra-Cordero M, Quiroz L, Rencoret D. Screening for trisomy 21 during the routine

second trimester ultrasound examination in an unselected Chilean population.

Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;30:946-951.

68. Cicero S, Sonek JD, McKenna DS. Nasal bone hypoplasia in trisomy 21 at 15-22

weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2003;21:15-18.

69. Gross SJ, Shulman LP, Tolley EA. Isolated fetal chorioid plexus cysts and trisomy 18:

a review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 1995;172:83-7.

82

70. Hobbins JC, Lezotte DC, Persutte WH. An 8-center study to evaluate the utility of

mid-term genetic sonograms among high risk pregnancies. J Ultrasound Med.

2003;22:33-38.

71. Molina F, Persico N, Borenstein M, Sonek J, Nicolaides KH. Frontomaxillary facial

angle in trisomy 21 fetuses at 16-24 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol.

2008;31:384-7.

72. Zalel Y, Achiron R, Yagel S, Kivilevetich Z. Fetal aberrant right subclavian artery in

normal and Down syndrome fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;31:25-9.

73. Shirley IM, Bottomley F, Robinson VP. Routine radiographer screening for fetal

abnormalities by ultrasound in an unselected low risk population. Br J Radiol.

1992;65:564-569.

74. Bernaschek G, Kolankaya A, Stuempflen I. Chromosomal abnormalities: how much

can we predict by ultrasound examination in low risk pregnancies. Am J Perinatol.

1996 Jul;13(5):259-63.

75. Jorgensen FS, Valentin L, Salvesen KA. Multiscan: a Scandinavian multicenter second

trimester obstetric ultrasound and serum screening study. Acta Obstet Gynecol Scand.

1999;78:501-510.

76. Stoll C, Dott B, Alembik Y. Evaluation of routine prenatal ultrasound examination in

detecting fetal chromosomal abnormalities in a low risk population. Hum Genet.

1993;91:37-41.

77. Roberts D, Walkinshaw SA, McCormack MJ. Prenatal detection of trisomy 21:

combined experience of two British hospitals. Prenat Diagn. 2000;20:17-22.

78. Smith Bindman R, Chu P, Goldberg JD. Second trimester prenatal ultrasound for the

detection of pregnancies at increased risk of Down syndrome. Prenat Diagn.

2007;27:535-44.

79. Vintzileos AM, Guzman ER, Smulian JC. Choice of second trimester genetic

sonogram for detection of trisomy 21. Obstet Gynecol. 1997;90:187-90.

80. Vintzileos AM, Guzman ER, Smulian JC. Second trimester genetic sonography in

patients with advanced maternal age and normal triple screen. Obstet Gynecol.

2002;99:993-5.

81. Krantz DA, Halahan TW, Macri VJ, Macri JN. Genetic sonography after first trimester

Down syndrome screening. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;29:666-70.

82. Smith Bindman R, Hosmer W, Feldstein VA, Deeks JJ, Goldberg JD. Second trimester

ultrasound to detect fetuses with Down syndrome. JAMA 2001;285:1044-55.

83

83. Vintzileos AM, Campbell WA, Guzman ER, Smulian JC, McLean DA, Ananth Cv.

Second-trimester ultrasound markers for detection of trisomy 21: which markers are

best? Obstet Gynecol 1997;89:941-4.

84. Deren O, Mahoney MJ, Copel JA, Bahado-Singh RO. Subtle ultrasonographic

anomalies: do they improve the Down syndrome detection rate? Am J Obstet Gynecol

1998;178:441-5.

85. Budorick NE, Kelly TE, Dunn JA, Scioscia AI. The single umbilical artery in a high-

risk patient population. What should be offered? J Ultrasound Med 2001;20:619-27.

86. Nyberg DA, Sourer VL, El-Bastawissi A, Young S, Luthhardt F, Luthy DA. Isolated

sonographic markers for detection of fetal Down syndrome in the second trimester of

pregnancy. J Ultrasound Med 2001;20:1053-63.

87. Bromley B, Lieberman E, Shipp TD, Benacerraf BR. The genetic sonogram: A method

of risk assessment for Down syndrome in the second trimester. J Ultrasound Med

2002;21:1087-96.

88. Bromley B, Lieberman E, Shipp TD, Benacerraf BR. Fetal nose bone length: a marker

for Down syndrome in the second trimester. J Ultrasound Med 2002;12:1387-94.

89. Johnson MP, Michaelson JE, Barr M Jr. Combining humerus and femur length for

improved ultrasonographic identification of pregnancies at increased risk for trisomy

21. Am J Obstet Gynecol 1995;172:1229-35.

yüksek riskli gebe populasyonunda ultrasonografik, laboratuar ve ...

Documents

Transcript of yüksek riskli gebe populasyonunda ultrasonografik, laboratuar ve ...