Yan Etki Yonetimi - VHSD · 25 Trombositopeni – Doz modifikasyon önerileri PEG-IFN-α Trombosit...
Transcript of Yan Etki Yonetimi - VHSD · 25 Trombositopeni – Doz modifikasyon önerileri PEG-IFN-α Trombosit...
1
IFN ve Antivirallerde Yan Etki Yönetimi
Dr. Oral ÖNCÜL
2
Kadın, genç yaşta enfekte olma
Normal karaciğer
Akut enfeksiyon
Kronik enfeksiyon (>%85)
Kronik hepatit
Siroz gelişimi (%20)
Kanser riski (%1-4/yıl)
Alkol kullanımı, ko-enfeksiyon
İler
lem
e hı
zı
Hızlı
Yavaş
3
Portal lenfositik infiltrasyon
Lenfositik infiltrasyonun lobüller içine ulaşması
Normal KC yapısı. Portal traktta az fibroz doku
Fibroz dokunun yayılımı. Köprüleşme nekrozları
Siroz (Fibroz& Rejenerasyon nodülleri
HSK
20 yıl 30 yıl
4
KVY ile ilişkili faktörler
• Viral– Non-1 genotip (2/3)– Düşük HCV RNA
seviyesi– Erken virolojik yanıt
• Hastalık ile ilişkili– İleri fibrozun
yokluğu– Yüksek ALT– Steatozun olmaması
• RBV dozajı
• Aderens– %80-%80-%80 kuralı
• Konak faktörleri– Düşük kilo– Genç yaş– Kadın olma– Irk (non-AA)
Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24(suppl 2):25-31.
5
Ribavirin konsantrasyonu ve virolojik yanıt
24.h
afta
PC
R y
anıtı
(%)
4 haftada RBV konsantrasyonu (ng/mL)(RBV+IFN alfa-2b)
N = 1105
05
15
25
35
45
55
65
50-1000 1500-2000 2500-3000 3500-4000
n = 221000-1500 2000-2500 3000-3500 >4000
n = 94 n = 278 n = 300 n = 221 n = 97 n = 19 n = 24
Jen, et al. Ther Drug Monit. 2000;22:555-565.
6
HALT-C (Hepatitis C Antiviral Long-term
Treatment against Cirrhosis)
KVY açısından ilk 12 haftadaki RBV dozu önemli, 12-20 haftalar arası önemli değil.
PEG-alfa 2a doz azaltımı ile KVY arasında ilişki bulunmamıştır.
Shiffman ML. Gastroenterology, 2004.
7
Kalıcı Virolojik Yanıt: Doz azaltılmasının etkisi
8
KHC tedavisi ile ilişkili yan etkiler• Grip benzeri yakınmalar• Nöropsikiyatrik yakınmalar• Halsizlik• Erkeklerde cinsel fonksiyon bozuklukları• Alopesi• Sitopeniler
– Anemi– Lökopeni– Trombositopeni
• Nadir görülenler– Retinopati– Sarkoidoz
9
İNTERFERON YAN ETKİLER
10
Grip benzeri yakınmalar
• 2-3. Haftalarda azalmaya başlar• Öneri
– Hastanın bilgilendirilmesi– İlk dozların akşam saatlerinde yapılması– Parasetamol : <2-3 g/gün– İbuprofen (trombositopeni veya ileri evre
hastalık yoksa)
11
İnjeksiyon yerinde reaksiyon• Lokalize eritem• %25-50• Öneri: Enjeksiyon yapılan
alanların rotasyonu
12
Alopesi
• Sıklık: %22-36• IFN un kesilmesinden sonraki birkaç ayda
devam edebilir• Saç bakımı
13
Endokrinolojik yan etkiler• Hipotiroidi• Hipertiroidi• Hipotiroidi>Hipertroidi• Kadın->40 yaş-Aile anamnezi• Başlangıç ve 3 ayda bir tiroid fonksiyonları
kontrol edilmeli• Hipo-hiperglisemi
14
Nöropsikiyatrik yakınmalar• Depresyon (%60)• İntihar girişimi• Nörokognitif semptomlar
– Halsizlik (%80)– Gerginlik ve irritabilite (%50)– Gastrointestinal rahatsızlıklar
(%50)– Anksiete (%45)– Anormal uyku (%40)– Psikomotor retardasyon (%40)
15
Nöropsikiyatrik yakınmalar-Öneriler
• Genellikle tedavinin 1.ayından sonra başlar• Tedavi öncesi psikiyatrik açıdan anamnez
– Depresyon? İntihar girişimi? Hospitalizasyon?• Kuşkulu olgularda konsültasyon• Tedavi Selektif serotonin reuptake inhibitörleri
(SSRI)– Paroxetin (Paxil®), Fluoxetin(Prozac®), Sertralin
(Lustral®)• Psikoterapi
16
Halsizlik• KHC’nin en sık karaciğer dışı yakınması
IFN’a bağlı
Uykusuzluk
Anemi
Depresyon
Tiroid disfonksiyonu
KHC
17
IFN/RBV-İlişkili Hematolojik Yan Etkiler
NötropeniTrombositopeni
Anemi
18
Nötropeni insidensi: Kümülatif veriler
Tedavi Nötropeni insidensi
Nötropeni nedeniyle doz
azaltma insidensi
PegIFN alfa-2a 180 µg+ RBV 1000-1200 mg/gün
21% 20%
PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg+ RBV 800 mg/gün
26% 18%
IFN alfa 3 MU, 3/7+ RBV 800 mg/gün
8% -14% 5% - 8%
Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965. PEGASYS® Complete Product Information. Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc; 2003. PegIntron® [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corporation; 2001.
19
IFN/RBV ile tedavi sırasında bakteriyal enfeksiyonlar
Enfeksiyon n (N = 119)Sinüzit 5Farenjit 4Gingivit 1Otit media 2Bronşit 2Pnömoni 1ÜSE 4Prostatit 1 Sellülit 2
Toplam 22* (%18)
*Olguların hiçbiri nötropeni sırasında gelişmemiştir.Soza, et al. Hepatology. 2002;36:1273-1279.
Nötropeni ile bakteriyel enfeksiyon gelişimi açısından birliktelik bulunmamıştır
20
Bakteriyal enfeksiyonların insidensi düşüktür
• WIN-R çalışması: PegIFN alfa-2b/RBV (N = 4243)
• Tedavi sırasında enfeksiyon sıklığı: 30 (%0.7)• Enfeksiyon gelişimi açısından ciddi nötropeni
risk faktörü değil• Doz azaltımı ve G-CSF kullanımı konusunda
kesin bir bilgi yok
Ahmed et al. DDW; May 17-22, 2003; Orlando, Fla. Abstract
21
Nötropeninin tedavisi• Mevcut bilgilere göre KHC tedavisi gören hastalarda
nötropeni ile enfeksiyonlar arasında bir korelasyon yoktur
• Peg-alfa-2b– Nötrofil<750/mm3 : Dozu %50 azalt– Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes
• Peg-alfa-2a– Nötrofil<750/mm3 : Dozu azalt (135)– Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes ve izle. >1000/mm3 90 g olarak başla ve yakından izle
• Ribavirin– Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes
22
G-CSF kullanımı
– Dekompanse sirozlularda, HIV ile koenfekte hastalarda ve transplant hastalarında uygulanabilir
– G-CSF 300 µg, 3/7– Etkinliğini gösteren kontrollü çalışma
bulunmamaktadır– Klinik gözlemler etkili olduğu yönündedir
23
Trombositopeni insidensi: Kümülatif veriler
Tedavi Trombositopeni insidensi
Trombositopeni nedeniyle doz azaltımı
insidensi
PegIFN alfa-2a 180 µg+ RBV 1000-1200 mg/gün
5% 4%
PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg/gün
5% 3%
IFN alfa 3 MU, 3/7+ RBV 800 mg/gün
2% < 1%
Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965. PEGASYS® Complete Product Information. Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc; 2003. PegIntron® [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corporation.
24
Trombositopeninin tedavisi• Trombosit sayısını izleyin• Dişeti kanamaları, ekimozlar ve burun
kanamaları açısından değerlendirme• Düşük trombositopenili hastayı daha
yakından izleyin• IL-11 (oprelvekin) yararsız bulunmuş• Doz modifikasyonu
25
Trombositopeni – Doz modifikasyon önerileriPEG-IFN-α Trombosit sayısı
(sayı/mm3)Öneri
2a <50,000 %50 doz azaltımı<25,000 Tedaviyi kesin
2b <80,000 %50 doz azaltımı<50,000 Tedaviyi kesin
“ IFN and RBV’ne bağlı hematolojik yan etkiler büyük klinik çalışmalarda doz azaltımı veya kesilmelerinden sorumlu en sık laboratuvar anormallikleridir.”
PEG-IFN- tedavisinde doz modifikasyonları
—Aspinall RJ, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004.
26
ANEMİ
• İnterferon : Kİ baskılaması
• Ribavirin : Doza bağımlı geriye dönüşümlü ekstravasküler hemolitik anemi
27
Anemi için doz modifikasyonunun insidensi: Kümülatif veriler (Hb < 10 g/dL)
Tedavi İnsidensPegIFN alfa-2a 180 µg + RBV 1000-1200 mg/gün
%22
PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg/gün
%9
IFN alfa-2b 3 MU, 3/7+ RBV 800 mg/gün
%13 - %19
Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965
28
KHC tedavisi ile ilişkili anemi: Klinik özellikler
Tedavinin ilk 4 haftasında : Hb azalması ~2-3 g/dL Anemi ilk olarak 1-2. Haftalarda başlar ve 6-8. Haftalarda dramatik
bir duruma gelir. Hb azalması hastaların %35’inde başlangıç değerinin >%25 Hastaların %22 sinde doz modifikasyonuna, %36 sında tedavi
kesilmesine neden olur. Klinik çalışmalarda
– Önemli anemi Hb < 10 g/dL: %9-13– Orta dereceli anemi: Hb < 11 g/dL: %30
“Gerçek dünya"– Erken ilaç kesilmesinin en sık nedeni– Tüm ilaç kesilmelerinin 1/3
29
Uzun süreli tedavi uzun süreli güvenlik anlamına gelir
4
3. yıl 4. yıl2. yıl1. yıl 5. yıl
1. Lok ASF, ve diğ. Gastroenterology 2003;125:1714–22. 2. Marcellin P, ve diğ. Hepatology 2008;48:750–8. 3. Hadziyannis SJ, ve diğ. Gastroenterology 2006;131:1743–51. 4. Hsu C-W, ve diğ. 44th EASL 2009. Poster 911. J Hepatol. 2009;50 (suppl. 1):S331. 5. Marcellin P ve diğ. 61. AASLD 2010. Poster 476. http://www.hivandhepatitis.com/2010_conference/aasld/posters/marcellin.pdf [Erişim: Ocak 2011]. 6. Heathcote EJ ve diğ. 61. AASLD 2010. Poster 477. http://www.hivandhepatitis.com/2010_conference/aasld/posters/heathcote.pdf [Erişim: Ocak 2011]. 7. Gane EJ ve diğ. 61. AASLD2010. Poster 481. Hepatology 2010;52(ek):559A. 8. Chang TT ve diğ. Hepatology 2010;51:422309. 9. Manns M, ve diğ. 45. EASL 2010. Poster 1016.
6. yıl
Klinik araştırmalardan elde edilen veriler
TDF5–7
Baraclude8,9
30
Lamivudin
• Allerjik reaksiyon belirtileri• Laktik Asidoz: Kas ağrısı, güçsüzlük..• Pankreatit• Kanama eğilimi• Mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, ishal• Eklem ve kas ağrısı• Baş ağrısı, yorgunluk hissi
31
Lamivudin Kullanmadan Önce..
• Renal bir problem var mı?• HBV dışında başka bir KC hastalığı?• Pankreatit öyküsü var mı?• Geçmişte Lamivudin benzeri ilaç kullanımı
– Abakavir Sulfat (Ziagen)– Stavudin (Zerit)– Didanozin (Videx)– Tenofovir DF (Viread)– Zidovudin (Retrovir)
32
Gebelik ve Emzirme Döneminde Lamivudin
• FDA Gebelik kategorisi C• Anne sütüne geçebilir• LAM kullanımı ve emzirme önerilmemekte• HBV/HIV (+) hastalarda LAM kullanımı
daha önemli
33
Adefovir Dipivoksil
• Beklenmeyen yorgunluk artışı• Koyu renk idrar çıkışı• İkter tablosunda artış• Karın ya da epigastrik ağrı• Uykuya meyil• Kas ve eklem ağrıları• Solunum problemleri, derin ve sık nefes• Taşikardi
YAN ETKİ BELİRTİLERİ
34
Adefovir Dipivoksil
• Yan etkileri nadirdir• Allerjik reaksiyonlar• Halsizlik• Başağrısı• Ateş• Öksürük• Bulantı, kusma• İshal ve gaz
AmingolikozidlerAmfoterisin BSiklosporin A
İbuprofen (NSAI) Vankomisin, Takrolimus
35
0
25
50
75
100
Advers Olaylar
Üst solunumyolu enfeksiyonu
Baş ağrısı
Nazofaranjit
Çeşitli laboratuar değerleri (örn. ALT/AST)
Sinir sistemi bozuklukları(örn. baş ağrısı)
Genel bozukluklar(örn. yorgunluk)
Gastroentestinal sistem bozuklukları(örn. bulantı)
0
25
50
75
100
Advers Olaylar
Entekavir ile ilişkili olan/olmayan en yaygın AE'ler
Araştırıcının Entekavir ile ilişkili olduğunu düşündüğü en yaygın AE'ler
Has
ta o
ranı
(%)
2720 16 9 9 7 6
Çoğu advers olay (AE) hafif ila orta dereceliydi
Entekavirin uzun süreli güvenlik profili olumludur (n=1051)
184 haftalık medyan Entekavir maruziyeti (~3.5 yıl), (aralık: 1.9-380 hafta)
Adaptasyon: Manns M ve diğ. 45. EASL 2010. Poster 1016.
36
Entekavir SmPC: Advers reaksiyon özeti
6
*Çok sık = ≥1/10; sık = ≥1/100 ila <1/10; seyrek = ≥1/1,000 ila <1/100; nadir = ≥1/10,000 ila <1/1,000
Baraclude® (entekavir) SmPC Ağustos 2010.
Advers reaksiyon Sıklık*Uykusuzluk SıkBaş ağrısı, baş dönmesi, uyuşukluk
Sık
Kusma, ishal, bulantı, dispepsi
Sık
Transaminazların artması SıkYorgunluk SıkRash, alopesi SeyrekAnafilaktoid reaksiyonlar Nadir
37
37
No. Yaş(y.)
KC Hastalığı HBe-Ag HBV DNA(IU/ml)
Child-Pugh
MELD Score
Laktik Asidoz
Sonuç
A 36 OLT, ITBL Neg. <300 C 38 Var İyileşme, re-OLTVirolojik cevap
B 80 Akut kc yetmezliği Neg. 8,000,000 - 29 Var Ölüm
C 60 OLT, re-siroz Pos. 10,300 C 28 Var Resolved, virologic response
D 60 Siroz, HCC Neg. 1,200,000 B 25 Var İyileşme
E 61 Siroz, HCC Neg. <300 B 22 Var İyileşme, virolojilk cevap
Laktik Asidoz gelişen hastaların başlangıç
özellikleri
38
Tenofovir Disoproksil
• Hipofosfatemi• Baş dönmesi• Baş ağrısı• Diyare• Bulantı, kusma• Kreatin kinaz artışı• Sık nötropeni• Allerjik reaksiyonlar
• Uykusuzluk• Hiperglisemi• Hipertrigliseridemi• Abdominal ağrı• Gaz, dispepsi• AST/ALT artışı• GGT artışı• Ağrı, asteni..
39
Tenofovir Disoproksil Kullanırken..
• FDA Gebelik kategorisi B• Bebek için zararlı olup olmadığı bilinmiyor• Ciddi KC yetmezliği varsa• Laktik asidoz öyküsü ya da yatkınlığı • Kas ve eklem ağrılarınız varsa• Bulantı kusma ve ciddi halsizlik varsa
DİKKAT
40
Telbivudin
• YAYGIN YE• Baş dönmesi• Amilaz, Lipaz artışı• ALT, AST artışı• Deri döküntüsü• CPK artışı• Bitkinlik,
• YAYGIN OLMAYAN• Periferik nöropati• Artralji• Myalji• Miyopati• Kırıklık• Allerjik reaksiyonlar.
41
Telbivudin
• Gebe sıçanlarda plesanta geçişi gösterilmiş
• Maternal toksisite ve erken doğum riski• Laktasyon döneminde anne sütüne geçiş
42
Ribavirin ile ilişkili aneminin önemi:Kesme veya doz azaltımı
Tedavi kesimi
Sıklık (%)
Manns (2001)
Fried (2002)
Doz azaltımı (yan etki))
Doz azaltımı (nötropeni)
Doz azaltımı(trombositopeni)
Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975.
0 10 20 30 40 50
Doz azaltımı(anemi: Hb < 10 mg/dL)
43
RBV’in eritrosit içine alınması
Eritrosit membranının oksidatif streslere
duyarlı hale gelmesi
RTP’ın birikimi ile ATP’nin azalması
İlerleyici fosforillenme
HEMOLİZ
Fosfataz
RTP
RMP
RBV x
Hb azalmasının tipik seyri
Haftalar
Ribavirine bağlı aneminin mekanizması
RTF
ATP
44
RİBAVİRİN İLE İLİŞKİLİ ANEMİ•Önemli derecede Hb azalması erken dönemlerde oluşur
•Doz azaltılması gerekir
•Doz azaltımı KVY şansını azaltır
• (Jen JF. Ther Drug Monit 2000)
45
Ribavirin ile ilşkili aneminin önemi
Anemi – Halsizlik– Yaşam kalitesinde azalma– RBV doz azaltımı veya kesilmesinden
sorumlu….
Anemi KVY sıklığını azaltan en önemli etken...
46
Aneminin tedavisi• Aneminin tedavisi
– Doz azaltımı– Growth faktörler
• Epoetin alfa• Darbepoetin alfa
• Gelecek tedaviler– Viramidine
47
Anemi-Öneriler
Hb seviyesi (g/dl) Öneriler
>10 Tedaviye devam8.5-10 RBV 200 mg/g azalt<8.5 RBV kalıcı olarak kesilir
48
RBV ile ilişkili aneminin tedavisiRBV Doz modifikasyonu ve kesilmesi
Doz azaltımının 4. haftasında
Hb < 12 g/dL
4 haftalık tedavi sırasında Hb değerinde
≥ 2 g/dL azalma
Kalp hastalığı olanlarda Hb
< 8.5 g/dL< 10 g/dLKalp hastalığı olmayanlarda Hb
KesilmeDoz azaltımı ( 600 mg/g)Laboratuvar değerleri
49
Sonuç ve özet Tedavi etkinliği hematolojik yan etkiler
nedeniyle azalmaktadır IFN Kİ süpresyonu; RBV hemoliz yaparak
anemiye neden olmaktadır Toksisiteler doz modifikasyonu veya
tedavinin kesilmesine neden olabilir. Hematopoietik Growth Faktörler (G-CSF /
EPO) yan etkilerin tedavisinde yararlı olabilir. KVY üzerine etkinlikleri bilinmemektedir.
50
PEG-IFN -2a (40KD) + RBVYan etkiler
Fried MW et al. DDW. 2001.
Halsizlik 44 55 54Başağrısı 52 52 47Ateş 38 56 43Miyalji 42 50 42Titreme 23 35 24 Uykusuzluk 23 39 37Bulantı 25 33 29Artralji 29 25 27Depresyon 20 30 21
IFN -2b+ ribavirin
PEG-IFN -2a+ plasebo
PEG-IFN -2a+ ribavirin
YE %10 fark
51
Halsizlik %64 Başağrısı %62
Miyalji %56 İnjeksiyon yerinde reaksiyon
%58
Titreme %48 Bulantı %43
Depresyon %31 İrritabilite %35
Artralji %34 Anoreksiya %32
İnsomnia %40 Alopesia %36
Sık yan etkiler Peginterferon alfa-2b (12KD) 1.5 g/kg sc, 1/7
+ ribavirin 800 mg/gün po
PEG-IFN -2b (12KD) + RBV
Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.
52
%
Yan etkilere bağlı Lab Anormalitelerine bağlı
%5.7
%9.4%6.9
%0.9 %0.9%2.6
0
5
10
15
20
25
30
PEG-IFN -2a (40KD) + RBVTedavi kesilme sıklığı
Fried MW et al. DDW. 2001.
PEG-IFN -2a (40KD) + PBOIFN -2b + RBVPEG-IFN -2a (40KD) + RBV
53
IFN/R PEG-IFN a-2b(12KD)
1.5 mg/kg/RBV
48 hafta IFN/RBV
Kesme %13 %14 %19-21
Modifikasyon %34 %42 %10-26
Doz azaltımı veya kesilmesi Peginterferon alfa-2b (12KD) 1.5 mg/kg
+ ribavirin 800 mg po
PEG-IFN -2b (12KD) + RBV
Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.
54
Ribavirin – Yan etkiler• Hemolitik anemi
– Halsizlik– Egzersiz toleransında
azalma– Yaşam kalitesinde
azalma• Teratojenik• Öksürük
• Dermatolojik YE (kaşıntı, döküntü)
• GİS (Bulantı, dispepsi)
• Hipotansiyon• Bradikardi• Depresyon• İştahsızlık• Uykusuzluk• Başağrısı• Alopesi