Yağ asitlerinin oksidasyonu (fazlası için )
-
Upload
wwwtipfakultesi-org -
Category
Documents
-
view
1.631 -
download
1
Transcript of Yağ asitlerinin oksidasyonu (fazlası için )
YAĞ ASİTLERİNİN OKSİDASYONU
Prof.Dr.H.Asuman TOKULLUGİL
2
Yağ Asitlerinin Oksidasyonu
1. β-oksidasyon 2. Mono- ve polienoik yağ asitlerinin oksidasyonu 3. Tek sayıda karbon atomu içeren YA’nin
oksidasyonu4. α- oksidasyon5. ω-oksidasyon6. Peroksizomal YA oksidasyonu ve (ÇUZDYA oksidasyonu)
Adrenolökodistrofi(ALD)hastalığı
3
Triasilgliserol(TG)’ler:1. Enerji gereksinimi
2. En yüksek enerji içeriği
3. Saf yağ damlacık şeklinde ve büyük miktarlarda depo
4. Günlük enerji gereksiniminin %40’ını karşılarlar.KC,kalp,kasta ↑
5. Kış uykusuna yatan tek enerji kaynağı
Göç eden kuşlarda
6. TG’lerde biyolojik olarak kullanılabilir enerjinin
%95 ’i →YA’den
%5 ‘i →Gliserol’den gelir.
4
I. β-Oksidasyon:
Çift sayıda C atomu içeren birimler halinde oksitlenme
Mitokondri matriksinde
5
Plazmada YA’leri:
2 şekilde taşınır :
1- Albümine bağlı (SYA)
2- Lipoproteinler içinde
‘‘Lipoprotein lipaz”
6
Plazma YA’leri:
Hücre zarı
Sitoplazma
Mitokondri matriksi β-oksidasyon
7
Sitoplazmadaki YA’lerinin
Mitokondri İçine Girişi:
8
1- Mit.dış zarda : ‘‘ Asil-CoA sentetaz’’
RCOOH + ATP + CoA-SH R-C-S-CoA +AMP + PPi
O
H2O ΔG0’= -0.20 kcal/mol
R-C-S-CoA RCOOH + CoA-SH
ΔG0’= -7.5 kcal/mol
9
PPi + H2O 2Pi
ΔG0’= -6.9 kcal/mol
Toplam reaksiyon: RCOOH +ATP +CoA-SH R-C-S-CoA +AMP+PPİ
O
ΔG0’= -7.1 kcal/mol
nispeten tersinmez
Pirofosfataz
Yağ asil CoA
sitoplazmada
10
-C-S-CoA Aktif YA: Yağasil-CoA
O
thioester bağı
11
2-Mit.iç zar dış yüzde: ‘‘Karnitin asiltransferaz I’’
Yağasil-CoA+karnitin Yağasil-karnitin+CoA-SH-------------------------------------------------3-Mit.iç zar iç yüzeyde: ‘‘Karnitin asil transferaz
II’’
Yağasil karnitin+CoA-SH YağasilCoA+karnitin
Mit. matriksinde
12
13
Bu reaksiyonun amacı:
1. Mitokondrisel CoA havuzu: pirüvat,YA,bazı aa’lerin oksidatif yıkımı
2 . Sitoplazmik CoA havuzu YA biyosentezi Bu 2 havuzu birbirinden ayırmak için
14
15
16
17
1 mol Palmitik asitin asetil CoA’ya yıkımında:
Palmitoil-CoA+7CoA-SH+7FAD+7NAD++7H20
8AsetilCoA+7FADH2+7NADH+7H+
18
19
Bir asetil CoA ayrılmasıyla:
FADH2 2 ATP
NADH+H+ 3 ATP
+
5 ATP sentezlenir.
20
Yağ asit oksid.1.safhası:
Palmitoil-S-CoA+7CoA-SH+7O2+3Pi+35ADP
8 AsetilCoA+35ATP+ 42 H2O
Yağ asit oksid. 2.safhası:
Her Asetil CoA CO2+H2O+12 ATP
8 Asetil CoA’dan → 8 x 12 = 96 ATP sentez
edilmiş olur.
β-oksidasyon
Krebs Döngüsünde
21
Toplam enerji bilançosu: Palmitoil-S-CoA+23 O2+131 Pi+ 131 ADP
CoA-SH+131 ATP+16 CO2+146 H2O
Standart şartlarda: ATP ADP+Pi ΔG0’:-7.3 kcal/mol131 ATP=131 x 7.3= 956.3 kcal/mol enerji elde
edilir.
hidroliz
22
II)-Doymamış YA’nin oksidasyonu:(Mono ve Polienoik YA’lerinin oksidasyonu):
1- İzomeraz (enoil-CoA izomeraz)
2-Redüktaz (2,4- dienoil redüktaz,NADPH
bağımlı)
23
Doymamış YA cis konfigürasyonunda.
Enoil-CoA hidrataz trans-Δ2 enoilCoA
(substrat)
cis-Δ3 enoil CoA
24
Örnek:1)Oleik Asit (C18:1,Δ9),monounsatüre
Oleik asit 3 Asetil-CoA+cisΔ3 enoilCoA
(C12:1Δ3)
2)Linoleik asit(C18:2,Δ9,12) poliunsatüre
3 kez normal βoksidasyon izomeraz gerekir
25
2)Linoleik asit(C18:2,Δ9,12) poliunsatüre
Linoleik asit
↓
3 kez normal β oksidasyon döngüsü
↓ (1,2,3.döngüler)
4.β oksidasyon döngüsünde
‘‘sis-Δ3-sis Δ6-enoil-CoA izomeraz’’
5.β oksidasyon döngüsünde
‘‘NADPH bağımlı 2,4-dienoil redüktaz’’
‘‘Enoil-CoA izomeraz’’
26
3 kez daha normal β-oksidasyon döngüsü
(6.7. ve 8. döngüler)
27
28
2)Linoeil-CoA’nın β oksidasyonu:
(C18:2,Δ9,12)
Linoleil-CoA
3 AsetilCoA
4.β oksidasyon döngüsü
sis-Δ3-sis-Δ6-dienoil-CoA(C12:2,Δ3,6)
‘‘sis-Δ3-sis-Δ6
Enoil-CoA izomeraz’’
trans-Δ2-sis-Δ6-dienoil-CoA (C12:2,Δ2,6)
β oksid.da enoil-CoA hidratazın substratı
β-oksid.
(1,2,3.döngüler)
29
trans-Δ2-sis-Δ6-dienoil-CoA(C12:2,Δ2,6)
Asetil CoA
5.β-oksidasyon döngüsü:
sis-Δ4-enoil-CoA (C10:1,Δ4)
Asil-CoA dehidrogenaz
(β-oksid.da 1.enzim)
trans-Δ2-sis-Δ4-dienoil-CoA(C10:2,Δ2,4)
‘‘2,4-dienoil redüktaz’’
trans-Δ3-enoil-CoA (C10:1,Δ3)
‘‘Enoil- CoA izomeraz’’
trans-Δ2-enoil-CoA (C10:1,Δ2)
NADPH+H+
NADP+
30
trans-Δ2-enoil-CoA (C10:1,Δ2)
Enoil-CoA hidrataz’la
normal β-oksid.devam eder
Asetil-CoA + Yağ asil CoA (C8)
3 kez daha β oksidasyon
4 Asetil-CoA +CoA SH
31
2 kez ‘‘enoil-CoA izomeraz’’
1 kez ‘‘2,4-dienoil-CoA redüktaz’’
NADPH 3 ATP sentezi
(kadar az enerji eldesi)
ETS’de
32
33
O
34
III.TEK SAYIDA C ATOMU İÇEREN YAĞ
ASİTLERİNİN OKSİDASYONU:
Başlangıç: β oksidasyon
Sonuçta: Propiyonil-CoA +Asetil CoA
Krebs döngüsü
35
Propiyonil-CoA Kaynakları:
a)İnsanda: →tek sayıda C atomlu YA →izolösin,valin,methionin,treonin aa met. →kolesterol yan zinciri (9 C) yıkımı
b)Geviş getiren hayvanlarda: Nişasta,selüloz propiyonik asit bakteri
36
Propiyonil CoA’nın metabolizması:
37
CH3-CH2-C-S-CoA
‘‘Propiyonil CoA Karboksilaz’’
COO-
H-C-CH3
C-S-CoA ‘‘Metilmalonil CoA epimeraz’’ COO-
CH2
‘‘MetilmalonilCoA CH2
mutaz’’ B12 C-S-CoA
COO-
H3C-C-H C-S-CoA
HCO3-→
(Deoksiadenozilkobalamin)
Propiyonil-CoA
D-Metilmalonil-CoA
O
O O
1
2
3Süksinil-CoA
←ATP→AMP+PPi+H+
L-Metilmalonil-CoA
38
Süksinil-CoA’nın Gittiği Yollar:
1-Kreps döngüsünde oksidasyon 2-OAA ve pirüvat üzerinden → GLUKOZ (glukoneogenez) 3-Porfirin biyosentezi (glisin+süksinil CoA→ δ-Aminolevulonik asit ) ΔALA
39
Metil Malonik Asidemi(propiyonik asidemi hastalığı):
Metilmalonil CoA mutaz →→→ bozuk
- Koenzimde bozukluk:↑ doz B12 vit.ile düzelir.
- Proteinde bozukluk: Ölüm !!!
40
IV) α-OKSİDASYON:
Dallı zincirli YA’nin yıkımında
önemli.
41
1.Reaksiyon:
R-CH2-CH2-COOH+İndirgenmiş +O2
kofaktör
R-CH2-CH-COOH+oksitlenmiş kofaktör+H2O
monooksijenaz
α
OH
α
42
2. Reaksiyon:
R-CH2-CH-COOH+oksitlenmiş kofaktör+H2O
R-CH2-C-COOH
Kofaktörler:
Fe 2+
Askorbik asit indirgeyici ajanlar
Tetrahidropteridin
NAD
NADH+HDehidrojenaz
OH
α
α
O
α-hidroksi YA
43
3.reaksiyon:
R-CH2-C=O-COOH
CO2 Oksidatif dekarboksilasyon
R-CH2-C-OH (Eğer çift sayıda C
atomu m.gelmişse
normal β oksidasyon)
YAĞ ASİDİ
O
44
Refsum Hastalığı:
‘‘Fitanik asit depo hastalığı’’ Doğuştan , Otozomal resesif geçişli, metabolik hast.
45
Klinik Bulgular:
- Gece körlüğü
- Periferal nöropati(duyu ve motor)
- Ataksi
- Retinitis pigmentoza
- Sağırlık
- Deri ve iskelet anomalileri
46
Biyokimyasal Patoloji:
Fitanat dokularda birikir.
(C20:0,dallı,zincirli)
→ 3,7,11,15 - tetrametilhekzadekanoik asit
α-Hidroksilasyonu bozuk
(fitanat α-hidroksilaz enzimi eksiktir.)
47
Tedavi:
Fitanik asitten fakir diyet.
Klorofil fitol’ünden → fitanik asit türer.
+ sütsüz gıdalar önerilir
+ geviş getiren hayvan etleri diyette kısıtlanır.
48
V) ω-OKSİDASYON:
Karboksile en uzak C atomunun oksidasyonu
49
1) Monooksijenaz reaksiyonu:
ω-hidroksi YA’nin oluşumu
H3C - (CH2)n- COOH + O2 + NADPH + H+
HO - CH2- (CH2)n- COOH + NADP+ + H2O
ω-karbonu
ω-hidroksi YA
50
NADPH
O2 gerekli
Sitokrom P-450
51
2)İleri oksidasyon: Dikarboksilik asit
oluşumu
HO-CH2-(CH2)n-COOH
HOOC-CH2-(CH2)n-COOH
3)Herhangi bir uçtan=β-Oksidasyon
Dikarboksilik YA
52
VI) Peroksizomal YA Oksidasyonu
(ÇUZDYA oksidasyonu) ve
Adrenolökodistrofi (ALD) Hastalığı:
53
SSS işlevlerinin Adrenal Korteks bozulması
SSS’de Demiyelinizasyon Adrenallerde Atrofi
54
Nedeni: ÇUZDYA birikimi
(ÇUZDYA:çok uzun zincirli doymuş yağ asiti)
(VLCSFA:Very long chain-saturated fatty acid)
Hexacosanoik Asit (C26:0) ↑↑
Tetracosanoik Asit (C24:0) ↑
(Lignoserik asit)
55
Bazı ÇUZDYA’lar:
Capric n-Decanoic C10:0 erime noktası 31 0C
Lauric n-Dodecanoic C12:0 " 44 0C
Myristic n-Tetradecanoic C14:0 " 58 0C
Palmitic n-Hexadecanoic C16:0 " 63 0C
Stearic n-Octadecanoic C18:0 " 70 0C
Arachidic n-Eikosanoic C20:0 " 76 0C
Behenic n-Docosanoic C22:0 " 80 0C
Lignoceric n-Tetracosanoic C24:0 " 84 0C
Cerotic n-Hexacosanoic C26:0 " 88 0C
Montanic n-Octacosanoic C28:0 " 92 C
56
Birikim sebebi:
1-Alımda artış (Diet-uptake)
2-Sentezde artış
√√ 3-Katabolizmada azalma √√
(oksidasyon normallerin %30’u kadar)
57
Biyosentez:
Asetil-CoA
Palmitik asit (C16:0)
Elongasyon sistemi VLFA (ve C26:0)
(ÇUZDYA)
58
59
KATABOLİZMA(Oksidasyon):
1.Peroksizomlar 2.Mitokondri matriksi β Oksidasyon
60
61
Genelde: C 26:O oksidasyonu
Peroksizomda
H2O2 + Asetil-CoA +Oktanoil-CoA
Mitokondri
H2O + CO2
C 26:0
C 16:0 oksidasyonları ilişkili
62
ALD’DE SAPTANAN
PATOLOJİLER:
63
1.Peroksizomal-asil CoA sentetaz BOZUK
(Lignoceryl-CoA ligaz) veya YOK
X-Kromozomu
XQ28 – Uzun kol,terminal segment
64
2. ÇUZDYA ↑↑
Özellikle C26:0 ↑↑
3.TG, PL ve sfingolipidlerde
C26:0 oranı ↑↑
65
Bu Nedenle:
SSS’de → Miyelin yapısı bozulur.
NÖROLOJİK BOZUKLUKLAR
66
Adrenal Hücrelerde: a) Zar yapısı bozulur
ACTH reseptörleri ↓
b) Hücre içinde → İNKLÜZYONLAR
İNKLÜZYONLAR → Kolesterol esterleri
C26:0’nın esterleri ↑↑
67
Bu kol.esterleri → ACTH ile uyarılan
(C26:0 esterleri) ‘‘Kolest.ester hidrolaz’’a
daha dirençli
Aktif hormon sentezi ↓↓
Atrofi
68
Lorenzo’nun Yağı:
Gliseriltrierucicate
Gliseriltrioleate
69
OLEİK ASİT(C18:1)
Zeytinyağında ↑
1-Kolesterol oluşumunu ↑ ve ↓
Trigliserit oluşumunu ↑
ÇUZDYA ‘‘turnover’’ ı ↑
ÇUZDYA oksidasyon olasılığı ↑↑
70
2.TG ve PL yapısında ve sfingomyelin’deki oleik asit (C18:1),C26:0 yerine geçebilir.
(YARIŞMA)
3.C26:0 sentezini ↓
mekanizma ??
71
Oleik asit normal diette yeterince var.
Total YA’lerinin ~ %35’ini oluşturur.
72
ERUCİC ASİT(C22:1)
Kolza tohumu ↑
Hardal tohumu ↑
1.C26:0 sentezinde inhibisyon
2.TG ve PL’lerde kendisi C26:0 yerine geçer. TG ve PL yapısı düzelir.
73
SONUÇ:
1.ÇUZDYA sentezinde ↓
2.TG ve PL turnover’ında ↑
oksidasyonunda ↑↑
C26:0 da ↓↓
74
Plazma VLFA turnover hızı ↑↑
Adrenal VLFA turnover hızı ↑
Myelin VLFA turnover hızı YAVAŞ
75
Bu nedenle: 1.Nörolojik bulgular tedaviye oldukça inatçı ve patoloji TERSİNMEZ gibi ? Demiyelinizasyon → VLFA birikimi → immünolojik yanıt??
2.Erken tanı Erken tedavi gerekli