Yağ Asitlerinin Biyosentezi

Prof. Dr. Fidancı

• Yağ asitlerinin sentezi özellikle karaciğer ve yağ dokusu hücrelerinde iki şekilde gerçekleşir. 

• Bu sentez şekillerinden biri yağasitlerinin, hücrenin sitoplazma kısmında, yeniden yapılması, diğeri ise hücre içinde esasen mevcut olan yağ asitlerinin, mitokondri ve mikrozomlarda, iki karbon atomlu birimlerin ilavesiyle daha uzun zincirli yağasitlerine dönüştürülmesidir. 

• Yağ asidi sentezi için gerekli olan Asetil‐CoA'lar mitokondride oluşmaktadır.Ancak sentez sitoplazmada gerçekleştirilmektedir. 

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

• Bu nedenlede Asetil‐CoA'ların mitokondri zarınıgeçerek sitozole taşınmaları gerekir. 

• Fakat mitokondri zarıasetil‐CoA için geçirgen değildir. 

• Bu durumun aşılması için asetil CoA birimleri mitekondrial Asetil CoA Sitrat Sentetaz enzimi aracılığı ile okzalasetat ile birleşmekte ve sitrat meydana getirir.

• Sitrat trikarboksilat transport sistemi aracılığıile sitoplazmaya transfer edilmektedir. 

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

• Sitoplazmaya transfer edilen sitrat Sitrat Liyaz ve ATP harcanması ile yeniden okzalasetat ve Asetil CoA ya ayrılmaktadır. Sitoplazmaya gelen Asetil CoA yağ asidi sentezine katılır. 

• Sitoplazmadaki okzalasetat ise Malat Dehidrogenaz enziminin yardımıyla malata dönüşerek dikarboksilat transport sistemi aracılığı ile tekrar mitekondri içerisine taşınır. 

• Mitekondri içerisine taşınan malat, okzalasetata dönüşerek döngü tamamlanır.

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

• Yağ asidi sentezi malonil CoA ile başlamaktadır. Yağ asidi sentezinde zincir uzamasımalonil CoA dan iki karbonun zincire katılması ile olmaktadır. Bunun için Asetil CoA birimleri önce Malonil CoA ya çevrilmelidir.

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

• Biotinil grup geçici olarak CO2 taşınmasına hizmet eder 

• Malonil CoA, asetil CoA dan sentezlenmektedir. • Bunun için bir CO2, Asetil CoA Karboksilaz aracılığı ile moleküle katılır. • Asetil CoA Karboksilaz enzimi gayet kompleks bir enzim olup prostetik grubunda lizin aminoasitine amid bağı ile bağlı biotin içermektedir.

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

Asetil CoA + ATP + CO2 Malonyl‐CoA + ADP + Pi

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

Yağ asidi senetezi Yağ Asidi Sentetaz sistemi denilen yedi enzimden 

oluşan bir kompleks tarafından başarılmaktadır.

• Yağ asidi sentaz bir multienzim kompleksidir.  

• Yağ Asiti Sentetaz enzim sisteminde yedi aktif merkez bulunmaktadır. 

• Enzim kompleksi hücre sitoplazmasına lokalize olmuştur

• Dört aşamalı bir olay (döngü) ile zincir iki karbon uzatılır

• Asetil‐CoA ve NADPH kullanır

• Olaylar palmitata kadar devam eder (C16)

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

• Yağ Asiti Sentetaz enzim sisteminde iki adet sülfhidril grubu vardır.

• Açil taşıyıcı protein (ACP) ısıya dayanıklı bir proteindir ve prostetik grubunda 4'‐fosfopentatein vardır.  4'‐Fosfopentatein yapısında pantotenik asit ve sülfidril grubu bulunmaktadır. 

• ACP'in görevi koenzim A'nın yağ asidi oksidasyonundaki görevi ile analogdur. Yağ asidi zincirinin uzamasında ACP açil grupları ile esterleşmektedir. ACP'ya bağlı olan 4'‐Fosfopentatein kolu adeta yüzer gibi hareket ederek açil grubunu sistemdeki bir enzimin aktif merkezinden diğer enzimin aktif merkezine taşımaktadır. 

• Diğer sülfhidril grubu ise yağ asidi sentetaz sistemine bağlı spesifik sistein amino asidindedir.

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

H-S-

H-S-

Asetil grup

Malonil grup ACP

YAĞ

ASİ

Dİ

SEN

TAZ

Asetil CoA-ACP transasetilaz

Malonil CoA-ACP

transasetilaz

KS

Yağ asitlerinin sentezinde ilk reaksiyon ACP‐Açiltransferaz tarafından katalize edilmekte ve asetil CoA'nın asetil grubu yağ asidi sentetaz 

sisteminin spesifik sistein amino asidine bağlanmaktadır. Ikinci reaksiyonda ise malonil CoA nın malonil grubu fosfopentatein'in sülfidril grubuna taşınmaktadır. Reaksiyon ACP‐Maloniltransferaz 

tarafından katalize edilmektedir. Kondenzasyon basamağına geçmeye hazır olan sistemde asetil grubu sisteinin ‐SH grubuna ve malonil 

grubu da fosfopentateinin ‐SH grubuna bağlı haldedir. 

Fatty Acid Synthase

Ketoacyl‐ACP Synthase Malonyl‐CoA‐ACP transferase

Ketoacyl‐ACP reductase

Hydroxyacyl‐ACP dehydrataseEnoyl‐ACP reductase

Acetyl‐CoA‐ACP transacetylase

ACP = acyl carrier protein

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

Yağ asidi sentezinin zincir uzama basamağında sisteinin sülfidril grubunda bulunan asetil grubu, fosfopentatein'in sülfidril grubundaki malonil grubuna transfer edilmekte, kondenzasyon reaksiyonu ile de asetoasetil (3‐Ketoaçil‐ACP) grubu oluşmaktadır. Reaksiyonda malonil CoA'daki karboksil grubu CO2 halinde ayrılmaktadır. Reaksiyon 3‐Ketoaçil ACP Sentetaz tarafından başarılmaktadır. 

Kondenzasyon

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

Asetoasetil‐ACP grubu 3. karbondaki keto grubundan redüklenmekte ve elektron donörü olarak NADPH + H+ rol oynamaktadır. Bunlar pentoz fosfat yolunda üretilmektedir. Reaksiyon sonunda D‐3‐hidroksibutiril‐ACP meydana gelmektedir. Reaksiyon 3 Ketoaçil ACP Redüktaz tarafından başarılmaktadır. Burada oluşan D‐3‐hidroksibuturil grubu, yağasidi oksidsyonunda oluşan L‐3‐hidroksiaçil ara metaboliti ile aynıstereoizomere sahip değildir.

1. Redüksiyon

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

NADPH + H+ Kaynağı

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

D‐3‐Hidroksibuturil‐ACP 3‐Hidroksiaçil‐ACP‐Dehidrataz enzimi tarafından dehidrate edilerek trans 2‐buteniol‐ACP oluşmaktadır. 

Dehidratasyon

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

Yağ asidi sentezinin bu aşamasında 2 ve 3. karbon arasındaki çift bağ redüklenerek açılmakta ve butiril‐ACP oluşmaktadır. Reaksiyonda NADPH + H+ elektron donör ve redüktör molekül olarak rol oynamaktadır. Satürasyon basamağı Enoil‐ACP‐Redüktaz enzimi tarafından gerçekleştirilmektedir. Daha sonra butiril grubu fosfopentatein'in ‐SH grubundan sisteinin ‐SH grubuna nakledilmektedir. Başlangıçta asetil grubunun bağlandığısisteinin ‐SH grubuna şimdi butiril grubu bağlanmıştır.

2. Redüksiyon

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

Cost = (n‐2)ATP + 2(n‐2)NADPH

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

H

Uzamış yağ asidi zinciri KS üzerine yerleşir

Bir diğer malonil grup ACP nin SH grubu üzerine eklenir

• Yağ asidi sentezinde zincir uzaması ve 2 karbon ünitesinin zincire katılması için reaksiyonların yeni baştan başlaması lazımdır. 

• Bunun için fosfopentatein'in ‐SH grubuna ikinci bir malonil grubu bağlanır ve malonil grubunun karboksil grubu CO2 şeklinde kaybolurken, aktif metilen karbonuna, sisteinin ‐SH grubuna bağlıolan butiril grubu transfer edilir ve 6 karbonlu açil grubu meydana gelir. 

• Üçüncü karbondaki keto grubu sentetaz sisteminin daha sonraki üç basamağında redüklenerek doygun hale getirilerek 6 karbonlu heksanoil grubu meydana gelir. Bu heksanoil grubu daha sonra fosfopentatein'in ‐SH grubundan yine sisteininin ‐SH grubuna transfer edilmektedir. 

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

Yağ asitlerinin biyosentezinin ve yıkımının karşılaştırılması

β Oksidasyon Biyosentez

Mitokondride görülür Stoplazmada görülür

Palmitik Oksidasyon ve Asidin Sentezi Arasındaki Farklılıklar :

• 1 ‐ Yağ asidi sentezi hücre sitoplazmasında, oksidasyonu ise mitekondri içerisinde olmaktadır.

• 2 ‐ Yağ asidi sentezinde açil grbu taşıyıcısı ACP, oksidasyonda ise koenzim A'dır. 

• 3 ‐ Yağ asidi sentezinde her seferinde 2 karbon ünitesi malonil CoA ile zincire ilave edilmekte, oksidasyonda ise asetil CoA halinde kopmaktadır. 

• 4 ‐ 3‐Hidroksiaçil grubu biyosentezde D‐, oksidasyonda ise L‐konfigürasyondadır.

• 5 ‐ Biyosentezde elektron donörü‐akseptörü NADPH+H+, oksidasyonda FAD+ ve NAD+ dır.

• 6 ‐ Biyosentez olayına CO2 karışmasına rağmen, oksidasyonda CO2 kullanılmamaktadır. 

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci

Yağ Asidi Metabolizmasının Regülasyonu

http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci