Yağ asitlerinin biyosentezi 1

55

Yağ asitlerinin biyosentezi 1 Yağ asitleri, çeşitli lipidlerin yapısında esterleşmiş halde vücuda alınmaktadırlar; ayrıca asetil CoA haline dönüşebilen karbohidrat, amino asit, etil alkol gibi maddelerden de gerektiğinde kullanılmak üzere de novo yağ asidi biyosentezi olur.

6

KC ne zaman ki glukozun fazlasından TG yapacak olursa YAĞ

ASİDİ OKS.DURUR.

77

Yağ asitlerinin biyosentezi 2 Sitoplazmada yağ asitlerinin de novo biyosentezi olur; mikrozomlarda malonil CoA eklenmesi suretiyle, mitokondrilerde ise asetil CoA eklenmesi suretiyle yağ asidi zinciri uzar.

Karaciğer, böbrek, beyin, akciğer, meme bezi ve yağ dokusu gibi birçok organ ve dokuda yağ asidi sentezi gerçekleşir. Bunun için, asetil CoA ile birlikte NADPH, ATP, Mn2+, CO2 kaynağı olarak HCO

3 ve biotin

gereklidir.

8

Glukoz Glukoz 6-P

Fruktoz 1,6-BiP

PFK-1

Pirüvat

AKoA

OAA Sitrat

ATP

ATP

ATP

ATPATP

ATP

ATPSitrat

GLUKOJENDolu

HMY

NADPH

ATP

ATP

ATP

ATP

ATP

Asetil KoA

ATP ADP KoA

Sitrat liyaz

OAA

Malonil KoA

Yağ asidi

9

sitrat

1.aşama: Mitokondriyal AKoA’nın sitoplazmaya çıkışı:

OAA AKoA

Sitrat Sentaz

Sitrat

ATP

ADP

KoA

OAA

AKoA

Sitrat Liyaz

Malat dehidrogenaz

Malat

Malik enzim

Pirüvat

NADP+

NADPH

Yağ sentezi

1111

Yağ asitlerinin biyosentezi 3 Sitoplazmada de novo yağ asidi biyosentezinin ilk basamağı asetil CoA’nın irreversibl bir reaksiyonda malonil CoA’ya karboksilasyonudur.

Asetil CoA karboksilaz, prostetik grup olarak biotin içerir. Aktivitesi, palmitoil CoA tarafından azaltılır; sitrat tarafında arttırılır.

Malonil CoA, karnitin açiltransferaz I’i inhibe eder; beta oksidasyon bloke olur.

15

Aynen piruvat karboksilazda olduğu gibi prostetik gruba(biyotin) 1 ATP harcanarak CO2 bağlanır, karboksi biyotin kompleksi oluşur, daha

sonra CO2 malonilCoA oluşturmak üzere asetilCoA’ya aktarılır. Karboksibiyotin ara bileşiğinin karboksil grubu biyotinin 1 nolu azot

atomuna bağlıdır.Enzim yapısındaki lizin rezidüsünün –amino grubuna amid bağıyla bağlanan karboksibiyotinin karboksil ucu CO2

transferinden sonra biyotin ve malonil COA oluşturur.

16

Fatty acid synthase

ACP

ACP

Cys-SHSH SHCys-SH

20

N

N N

N

NH2

O

OHO

HH

H

CH2

H

OPOPOH2C

O

O O

O

P

O

O O

C

C

C

NH

CH2

CH2

C

NH

CH3H3C

HHO

O

CH2

CH2

SH

O

-mercaptoethylamine

pantothenate

ADP-3'- phosphate

Coenzyme A

phosphopantetheine

OPOH2C

O

OC

C

C

NH

CH2

CH2

C

NH

CH3H3C

HHO

O

CH2

CH2

SH

O

CH2 CH

NH

C O

-mercaptoethylamine

pantothenate

serine residue

phosphopantetheine of acyl carrier protein

phosphate

21

Pant

SH

Cys

SH

Pant

SH

Cys

S

C

CH3

O

Pant

S

Cys

S

C

CH3

OC

CH2

COO

O

Pant

S

Cys

SH

C

CH2

C

O

CH3

O

acetyl-S-CoA HS-CoA malonyl-S-CoA HS-CoA CO2

1 2 3

1 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase 2 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase

3 Condensing Enzyme (-Ketoacyl Synthase)

Pant

S

Cys

SH

C

CH2

C

O

CH3

O

Pant

S

Cys

SH

C

CH2

HC

O

CH3

Pant

S

Cys

SH

Pant

S

Cys

SH

NADPH NADP+NADPH NADP+

C

CH

HC

O

CH3

C

CH2

CH2

O

CH3

OH

H2O

4 5 6

4 -Ketoacyl-ACP Reductase

5 -Hydroxyacyl-ACP Dehydratase 6 Enoyl-ACP Reductase

22

Pant

S

Cys

SH

C

CH2

CH2

O

CH3

Pant

SH

Cys

S

C

CH2

O

CH2

CH3

Pant

S

Cys

S

C

CH2

O

CH2

CH3

C

CH2

COO

O

Malonyl-S-CoA HS-CoA

7 2

7 Condensing Enzyme 2 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase (repeat).

2323

Yağ asitlerinin biyosentezi 4 Sitoplazmada asetil CoA’nın irreversibl bir reaksiyonda malonil CoA’ya karboksilasyonu gerçekleştikten sonra yağ asitlerinin biyosentezi özel bir yolda ilerler. Yağ asidi sentezindeki reaksiyonların tümü yağ asidi sentaz diye bilinen bir multienzim kompleksi tarafından katalizlenir.

-Önce asetil CoA’nın asetil grubu ve malonil CoA’nın malonil grubu, açil taşıyıcı proteine (ACP) transfer edilir.

2424

Yağ asitlerinin biyosentezi 5 Yüklenmiş yağ asidi sentaz multienzim kompleksinde malonil ve asetil grupları birbirine çok yakındırlar ve zincir uzaması proçesi için aktiflenmişlerdir.

Bir yağ asidi zincirinin oluşmasında ilk basamak, aktif asetil ve malonil gruplarının ACP’e bağlı asetoasetil grubu oluşturmak üzere kondensasyonudur.

CO2, evvelce

HCO3’tan

malonil-CoA’ya giren CO2’tir

2525

Yağ asitlerinin biyosentezi 6 ACP’e bağlı asetoasetil grubu oluştuktan sonra karbonil grubunun indirgenmesi, dehidrasyon ve son olarak çift bağın indirgenmesi basamaklarından sonra ACP’e bağlı butiril grubu oluşur.

2626

Yağ asitlerinin biyosentezi 7 Yağ asidi zincirini 2 karbon daha uzatacak sonraki dört reaksiyon döngüsünü başlatmak için, bir başka malonil CoA’daki malonil grubu, ACP’in boşalmış olan 4-fosfopantoteinSH grubuna bağlanır; reaksiyonu, malonil transferaz (MT) katalizler.

Malonil CoA’nın yağ asidi sentaz multienzim kompleksinde dört reaksiyonluk döngüye girişiyle yağ asidi zinciri 2 karbon uzamaktadır.

2727

Yağ asitlerinin biyosentezi 8

2828

Yağ asitlerinin biyosentezi 9 Yedi malonil CoA’nın bu döngüye girişi sonunda, halen ACP’ye bağlı, 16 karbonlu doymuş palmitoil grubu oluşur.

29

Malonil KoA oluştuktan sonra yağ asidi sentezi bir çoklu enzim kompleksi olan “Yağ

asidi sentaz enzimi” ile gerçekleşir.

Yağ asidi sentaz anzim kompleksi

Açil taşıyıcı protein (ACP) Tioester bağlarına açil grubu taşır

AKoA-ACP transasetilaz (AT) Açil gruplarını CoA’dan KS’nin sistein kalıntılarına taşır.

-ketoaçil-ACP sentaz (KS) Açil ve Malonil gruplarını birleştirir.

Malonil KoA-ACP-transferaz (MT)

Malonil gruplarını KoA’dan ACP’ye transfer eder.

-ketoaçil-ACP redüktaz (KR) -keto gruplarını, -OH gruplarına indirger (alkol dönüşümü)

-hidroksiaçil-ACPdehidrataz (HD)

-hidroksiaçil-ACP’den su çıkartarak çift bağ oluşturur.

Enoil-ACP redüktaz (ER) Satüre açil-ACP oluşturmak için çift bağı indirger

3030

Yağ asitlerinin biyosentezi 10

İyice anlaşılmayan nedenlerle zincir uzaması bu noktada durur ve yağ asidi sentaz kompleksindeki bir hidrolitik aktivitenin etkisiyle ACP’den serbest palmitat ayrılır.

Palmitatın C-16 ve C-15 atomları asetil grubundan gelir; diğer karbon atomları ise malonil CoA’dan gelir.

31

7 acetyl CoA + 7CO2 + 7ATP7 malonyl CoA + 7ADP + 7Pi

Acetyl CoA + 7 malonyl CoA + 14NADPH palmitate + 14 NADP+ + 8CoASH + 7CO2

3232

Yağ asitlerinin biyosentezi 11 Malonil-CoA’nın da asetil CoA karboksilaz tarafından katalizlenen irreversibl bir reaksiyonda biotin varlığında bikarbonattan sağlanan CO2 ile asetil CoA’nın

karboksilasyonu sonucu oluştuğunu ve kondensasyon basamağında bikarbonattan sağlanan CO2’in

elimine edildiğini düşünürsek, “palmitat, asetil CoA’dan sentezlenir.” diyebiliriz.

33

33

Yağ asidi sentezi için gerekli asetil CoA, glukoz, bazı amino asitler ve yağ asitleri oks. mitokondride oluşmaktadır. Oysa yağ asidi sentezi ile ilgili enzimler sitozolde bulunur.

Mitokondride oluşan asetil CoA’nın yağ asidi sentezine katılabilmesi için sitozole geçmesi gerekir. Asetil CoA, mitokondriden sitozole doğrudan geçemez; mekik mekanizmasıyla geçer.

3434

Sitratın mitokondriden sitoplazmaya geçmesi ve oksaloasetatın sitoplazmadan mitokondriye çekilmesiyle mitokondride tekrar oluşması BALL döngüsü olarak tanımlanır.

3535

Yağ asidi sentezi için gerekli olan NADPH’nin başlıca iki kaynağı vardır: Birinci ve en önemli NADPH kaynağı, glukozun pentoz fosfat yolunda yıkılımıdır. İkinci NADPH kaynağı, sitoplazmada oksaloasetatın indirgenmesiyle oluşan malatın malik enzim etkisiyle pirüvata oksidatif dekarboksilasyonudur.

3636

Yağ asitlerinin biyosentezi 12 Palmitat, yağ asidi sentaz tarafından sentez edilen en uzun zincirli yağ asididir. Daha uzun zincirli doymuş yağ asitlerinin ve doymamış yağ asitlerinin sentezi başka reaksiyonlarda gerçekleşir.

3737

Yağ asitlerinin biyosentezi 13 Mikrozomlarda yağ asidi zincirlerinin uzaması için, malonil CoA asetil vericisi olarak ve NADPH indirgeyici olarak kullanılır; de novo sentezdeki gibi sırasıyla sentaz, redüktaz, dehidrataz, redüktaz enzimleri rol alır.

Mitokondrilerde yağ asidi zincirlerinin uzaması, bir uzun zincirli açil CoA ile asetil CoA’nın tiyolaz tarafından katalize edilen bir reaksiyon sonucu kondensasyonunu kapsar. Burada bir ACP gerekmez ve malonil CoA kullanılmaz; asetil CoA kullanılır.

38

Yağ asitlerinin biyosentezi 14 Memelilerde yağ asitlerinin desatürasyonu, karaciğerdeki mikrozomal enzimler sayesinde gerçekleşir. Palmitatın desatürasyonu ile palmitoleat 16:1(9) oluşur; stearatın desatürasyonu ile oleat 18:1(9) oluşur.

39

Yağ asitlerinin biyosentezi 15 Memelilerde linoleat 18:2(9,12) ve -linolenat 18:3(9,12,15) sentez edilemezler.

Linoleat ve -linolenat, diğer ürünlerin sentezi için gerekli prekürsörler olduklarından, memeliler için esansiyel yağ asitleridirler; diyetteki bitkisel gıdalarla alınmaları gerekir.

40

Yağ asitlerinin biyosentezi 16 Diyetle alınan linoleat, özellikle -linolenat 18:3(6,9,12), eikozatrienoat 20:3(8,11,14) ve eikozatetraenoat (araşidonat) 20:4(5,8,11,14) gibi diğer poliansatüre yağ asitlerine dönüştürülebilir. Araşidonat da eikozanoidler diye bilinen düzenleyici lipidler için esansiyel prekürsördür.

4141

Yağ asitleri biyosentezinin düzenlenmesi 1

Yağ asidi sentezi, asetil CoA karboksilaz ve yağ asidi sentazın aktivitelerinin kontrolüyle düzenlenir. Asetil CoA karboksilaz, sitrat tarafından uyarılır; palmitoil CoA tarafından inhibe edilir. Glukagon ve epinefrin de Asetil CoA karboksilaz’ı inhibe eder.

42


Sitrat liyaz ve pirüvat dehidrojenaz kompleksi de yağ asidi sentezinde düzenleyici enzimlerdir; insülin tarafından uyarılırlar.

İnsülin/glukagon oranı yüksekliğinde yağ asidi sentezi artar.

43


Palmitoil-CoA, sitrat sentazı inhibe ederek sitrat konsantrasyonunu kontrol eder; mitokondrinin trikarboksilat taşıyıcısını inhibe ederek sitratın sitozole çıkışını kontrol eder; glukoz-6-fosfat dehidrojenazı inhibe ederek yağ asidi sentezi için gerekli NADPH oluşumunu sınırlar.

Karbohidrattan zengin diyet ve yağsız diyet yağ asidi sentezini artırır; açlık ve yağdan zengin diyet ise yağ asidi sentezini azaltır.

44

Enzim Düzenleyici ajan

Etki

Asetil KoA karboksilaz

YA sentaz

Kısa süreli düzenlenme (hızlı devreye giren dü-zenleyici mekanizmalar)

Sitrat Allosterik aktivasyon

16-18 C’lu yağ asidleri (palmitat...)

Allosterik inhibisyon

İnsülin (defosforilasyon)

Stimülasyon

Glukagon (cAMP aracılı fosforlasyon)

İnhibisyon

Uzun süreli düzenlenme(geç devreye giren dü-zenleyici mekanizmalar)

Yüksek karbonhidratlı diyet

Enzim sentezini uyarır

Yağsız diyet Enzim sentezini uyarır

Yüksek yağ içeren diyet

Enzim sentezi inhibe edilir

Açlık Enzim sentezi inhibe edilir

Glukagon Enzim sentezi inhibe edilir

Yağ asitlerinin biyosentezi 1

Documents

Transcript of Yağ asitlerinin biyosentezi 1