ENFERMEDAD RENAL

CRONICA ANEMIA

XVIII CONGRESO NACIONAL DE MEDICINA

INTERNA. ¨La Medicina Interna, una Vía Hacia todos

los Sistemas¨ Dedicado al “Dr. Denis Saavedra”.En Memoria del Dr. Félix Zelaya Rivas

Conceptos

La insuficiencia renal crónica es el estadio

Terminal de enfermedades renales o sistémica .

Se manifiesta por una reducción de la filtración

glomerular, <60 ml/mto sostenida > 3meses .

retención de azoados ,trastornos electrolíticos

,metabolico y anemia se caracteriza por una

evolución lenta progresiva e inexorable a

estadios mas avanzados de uremia terminales.

CLASIF.CKD

Epidemiología

Incidencia de casos nuevos en UE

( 1996 ) 118 ppm

Rango mortalidad 68 ppm para 25 830 muerte anual

UE

Prevalecía diálisis 655 pmm año UE

Incremento lineal prevalecía 7.7% año UE

Hemodiálisis 140 000 EU , 190 000 en USA

Fuente nephrology dialysis transplantation 15. 2000.

sup,7

Los países del 3 mundo la incidencia y prevalencia es

mayor

COMPORTAMIENTO DE LA

ENFEMEDAD RENAL

AMERICA LATINA .

La sociedad latinoamericana de nefrologia y

hipertension arterial reporta una prevalencia

ALTA de 473.72 pmp.

MUCHO PAISES DE LA REGION EXIXTE

UN SUBREGISTRO .

R

2006 PUBLICA 2008S LANH

REGISTRO SOCIEDAD LATINOAMERICA

Adapted from Lysaght. J Am Soc Nephrol. 2002;13(Suppl 1):S37-S40

The Worldwide Dialysis Population

is Expected to Increase by ~60%

between 2000 and 2010

1990 2000† 2010†

426 000

1 490 000

2 500 000

Number of Patients on Dialysis Worldwide †Projected growth: 7% per year

Osinski & Wish. Neph News & Issues 2005

Numbers

Nephrologists: 2% growth

Patients: 7% growth

The Prevalence of CKD is Rising

Faster than the Number of

Nephrologists

Growing

shortfall

Year

2000 2010 2020 2030

Nephrologists

Patients

Causa de ckd

Diabetes

Hta

Glomerulopatia

quiste

Nefritis interticial

Nefrolitiasis

Diabetes

nefrolitiasis

hta

Glomerulopatia

Nefritis interticial

Daño Renal y progresión

Factores de progresión modificable y no

modificables

1’tratar la enfermedad de base .

2’controlar los factores de progresión

modificables

Factores de progresión

modificables de la CKD Hipertensión arterial sistémica

Hipertensión ,glomerular

Hiperuricemia

Dislipidemia

Trast. metabolismo calcio ,fósforo

Aumento de la Protenuria ‘(al disminuir la ingesta proteica a 0.6 o 0.8 gkg disminuye la protenuria)

Dieta

anemia hb 11 a 13 g·%

La anemia como factor de riesgo cardiovascular

pacientes no dialisados

Probabilidad de sobrevivir

Tiempo desde inicio del seguimiento (meses)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

La Hb menor y la tendencia a caer de la Hb también aumentaron la tasa de mortalidad

La mayor mortalidad no dependió del uso de AEE

>130 & 110-130 g/L

110-130 g/L

110-130 & <110 g/L

<110 g/L

>130 & 110-130 & <110 g/L

>130 g/L

Categoría Hb:

Boudville et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1176-1182

La anemia como factor de riesgo cardiovascularUn círculo vicioso

Adaptado de Silverberg et al. Kidney Int Suppl. 2003;(87):S40-S47

ERC Anemia

Hipoxia

Actividad simpática

TNF-α

Vasoconstricción

renal

Uremia

Retención

de líquido

Producción sérica de EPO

Apoptosis

Hipoxia

Gasto

cardiaco

ICC=insuficiencia cardiaca congestiva

ICC

Impacto de la anemia en

morbimortalidad

Riesgo de progresión a diálisis

*P<0.05 versus Q4

60

50

40

30

20

10

00 1 2 3 4

Pacientes en diálisis (%)

Tiempo (años)

Q1 (n=378)*

Q2 (n=377)*

Q3 (n=363)*

Q4 (n=395)

Hb basal por cuartil (Q, g/dL)

Q1: 6.8–11.3

Q2: 11.3–12.5

Q3: 12.5–13.8

Q4: 13.8–18.0

Mohanram et al. Kidney Int. 2004;66:1131-1138

Incidencia de anemia según

estadio de ERC Fuente:

NHANES III

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

≥90 60−89 30−59 15−29

Astor et al. Arch Intern Med. 2002;162:1401-1408

Pacientes con anemia (%)

TFG (mL/min por 1.73 m2)

44.1

5.21.8 1.3

Anemia definida como Hb <12 g/dL en hombres,

<11 g/dL en mujeres; NHANES=Encuesta nacional de salud y nutrición EUA

HB ESPERADA

1997 se espera 11 a 12 gdL·.

Año 2002 Mayor de 10 gdl.

2003 dependía de Si existe CVD mayor 11gdl de

no existir CVD 12 a 14 gdl

AÑO 2005 se decía que si tiene CVD 11 a 12

no CVD 12 a 14 g dl .

En el año 2007 se acepta que internacionalmente

sea mayor de 11 y menos de 134 gdl .

Metas mas exigentes

CSN11-12 g/dL

EBPG>11 g/dL

(upper limit

not defined)

DOQI11-12 g/dL

CARI11-12 g/dL CVD

12-14 g/dL no CVD

KDOQI11-12 g/dL

CARI>11 g/dL CVD

12-14 g/dL no CVD

UK RA>10 g/dL

EBPG>11 g/dL

(upper limit

individualized)

CARI11-12 g/dL CVD

12-14 g/dL no CVD

CVD=cardiovascular disease

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

KDOQI≥11 g/dL

(caution >13 g/dL)

KDOQI2007 update

11-12 g/dL

(not intentionally

>13 g/dL)

UK NICE10.5-12.5 g/dL

10-12 g/dL in

children <2yr

Anaemia Management

Guidelines

and Target Hb

Sólo un tercio de los pacientes tienen niveles de Hb

dentro del intervalo meta (promedio de 3 meses)

<6.0 6.9 7.9 8.9 9.9 10.9 11.9 12.9 13.9 14.9 15.9 16.9

Hb (g/dL)

No. de pacientes

Intervalo

KDOQI

Lacson et al. Am J Kidney Dis. 2003;41:111-124

Hb <10 g/dL: 12.2%

Hb <11 g/dL: 31.5%

Hb 11–12 g/dL: 38.4%

Hb >12 g/dL: 30.0%

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

n=65 000 pacientes en diálisis

Causa anemia

Perdida sanguínea

Hierro almacén .

Hierro funcional

Toxinas calidad del agua

Metab. calcio fósforo+ osteodistrofia renal

B12 acido fólico .vitaminas

Desnutrición

acortamiento vida eritrocitos

Inflamación (infla, desnut, anemia)

Biocompatibilidad de la membrana dialisis

Implicación clínica anemia

Anemia progresión de la CKD

Anemia morbimortalidad en diálisis

Anemia y CVD

Anemia diabético en diálisis .

La anemia es la condición clínica de mayor

relevancia en la mortalidad cardiovascular en

diálisis .

La mortalidad no solo es por la anemia .puede

ser además una resultante del mal manejo de esta

.

Tratamiento de la anemia

Hierro oral 200 3vec dia o soporte con hierro ev 100’-

hierro ev

200 mg semana en la fase de mas demanda que es en

la fase de inducción posteriormente continuar .100 mg

semana en la fase de mantenimiento

Soporte nutricional

Modificar factores determinante de anemia en enfermos

renales .

Agente estimulante de la eritropoyesis

Determinación del déficit Hierro

anemia

déficit almacén

Ferritina <150 ->300

Déficit Funcional

% Hipocromía celular rojas %

concentrac. HB en los reticulocitos (.hb reticulocitaria

)equipo Sysmex 5000(europa)sismex xt 4000 i

centroamerica.(24.1-35.8 pg)

Tranferrina y indice satur.tranferina

Fuente .EDTAvol 2 may.2004

Necesidades de hierro

Perdidas de hierro es de 1 mg intestinal o 30 mg en

cada diálisis en un ano perdida de 800 a 1000 mg la

mayor demanda de hierro se produce en la fase de

inducción de la eritropoyetina

Necesidades de hierro

Oral 300 a 600 mg lo cual es poco tolerado

El uso ev de hierro es de 25 a 150 mg semanal en la

fase de inducción y de 100 mg ev en la fase de

mantenimiento ,vol 19 supp 2 edta mayo 2004

Ferritina se debe determinar 2 a 4 semana en la

inducción y 3 a 4 meses en la fase de mantenimiento

Mircera

Evolucion de los agente estimulante

de la eritropoyesisESA

Biología molecular

Eritropoyetina ESA

Estimulación continua de los receptores (CERA)

Que buscamos en una eritropoyetina

Eficiencia ,(hb blanco 11 a 13 g %)

Que sea rentable

Cumplimiento de la dosis,

via de administración dosis sea tolerada

Poca Variabilidad de la hb hto .dado su implicación en

la morbimortalidad cardiovascular ,

Supervivencia del acceso vascular

Que no produzca anticuerpos )aplasia de células rojas

Eritropoyetina mas usadas

Sección III

Epotin b preferible subcutánea Evidencia 3 veces por semana corrección 1 ves semana mantenimiento

Epoetin alfa no tiene licencia para uso subcutaneo por el riesgo aplasia de célula roja

Darbepotin alfa puede ser usada ev o subcutanea en diálisis se puede usar 2 a 4 semana en fase de mantenimiento .

Guías tto anemia europa

Nephroology dialysis transplantation volum 19 mayo 2004sup.2

MIRCERA

es el primer agente químico sintético un peso molecular de 60 kda que posee una cinética diferentes a los ya conocidos productos biotecnológicos de ESA eritropoyesis estimulante agente .

Menos afinidad por los receptores permite continua estimulación y mantener estable hb con una dosis mensual tanto en diálisis como en no diálisis

MIRCERA tiene la vida media más larga de todos los

AEE, y permite la dosificación mensual

Epoetina alfa (VS)5

MIRCERA (DP)1,2

MIRCERA (VS)1

Darbepoetina alfa

(DP)3

Darbepoetina alfa

(no en diálisis)4

Epoetina beta (VS)5

IV, intravenoso; VS, voluntarios sanos;

PD, diálisis peritoneal; SC, subcutáneo

1Macdougall et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1211-1215; 2Macdougall et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:759A;

3Macdougall et al. J Am Soc Nephrol 1999;10:2392-2395; 4Padhi et al. Clin Pharmacokinet 2006;45:503-510;

5Halstenson et al. Clin Pharmacol Ther 1991;50:702-712

0 20 40 60 80 100 120 140 160

IV

SC

Vida media (h)

C.E.R.A. Has Approximately 50-fold Lower

Binding Affinity (KD) than Epoetin Beta

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Concentration of epoetin beta (nM)

0 10 20 30 40 50 60 70

KD = 2.9 nM

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Concentration of C.E.R.A. (nM)0 200 400 600 800 1000

KD = 140 nM

Change in refractive index at equilibrium

C.E.R.A.

Epoetin beta

BIAcore 3000 SPR assay Brandt et al. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21(Suppl 4):iv9

Epoetin beta

C.E.R.A.

0

20

40

60

80

100

120

0 3 4 5Time (days)

Jarsch et al. Blood. 2006;108:452a

% of control

As a result, C.E.R.A. may have a continuous effect on erythropoiesis

C.E.R.A. Maintains a Higher

Concentration at Target Cells than

Epoetin Beta

Days

% reticulocytes (vs total RBC)

Epoetin 20 mg/kg, multiple doses

Epoetin 20 mg/kg, single dose

Control

0

3

6

9

12

15

18

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Tare et al. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(Suppl 4):166

C.E.R.A. 20 mg/kg, single dose

C.E.R.A.: Potency In VivoPreclinical characterisation

Reticulocyte response

Stimulation of Erythropoiesis

by Recombinant Epoetin

C.E.R.A. Has Distinct Properties That

Suggest Different Binding to Receptor

C.E.R.A. C.E.R.A.C.E.R.A.

C.E.R.A. C.E.R.A.

Continuous Stimulation of

Erythropoiesis by C.E.R.A.

CERA VIDA MEDIA

Risk of Mortality by Hb Stability CategoryRisk is lowest in patients with stable Hb 11-12.5 g/dL

Adapted from Gilbertson et al.

Nephrol Dial Transplant. 2006;21(Suppl 4):iv169

n=152 446 HD patients with Medicare as primary payer and EPO claims in each of the first 6 months of 2003

9.5

11.0

12.5

14.0

1 2 3 4 5 6

Month

Low

Target

High

Hb level

0

1

2

3

LAH HA LAL

Relative mortality risk

Target11-12.5 g/dL

High≥12 g/dL

Low<11g/dL

Schedule for correction Schedule for maintenance

C.E.R.A. Phase III Programme Overview

C.E.R.A.administration

interval

Comparator administration

interval

†CKD patients not on dialysis

Dialysis

IV

Q2W

Q2W

Q4W

Epoetin

TIW

AMICUS

Q2W

CKD†

SC

Q2W

Q4W

Darbepoetin

QW

ARCTOS MAXIMA STRIATA RUBRAPROTOS

Mean (SD) Hb (g/dL)

Final

visit

C.E.R.A. Q2W (n=135)

Epoetin TIW (n=46)

BL 4 8 12 16 20 24

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

Week

IVAMICUS

Klinger et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:620A;

Macdougall et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:619A

Mean (SD) Hb (g/dL)

Final

visit

C.E.R.A. Q2W (n=162)

Darbepoetin alfa QW (n=162)

Week

BL 4 8 12 16 20 24

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

SCARCTOS

ITT populations

C.E.R.A. Anaemia Correction at Extended Dosing

Intervals IV and SC

Progressive increase in Hb during correction phase

utilising identical dose adjustment rules

ARCTOS Fase III

EL USO DE CERA EN PACIENTE EN

PREDIALISIS AMINISTRADO SUBCUTANEO

2 VECES SEMANA FUE TAN EFECTVO

COMO USAR DARBEPOTIN ALFA SEMANAL

Hb Stability at Extended Dose

Intervals IV and SC

Hb levels over time with C.E.R.A. Q4W

Adapted from Levin et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(Suppl 4):iv11;

and Sulowicz et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007. doi: 10.2215/CJN.03631006ITT populations

Month

C.E.R.A. Q4W IV (n=224)

Epoetin TIW-QW IV (n=226)

Mean (SD) Hb (g/dL)

BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

Final visit

Titration EvaluationLong-term

safety

MAXIMA (IV)

Month

Mean (SD) Hb (g/dL)

C.E.R.A. Q4W SC (n=191)

Epoetin TIW-QW SC (n=191)

Titration EvaluationLong-term

safety

BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

Final visit

PROTOS (SC)

MIRCERA MENSUAL

es efectiva su uso endovenoso y subcutánea

como quedo demostrado en los estudios

maxima y protos

MIRCERA

Fase de corrección

Amicus

arctos

Fase de mantenimiento

Maxima

protos

Mircera en la correcion estudio

amicus y arctos

Con la administración de cera usando un periodo de inducción de 1 a 2 semana y corrección de 24 semana se observa un incremento de la HB mayor de un grama por dl

Cera demostró ser tan efectivo como epotin alfa en su administración endovenoso cada dos semana en comparación con el uso de epotin 3 veces por semana o dabepotin subcutaneo cada 2 semana.

Dosis cera fase correccion

0.6 mcg kg/peso cada 2 semana con incremento

del 25% mensual se espera un incremento de

1 gdl hb mensual

Si incremento >2gdl se reduce 25 a 30 % la

dosis mensual

Presentación vial 50-100-300-400-600-

Jeringa PRE llenada 50-0.3cc 75-0.3cc-

100-200-300hasta 800 u en 0.6cc

CONCLUCION DEL USO

MENSUAL DEL MIRCERA

MAXIMA Y PROTOS SON ESTUDIOS QUE

RESPALDA EL USO MENSUAL DE CERA

TANTO EN PREDIALISIS COMO EN

DIALISIS. SEA USADO EV, COMO

SUBCUTANEO

Estudio ANCOVA ESTABILIDAD DE LA HB CON LOS CAMBIOS

DE DOSIS CON EL USO DE MIRCERA

0.85 g/dl semana

0.93g/dl semana

EFECTO COLATERALES CERA

Previous total weekly epoetin

dose (IU/wk)

C.E.R.A. start dose

(mg/Q4W)

<8 000 120

8 000-16 000 200

>16 000 360

MAXIMA (IV); PROTOS (SC)

Levin et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(Suppl 4):iv11;

Sulowicz et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007. doi: 10.2215/CJN.03631006

A Simple Conversion ProtocolDirect conversion to C.E.R.A. Q4W starting in

3 dose categories

0

100

200

300

400

500

600

700

Time (min)

ESA TIW

Total time:

608 min

ESA

once monthly

Total time:

127 min

0

100

200

300

400

500

600

Cost (US$)

ESA TIW

Total cost:

$548

ESA

once monthly

Total cost:

$104

Schiller et al. NKF 2007

Estimated time savings:

-481 min (-79%)

Estimated cost savings:

-444 US$ (-81%)

Once Monthly ESA Treatment Could

Provide Substantial Staff Time and Cost

Savings Per Patient Per Year

Mircera

conclusión

Es un nuevo agente estimulante continuo de los receptores .

Puede ser administrado con una sola dosis mensual subcutánea durante la fase de mantenimiento. permitiendo alcanzar los niveles de 11 a 13 gdl de HB aceptados internacionalmente.

Mayor estabilidad de la hb con los cambios de dosis. no existe variabilidad dosis dependiente mejor costo beneficios, permitiendo un ahorro sustancial de tiempo en la administración de los ESA .

Mucha gracias