Эпигаллокатехин и рак

EGCG & cancer

Клинические исследования

и обзоры

Научные исследования

Регулирование микрорнк с помощью натуральных средств: новые стратегии в рак терапии.

Микрорнк (мірнк) коротких некодирующих РНК, которые регулируют экспрессию генов путем РНК (мРНК) деградация или перевод репрессий. Множество опубликованных отчетов, в последние годы продемонстрировали, что они играют фундаментальную роль во многих биологических процессах, таких, как канцерогенез, ангиогенез, запрограммированной смерти клетки, клеточной пролиферации, инвазии, миграции и дифференциации, выступая в качестве супрессоров опухолей или онкоген, и аберрации в своих выражениях были связаны возникновение и прогрессирование различных видов рака. Кроме того, каждый мирна способен регулировать экспрессию многих генов, позволяющих им регулировать одновременно несколько клеточных сигнальных путей. Следовательно, miRNAs могут быть потенциально использованы в качестве биомаркеров для рак диагноза и прогноза, а также терапевтических целей. Недавние исследования показали, что природные вещества, такие как куркумин, ресвератрол, генистеин, эпигаллокатехин-3-галлат, индол-3-карбинол, и 3,3'-diindolylmethane оказывают антипролиферативное и/или проапоптотических эффектов путем регулирования одного или нескольких микро-РНК. Поэтому этот обзор будет выглядеть на регулирование мірнк с помощью естественных средств в качестве средства потенциально повысить эффективность традиционной химиотерапии с помощью комбинаторных методов лечения. Остается надеяться, что это даст новые стратегии в рак терапии для улучшения общего ответа и выживаемости исход онкологических больных.

Biomed Res Int. 2014;2014:804510. doi: 10.1155/2014/804510. Epub 2014 Sep 1.

Regulation of microRNAs by natural agents: new strategies in cancer therapies.

Phuah NH1, Nagoor NH2.

Author information

· 1Institute of Biological Science (Genetics and Molecular Biology), Faculty of Science, University of Malaya, 50603 Kuala Lumpur, Malaysia.

Abstract

MicroRNAs (miRNAs) are short noncoding RNA which regulate gene expression by messenger RNA (mRNA) degradation or translation repression. The plethora of published reports in recent years demonstrated that they play fundamental roles in many biological processes, such as carcinogenesis, angiogenesis, programmed cell death, cell proliferation, invasion, migration, and differentiation by acting as tumour suppressor or oncogene, and aberrations in their expressions have been linked to onset and progression of various cancers. Furthermore, each miRNA is capable of regulating the expression of many genes, allowing them to simultaneously regulate multiple cellular signalling pathways. Hence, miRNAs have the potential to be used as biomarkers for cancer diagnosis and prognosis as well as therapeutic targets. Recent studies have shown that natural agents such as curcumin, resveratrol, genistein, epigallocatechin-3-gallate, indole-3-carbinol, and 3,3'-diindolylmethane exert their antiproliferative and/or proapoptotic effects through the regulation of one or more miRNAs. Therefore, this review will look at the regulation of miRNAs by natural agents as a means to potentially enhance the efficacy of conventional chemotherapy through combinatorial therapies. It is hoped that this would provide new strategies in cancer therapies to improve overall response and survival outcome in cancer patients.

5. Эпигаллокатехин-3-Галлат (EGCG)

В эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) является основной полифенол, найденные в зеленом чае (Camellia sinensis) с противораковые эффекты. Предыдущие доклады показали, что он способен подавлять пролиферацию, апоптоз, и препятствовать инвазии, ангиогенеза и метастазирования в различных видах рака, в обоих in vitro и in vivo моделях, предназначенных для нескольких клеточных сигнальных путей [102, 103].

5.1. мірнк таргетинга Онкогенов

Лечение с EGCG в HepG2 гепатоцеллюлярной карциномы клетки изменили выражение 61 мірнк (13 upregulated и 48 downregulated) и среди upregulated мірнк - miR-16. Его цель, Bcl-2, также downregulated по EGCG. Подавление miR-16 противодействует влияние EGCG на индукции апоптоза и Bcl-2 экспрессирован [57].

5.2. мірнк таргетинга генов Супрессоров опухолей

Кроме того, сообщалось также, что EGCG расширенные эффекты цисплатина по downregulating miR-98-5p в А549 клеток рака легких. Ингибирование miR-98-5p усиленной цисплатин-индуцированной гибели клеток и повышенная экспрессия р53 [74].

5.3. Другие мірнк

В HepG2 гепатоцеллюлярной карциномы клеток, пять микро-РНК (miR-30b INCLUDEPICTURE "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/corehtml/pmc/pmcents/lowast.gif" \* MERGEFORMATINET

, мир-453, мир-520-е, мир-629, и мир-608) были downregulated после лечения EGCG. Биоинформатика анализ выявил ген цели miR-30b быть вовлечены в регулирование разных путей, в том числе и воспаление, NF-κB, пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы (PPAR) сигнализации, инсулин сигнализации, гликолиза и глюконеогенеза, glycerolipid метаболизма митохондрий и окислительного фосфорилирования, и метаболизм глутатиона [104]. EGCG upregulated miR-210, ключевым компонентом гипоксия-индуцируемого фактора 1α (HIF-1α), через гипоксии-response element нашел в промоторном, в обоих H1299 и H460 non-small-cell lung cancer и кл-13 мыши линии клеток аденокарциномы легкого. Избыточная экспрессия miR-210 снижается скорость пролиферации клеток и анкоридж-независимого роста [105]. В исследовании Chakrabarti et al., сообщалось, что EGCG downregulated три онкогенных mirna (miR-92", " мир-93 и miR-106b) и upregulated три опухоль подавляющей mirna (miR-7-1, miR-34a, andmiR-99а), что приводит к индукции обоих внутренняя и внешняя апоптотических путей в SK-N-BE2 и IMR-32 злокачественных клеток нейробластомы линии. Изменения в экспрессии этих miRNAs были найдены, чтобы быть более значительным, если рассматривать его с EGCG в сочетании с N-(4-гидроксифенил) retinamide (4-HPR), и избыточная экспрессия miR-93 " и " мир-7-1, которые показали самые высокие створки-изменения, пониженная или повышенная эффективность по отношению к EGCG, соответственно [106]. 4-HPR-синтетический ретиноид, который сообщил Reynolds et al., индуцировать дифференцировку клеток нейробластомы и увеличение выживаемости в нейробластома пациентов [107]. Избыточная экспрессия miR-93 " и " мир-7-1, которые показали самые высокие створки-изменения, пониженная или повышенная эффективность по отношению к EGCG, соответственно [107]. Аналогичные результаты были доложены на SH-SY5Y и SK-N-DZ злокачественных клеток нейробластомы линии при использовании как автономного агента [108]. Между тем, было установлено, что онкогенные miR-21 был downregulated в то время как опухоли подавляющей мир-330 был upregulated в рак простаты ксенотрансплантат тканей EGCG-мышей [109].

5. Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG)

The epigallocatechin-3-gallate (EGCG) is the major polyphenol found in green tea (Camellia sinensis) with anticancer effects. Previous reports have shown that it is able to suppress proliferation, induce apoptosis, and inhibit invasion, angiogenesis, and metastasis in various cancer types in both in vitro and in vivo models by targeting multiple cellular signalling pathways [102, 103].

5.1. miRNAs Targeting Oncogenes

Treatment with EGCG in HepG2 hepatocellular carcinoma cells altered the expression of 61 miRNAs (13 upregulated and 48 downregulated) and among the upregulated miRNAs is miR-16. Its target, Bcl-2, was also downregulated by EGCG. Suppression of miR-16 counteracted the effects of EGCG on apoptosis induction and Bcl-2 downregulation [57].

5.2. miRNAs Targeting Tumour Suppressor Genes

Besides that, it was also reported that EGCG enhanced the effects of cisplatin by downregulating miR-98-5p in A549 lung cancer cells. Inhibition of miR-98-5p enhanced cisplatin-induced cell death and increased expression of p53 [74].

5.3. Other miRNAs

In HepG2 hepatocellular carcinoma cells, five miRNAs (miR-30b, miR-453, miR-520-e, miR-629, and miR-608) were downregulated following treatment with EGCG. Bioinformatics analysis revealed gene targets of miR-30b to be involved in regulating various pathways including inflammation, NF-κB, peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) signalling, insulin signalling, glycolysis and gluconeogenesis, glycerolipid metabolism, mitochondria and oxidative phosphorylation, and glutathione metabolism [104]. EGCG upregulated miR-210, a key component of hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α), through the hypoxia-response element found in the promoter region, in both H1299 and H460 non-small-cell lung cancer and CL13 mouse lung adenocarcinoma cell lines. Overexpression of miR-210 reduced cell proliferation rate and anchorage-independent growth [105]. In a study by Chakrabarti et al., it was reported that EGCG downregulated three oncogenic miRNAs (miR-92, miR-93, and miR-106b) and upregulated three tumour suppressive miRNAs (miR-7-1, miR-34a, andmiR-99a), leading to induction of both intrinsic and extrinsic apoptotic pathways in SK-N-BE2 and IMR-32 malignant neuroblastoma cell lines. The alterations in expression of these miRNAs were found to be more significant when treated with EGCG in combination with N-(4-hydroxyphenyl) retinamide (4-HPR), and overexpression of miR-93 and miR-7-1, which exhibited the highest fold-change, decreased and increased efficacy towards EGCG, respectively [106]. The 4-HPR is a synthetic retinoid that has been reported by Reynolds et al., to induce differentiation of neuroblastoma cells and increase survival rates in neuroblastoma patients [107]. Overexpression of miR-93 and miR-7-1, which exhibited the highest fold-change, decreased and increased efficacy towards EGCG, respectively [107]. Similar results were reported on SH-SY5Y and SK-N-DZ malignant neuroblastoma cell lines when used as stand-alone agent [108]. Meanwhile, it was found that oncogenic miR-21 was downregulated while tumour suppressive miR-330 was upregulated in prostate cancer xenograft tissues of EGCG-treated mice [109].

Зеленый чай соединений в рак молочной железы профилактика и лечение.

Рак молочной железы является наиболее распространенным раком среди женщин. В последние годы многие исследования in vitro и in vivo исследования показывают, что зеленый чай обладает анти-рак эффекты. В эпидемиологических исследованиях, однако, дали неоднозначные результаты у людей. Аналогично, результаты на животных моделях, об профилактические или терапевтические эффекты зеленого чая компоненты являются неубедительными. Механизмы, с помощью которых потребление зеленого чая может влиять на риск рака молочной железы у человека, остаются неясными механизмы, с помощью которых потребление зеленого чая может влиять. Здесь мы обзор недавние исследования зеленого чая полифенолы и их применение в профилактике и лечении рака молочной железы. Кроме того, мы рассмотрим влияние зеленого чая компоненты молочной железы путем анализа эпидемиологических исследований, в исследованиях на животных моделях и в клинических испытаниях. Наконец, мы обсудим механизмы, с помощью которых компоненты зеленого чая подавляют развитие и рецидив рака молочной железы. Лучшее понимание механизмов улучшения использования зеленого чая при раке молочной железы профилактика и терапия и готовят почву для новых стратегий по профилактике и лечению молочной железы.

World J Clin Oncol. 2014 Aug 10;5(3):520-8. doi: 10.5306/wjco.v5.i3.520.

Green tea compounds in breast cancer prevention and treatment.

Li MJ1, Yin YC1, Wang J1, Jiang YF1.

Author information

· 1Min-Jing Li, Medicine and Pharmacy Research Center, Binzhou Medical University, Yantai 264003, Shandong Province, China.

Abstract

Breast cancer is the most common cancer among women. In recent years, many in vitro and in vivo studies indicate that green tea possesses anti-cancer effects. The epidemiological studies, however, have produced inconclusive results in humans. Likewise, results from animal models about the preventive or therapeutic effects of green tea components are inconclusive. The mechanisms by which green tea intake may influence the risk of breast cancer in humans remain elusive mechanisms by which green tea intake may influence. Here, we review recent studies of green tea polyphenols and their applications in the prevention and treatment of breast cancer. Furthermore, we discuss the effect of green tea components on breast cancer by reviewing epidemiological studies, animal model studies and clinical trials. At last, we discuss the mechanisms by which green tea components suppress the development and recurrence of breast cancer. A better understanding of the mechanisms will improve the utilization of green tea in breast cancer prevention and therapy and pave the way to novel prevention and treatment strategies for breast cancer.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЗЕЛЕНОГО ЧАЯ КОМПОНЕНТЫ В ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Чтобы лучше понять профилактические и лечебные мероприятия компоненты зеленого чая на рак молочной железы обнаружено в исследованиях на животных, значительные исследования были проведены, чтобы раскрыть механизмы на клеточном и молекулярном уровнях. Экспериментальные исследования в совокупности показывают, что зеленый чай компонентов приводят к широкому спектру ответы на животных моделях или клетки рака молочной железы.

Анти-ангиогенеза

Индукция роста новых кровеносных сосудов, известный как ангиогенез, необходимый для опухолевого роста и метастазирования[50]. Ангиогенез разрешений быстрого роста опухоли, обеспечивая обмен питательных веществ, кислорода и паракринными стимулы к опухоли. Недавнее исследование показало, что EGCG лечения снижение плазменных уровней VEGF в течение контрольных мышей и EGCG-лечить опухоль была меньшей микро-сосудов, чем в контрольной опухоли. Даун-регуляции экспрессии VEGF, EGCG был связан с ингибированием HIF-1α и NF-b активации[39]. Последовательно, администрация polyphenon E, стандартизированный экстракт зеленого чая, в концентрации 20 НГ/мкл или более значительно снизился формирование сосудистых структур. In vivo, количественного определения микро-судно, плотность также указывается, что polyphenon Е резко уменьшается ангиогенеза доза-зависимым образом[51]. Другой in vitro исследования показали, что экстракты зеленого чая и EGCG снизился РНК уровни VEGF в MDA-MB231 клеток[52]. Взятые вместе, ингибирование транскрипции VEGF-видимому, одним из молекулярных механизмов, вовлеченных в антиангиогенных эффектов зеленого чая, которые могут способствовать его потенциального использования для лечения рака молочной железы и/или профилактики.

Взаимодействие с целевыми белками

Восемь фенольных групп EGCG может служить донорами водородной связи для многих биомолекул. EGCG недавно было показано, связываются с высоким сродством к несколько белков-мишеней, в том числе и фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K)[53],67-кда рецептора ламинина[54], рас-Гтфазы activating protein (GAP) SH3 домена-связывающий белок 1 (G3BP1)[55], Bcl-xL и Bcl-2[56], vimentin[57], Фюн[58], GRP78[59], 70 кда Зета-associated protein (Zap-70)[60], инсулин-подобный фактор роста 1 рецептора (IGF-1R)[61] и так далее. Все эти белки были продемонстрированы, чтобы быть важным для ингибиторная активность EGCG в клеточных линий рака молочной железы или животных моделях.

Ингибирование клеточных сигнальных путей

VEGF является наиболее значимым регулятором в развитии сосудистой системы и часто надэкспрессироанных рака молочной железы. Катехины зеленого чая, особенно EGCG, ингибируют рост опухоли, распространение, миграции, и ангиогенеза раком молочной железы[39,52]. Гиперэкспрессия Her-2/neu, второй член рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) семьи, был замечен в около 30% случаев рака груди, и было связано с плохим общей выживаемости. EGCG лечение снижает базальную фосфорилирования и конститутивной активации Her-2/neureceptor[62,63]. Другие исследователи показали, что EGCG блокирует Wnt сигналинга через HBP1 транскрипционный репрессор, что ранее было показано, подавляют Wnt signaling[64]. Кроме того, Бигелоу и Cardelli исследовали влияние EGCG на ингибирование фактора роста гепатоцитов сигнальный путь. Результаты показали, что EGCG (0.3 ммоль/л) может полностью блокирует фосфорилирование встретились (рецептор HGF) и вниз по течению внеклеточной сигнал-регулируемой киназы 1 и 2 (ERK1/2) и Akt/protein kinase B (PKB)[65].

Ингибирование активности ферментов

Многочисленные in vivo и in vitro исследования были опубликованы на противоопухолевой и анти-пролиферативные свойства зеленого чая. EGCG, как сообщается, ингибируют ряд ферментов. Например, Liang et al[66] показал, что циклин-зависимые киназы (CDK) 2 и CDK4 были заторможены 30 мкмоль/л EGCG в MCF-7 рака молочной железы линии, и это было связано с арест клеточного цикла в G0 и G1. Кроме того, EGCG повышенной экспрессии ингибитора CDK р21 в клеток карциномы молочной железы человека. Другое исследование показало, что EGCG ингибирует p38-регулируемых/активированной протеинкиназы (прак; IC50 = 1 мкмоль/л) и с двойной специфичностью тирозин-фосфорилированных и регулируемой киназы 1А (DYRK1A; IC50 = 0.33 мкмоль/л), но не ингибирует CDK2[67]. Последние исследования показали, что EGCG-АТФ-конкурентного ингибитора как PI3K и mammalian target of rapamycin с Kя значения 380 и 320 нмоль/Л, соответственно[53].

Индукция клеточного цикла и апоптоза

Dysregulated клеточной пролиферации и апоптоза являются признаком рака. Экстракты зеленого чая и EGCG способны ингибировать рост клеток и индуцирует апоптоз через разнообразные механизмы. Недавние исследования показали, что EGCG подавляли пролиферацию и рост тройной негативный рак молочной железы Hs578T клеток[68], эстроген и прогестерон рецептор позитивных клеток рака молочной железы человека[69], MMTV-her2/neu в опухоли молочной железы NF639 клеток[63] и другие[70]. Кроме того, EGCG индуцированного апоптоза в эстроген рецептор негативных MDA-MB-468[71] и MDA-MB-231 клеток[72]. Поэтому, вполне вероятно, что EGCG индуцирует арест клеточного цикла и апоптоз в большинстве, если не всех, клеток рака молочной железы линии. EGCG увеличивает экспрессии белка р21 и р27[73]. Зеленый чай ингибирует экспрессию Ki-67 в доброкачественных и злокачественных клеток[74]. EGCG изменяет активность EGFR и его нижестоящих мишеней[75]. Кроме того, исследования показали, что катехин гидрат повышенной экспрессии про-апоптотических генов каспаз-3, -8 и -9 и TP53[70,76]. Кроме того, EGCG может выступить посредником ретинобластомы (pRb)-E2F/DP пути, важным регулятором клеточного цикла и апоптоза[77].

Воздействие на микрорнк

Микрорнк (мірнк) - это небольшие (около 22 основ), single stranded, эндогенные, некодирующих РНК, которые негативно регулируют перевод и/или стабильность мРНК. Это могут быть затронуты EGCG, чтобы вызвать тонкие изменения в несколько молекулярных мишеней и путей. В 2010 году, первой глобальной экспрессии miRNA профиля показал, что там были 16 вниз-регулируется и до 7-регулируемые miRNAs в MCF-7 клеток рака молочной железы, получавших Polyphenon-60 экстракт зеленого чая[78]. Примечательно, что среди мірнк вниз-регулируется Polyphenon 60 лечение", " мир-27a был самым драматичным[78]. Мир-27a непосредственно цели FOXO1, предполагаемым опухолевым супрессором, и регулирует эндогенной экспрессии белков в MCF-7 клеток рака молочной железы[79]. Кроме того, Jang et al[42] обнаружили, что EGCG-регулирует MiR-16 в клетках опухоли, которая вниз-регулирует IκB киназы α и затем индуцирует IκB накопления в опухоль ассоциированных макрофагов и ингибирует м2 поляризации. Эти исследования показывают, что способность зеленого чая компоненты для регулирования экспрессии miRNA может быть одним из потенциальных механизмов для зеленого чая в профилактике рака молочной железы и лечения.

Другие потенциальные механизмы

Помимо механизмов, рассмотренных выше, существуют и другие механизмы, участвующие в противораковые свойства зеленого чая компоненты, включая метилирование ДНК, обмен веществ, реакцию на стресс эндоплазматического ретикулума и так далее. Обработка клеток рака молочной железы с EGCG приводит промоутер деметилирование Гена обратной транскриптазы теломеразы человека, ретиноевая кислота β2-рецепторов и целевой метилирования-induced silencing 1[80,81]. Эти исследования показали, что EGCG обладает потенциалом обратного эпигенетические изменения. Пилотное исследование в избыточный вес выживших рака молочной железы, показало, что потребление кофе без кофеина зеленый чай для 6 mo был связан с небольшого снижения массы тела и улучшение липопротеинов высокой плотности и гомеостаза глюкозы[82]. Кроме того, EGCG лечения ингибирует экспрессию синтазы жирных кислот в MCF-7 и AU565 рака молочной железы человека линии клеток путем блокирования heregulin[83]. И наши исследования показали, что EGCG потенцирует кверцетин-, таксол и винбластин-индуцированной активации pro-апоптоз руки эндоплазматический ретикулум реакция на стресс, такие как фосфорилирование JNK, каспазы-7 и поли (ADP-рибоза) полимеразы (PARP) расщепления[47,84,85]. Помимо этих механизмов, рассмотренных в рак молочной железы, есть и другие множественные механизмы, представленные в толстой кишки, легких, простаты, яичников и других видов рака. Можно ожидать, что дальнейшее углубленное исследование каждой из этих конкретных механизмов раскрыть подробности акции зеленого чая в профилактике рака молочной железы и терапии.

MECHANISMS OF ACTION OF GREEN TEA COMPONENTS IN BREAST CANCER

To better understand the preventive and therapeutic activities of green tea components on breast cancer found in animal studies, substantial research has been conducted to uncover the mechanisms at cellular and molecular levels. Experimental studies collectively show that green tea components lead to wide range of responses in animal models or breast cancer cells.

Anti-angiogenesis

Induction of new blood vessel growth, known as angiogenesis, is required for tumor growth and metastasis[50]. Angiogenesis permits rapid tumor growth by providing an exchange of nutrients, oxygen, and paracrine stimuli to the tumor. A recent study showed that EGCG treatment reduced plasma VEGF levels over the control mice and the EGCG-treated tumor had lesser micro-vessels than the control tumor. The down-regulation of VEGF expression by EGCG was associated with the inhibition of HIF-1α and NF-κB activation[39]. Consistently, administration of polyphenon E, a standardized green tea extract, at concentrations of 20 ng/μL or greater significantly decreased the formation of vascular structures. In vivo, quantification of micro-vessel density also indicated that polyphenon E drastically reduced angiogenesis in a dose-dependent manner[51]. Another in vitro study showed that green tea extracts and EGCG decreased the RNA levels of VEGF in MDA-MB231 cells[52]. Taken together, inhibition of VEGF transcription appeared to be one of the molecular mechanisms involved in the antiangiogenic effects of green tea, which may contribute to its potential use for breast cancer treatment and/or prevention.

Interaction with target proteins

The eight phenolic groups of EGCG can serve as hydrogen bond donors to many biomolecules. EGCG has been recently shown to bind with high affinity to several target proteins, including phosphoinositide 3 kinase (PI3K)[53],67-kDa laminin receptor[54], Ras-GTPase activating protein (GAP) SH3 domain-binding protein 1 (G3BP1)[55], Bcl-xL and Bcl-2[56], vimentin[57], Fyn[58], GRP78[59], 70 kDa zeta-associated protein (Zap-70)[60], insulin like growth factor 1 receptor (IGF-1R)[61] and so on. All these proteins have been demonstrated to be important for the inhibitory activity of EGCG in breast cancer cell lines or animal models.

Inhibition of cell signaling pathways

VEGF is the most significant regulator in the development of the vascular system and is commonly overexpressed in breast cancer. Green tea catechins, especially EGCG, inhibit tumor growth, proliferation, migration, and angiogenesis of breast cancer[39,52]. Overexpression of Her-2/neu, the second member of epidermal growth factor receptor (EGFR) family, has been seen in about 30% of breast cancers and was associated with poor overall survival. EGCG treatment reduces basal phosphorylation and constitutive activation of the Her-2/neureceptor[62,63]. Other investigators have demonstrated that EGCG blocks Wnt signaling through the HBP1 transcriptional repressor that was previously shown to inhibit Wnt signaling[64]. In addition, Bigelow and Cardelli have investigated the effect of EGCG on inhibition of the hepatocyte growth factor signaling pathway. The results showed that EGCG (0.3 mmol/L) could completely blocked phosphorylation of Met (HGF Receptor) and its downstream extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 (ERK1/2), and Akt/protein kinase B (PKB)[65].

Inhibition of enzyme activities

Numerous in vivo and in vitro studies have been published on the anti-tumour and anti-proliferative properties of green tea. EGCG has been reported to inhibit a number of enzymes. For example, Liang et al[66] showed that cyclin-dependent kinase (CDK) 2 and CDK4 were inhibited by 30 μmol/L EGCG in MCF-7 breast cancer lines, and this was associated with cell cycle arrest in G0 and G1. Also, EGCG increased the expression of the CDK inhibitor p21 in human breast carcinoma cells. Another study found that EGCG inhibited p38-regulated/activated protein kinase (PRAK; IC50 = 1 μmol/L) and dual-specificity tyrosine-phosphorylated and regulated kinase 1A (DYRK1A; IC50 = 0.33 μmol/L), but did not inhibit CDK2[67]. A recent study shows that EGCG is an ATP-competitive inhibitor of both PI3K and mammalian target of rapamycin with Ki values of 380 and 320 nmol/L, respectively[53].

Induction of cell cycle arrest and apoptosis

Dysregulated cellular proliferation and apoptosis are a hallmark of cancer. Green tea extracts and EGCG are capable of inhibiting cell growth and inducing apoptosis via a variety of mechanisms. Recent studies showed that EGCG suppressed proliferation and growth of triple negative breast cancer Hs578T cells[68], estrogen and progesterone receptor positive human breast cancer cells[69], MMTV-Her-2/neu mammary gland tumor NF639 cells[63] and others[70]. Also, EGCG induced apoptosis in estrogen receptor negative MDA-MB-468[71] and MDA-MB-231 cells[72]. Therefore, it is likely that EGCG induces cell cycle arrest and apoptosis in most, if not all, breast cancer cell lines. EGCG increases protein expression of p21 and p27[73]. Green tea inhibited expression of Ki-67 in both benign and malignant cells[74]. EGCG alters the activity of EGFR and its downstream targets[75]. In addition, research showed that catechin hydrate increased the expression of pro-apoptotic genes caspase-3, -8, and -9 and TP53[70,76]. In addition, EGCG can mediate the retinoblastoma (pRb)-E2F/DP pathway, an important regulator of cell cycle arrest and apoptosis[77].

Effects on microRNAs

MicroRNAs (miRNAs) are small (about 22 bases), single stranded, endogenous, noncoding RNAs that negatively regulate the translation and/or stability of mRNAs. It could be affected by EGCG to cause subtle changes in multiple molecular targets and pathways. In 2010, the first global miRNA expression profile showed that there were 16 down-regulated and 7 up-regulated miRNAs in MCF-7 breast cancer cells treated with Polyphenon-60 green tea extract[78]. Remarkably, among the miRNAs down-regulated by Polyphenon 60 treatment, MiR-27a was the most dramatic[78]. MiR-27a directly targets FOXO1, a putative tumor suppressor, and regulates endogenous protein expression in MCF-7 breast cancer cells[79]. In addition, Jang et al[42] found that EGCG up-regulates MiR-16 in tumor cells, which down-regulates IκB kinase α and subsequently induces IκB accumulation in tumor associated macrophages, and inhibits M2 polarization. These studies suggest that the ability of green tea components to regulate miRNA expression may be one of potential mechanisms for green tea in breast cancer prevention and treatment.

Other potential mechanisms

In addition to mechanisms discussed above, there were other mechanisms involved in anticancer effects of green tea components including DNA methylation, metabolism, endoplasmic reticulum stress response and so on. Treatment of breast cancer cells with EGCG results in promoter demethylation of human telomerase reverse transcriptase, retinoic acid receptor β2 and target of methylation-induced silencing 1[80,81]. These studies demonstrated that EGCG has the potential to reverse epigenetic changes. A pilot study in overweight breast cancer survivors showed that intake of decaffeinated green tea for 6 mo was associated with a slight reduction in body weight and improved high-density lipoprotein and glucose homeostasis[82]. Also, EGCG treatment inhibited the expression of fatty acid synthase in MCF-7 and AU565 human breast cancer cell lines by blocking heregulin[83]. And our studies showed that EGCG potentiates quercetin-, taxol- and vinblastine-induced activation of pro-apoptosis arms of the endoplasmic reticulum stress response, such as JNK phosphorylation, caspase-7 and poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) cleavage[47,84,85]. In addition to these mechanisms discussed in breast cancer, there are other multiple mechanisms presented in colon, lung, prostate, ovarian and other cancers. It can be expected that further in-depth research on each of these specific mechanisms will uncover more details of the action of green tea in breast cancer prevention and therapy

Проведение Химиопрофилактики устного рака: зеленый чай с опытом.

Оральный рак имеет хорошо характеризуется переход от оральных предраковых эпителиальных изменений к инвазивным раком, делая устные плоскоклеточная карцинома оптимальный болезни для химиопрофилактики вмешательств до злокачественной трансформации. Основной целью химиопрофилактики вот обратное, подавлять или сдерживать прогрессирование предраковых поражений до рака. Из-за длительного перорального патогенез, ее проведение химиопрофилактики с использованием натуральных продуктов был найден перспективный из-за их уменьшении дозы и ограниченные профили токсичности. Этот обзор обсуждает с акцентом на клинические испытания с использованием экстракта зеленого чая (GTE) в проведение химиопрофилактики оральных предраковых поражений наряду с использованием ГТД как химические агента в различных других видов рака, а также. Стоит включить экстракт зеленого чая в устной программы скрининга для оценки предраковых поражений сравнивая результаты между обработанной и необработанной группе. Учитывая широкое признание зеленого чая, его преимущества могут помочь в эффективной химиопрофилактики устного рака.

J Nat Sci Biol Med. 2014 Jan;5(1):3-7. doi: 10.4103/0976-9668.127272.

Chemoprevention of oral cancer: Green tea experience.

Ramshankar V1, Krishnamurthy A2.

Author information

· 1Department of Preventive Oncology, Cancer Institute (WIA), Gandhi Nagar, Tamil Nadu, India.

Abstract

Oral cancer has a well characterized progression from premalignant oral epithelial changes to invasive cancer, making oral squamous cell carcinoma an optimal disease for chemoprevention interventions prior to malignant transformation. The primary goal of chemoprevention here is to reverse, suppress, or inhibit the progression of premalignant lesions to cancer. Due to the extended duration of oral pathogenesis, its chemoprevention using natural products has been found promising due to their decreased dose and limited toxicity profiles. This review discusses with an emphasis on the clinical trials using green tea extract (GTE) in chemoprevention of oral premalignant lesions along with use of GTE as a chemopreventive agent in various other cancers as well. It is worthwhile to include green tea extract in an oral screening program for evaluating the premalignant lesions comparing the results between the treated and untreated group. Given the wide acceptance of green tea, its benefits may help in effective chemoprevention oral cancer.

ПРОВЕДЕНИЕ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ В УСТНОЙ РАКА: ЗЕЛЕНЫЙ ЧАЙ С ОПЫТОМ

Первые клинические испытания с использованием зеленого чая для оральных предраковых поражений было двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование у больных с оральной лейкоплакии имея 760 мг смешанных чай капсулы вместе со смешанными чай мазь местно vs плацебо с актуальным глицерин. Лечение групп показал 37.9% ответов после 6 месяцев против рычаг управления. Эти выводы коррелируют с низким EGFR позитивных клеток в группе лечения.[42] Для оценки максимально переносимой дозы зеленого чая, фазы I показало, что дозировка всего катехинов = 26.9, EGCG = 13.2, EGC = 8.3, ЭКГ = 3.3, EC = 2.2, и содержание кофеина = 6.8 с экстрактом зеленого чая (GTE) доза-либо однажды или трижды в течение 4 недель до 6 месяцев идеала. Доза ограничения токсичности сообщили, были толчки, кашель, запор, и головная боль; отнести кофеин компонентов ГТД. Оральный GTE дозе 1 г/м2 трижды в день в течение по крайней мере 6 месяцев рекомендовали. Это исследование показало, что применение чая экстракты непосредственно в очаги поражения могут помочь в улучшении местной концентрации активных компонентов. Патологические результаты показали существенное уменьшение количества и общего объема серебро-окрашенных ядрышек организатор регионов и распространения cell nuclear antigen в слизистой оболочке полости рта обработанной группе по сравнению с контрольной группой.[43]

Другое исследование показало обнадеживающие результаты назначении пациентам с высоким риском оральных предраковых поражений случайным образом получить 3 дозы GTE (500, 750, 100 мг/м2) vs плацебо три раза в день в течение 12 недель и оцениваются биомаркеров в базовых и 12-неделе биопсию тканей. Это исследование показало большую клиническую реакцию с 750 и 1000 мг/м2 ГТД (58,5%) и 500 мг/м2 (36.4%) vs плацебо arm (18.2%) что свидетельствует о хорошей реакции от дозы эффект ГТД в оральных предраковых поражений. Важным биомаркером вывод из этих данных показал снижение экспрессии VEGF в соответствии с предыдущим исследованием.[26,27] Это исследование показало снижение экспрессии стромальных VEGF и циклин D1 при поражении клинически отзывчивых пациентов (ГТД пациентов) и upregulated в пациентов улучшилось. Это исследование показало GTE подавление оральных предраковых поражений путем блокирования ангиогенеза раздражители. Это исследование не только поддерживается использование ГТД в проведение химиопрофилактики оральных предраковых повреждений, но также использование соответствующих биомаркеров в клинических испытаниях, чтобы следить за реакцией.

Единственный способ выяснить механизм действия химические агент на молекулярном уровне в сторону ответа и сопротивления с помощью соответствующих биомаркеров. Природное соединение, как зеленый чай хорошо переносится и крайне потребляемые и, как известно, является нетоксичным и не потребует испытания фазы I, который оценивает доза ограничения токсичности и определение максимально переносимой дозы конечных точек. Молекулярные маркеры могут помочь в определении биологической активности в химические установки эффективно.

Зеленый чай также используется наряду с куркумой, другой популярный природное соединение. В предыдущих исследованиях показано синергическое ингибирующее рост эффекты куркумина в области головы и шеи, рак клеточных линий.[44] актуальные куркумин и пероральный прием ГТД показали улучшенный противоопухолевое действие в 7,12, dimethylbenzanthracene-индуцированных раков in vivo.[45] среди многих природных соединений, полифенолы зеленого чая и, в частности, EGCG проявил недюжинный потенциал как химические агента. Результаты завершенных исследований поддерживают потенциальную роль зеленого чая для профилактики рака полости рта.

CHEMOPREVENTION CLINICAL TRIALS IN ORAL CANCER: GREEN TEA EXPERIENCE

The first clinical trial using green tea for oral premalignant lesions was a double-blind, placebo-controlled, randomized trial in patients with oral leukoplakia having 760 mg of mixed tea capsules along with mixed tea ointment topically vs placebo with topical glycerin. The treatment groups showed 37.9% response rate after 6 months vs the control arm. These findings correlated with low EGFR positive cells in the treatment group.[42] To evaluate the maximum tolerated dose of green tea, the phase I trial showed dosage of total catechins = 26.9, EGCG = 13.2, EGC = 8.3, ECG = 3.3, EC = 2.2, and caffeine contents = 6.8 with a green tea extract (GTE) dose of either once or thrice for 4 weeks up to a maximum of 6 months being ideal. The dose limiting toxicities reported were tremors, cough, constipation, and headache; attributed to the caffeine components of GTE. Oral GTE dose of 1 gm/m2 thrice daily for at least 6 months was recommended. This study showed that applying tea extracts directly to the lesions may help in improving the local concentrations of the active constituents. The pathological results showed significant decrease in the number and total volume of the silver-stained nucleolar organizer regions and the proliferation cell nuclear antigen in oral mucosa of the treated group compared to the control group.[43]

Another study showed promising results assigning patients with high risk oral premalignant lesions randomly to receive 3 doses of GTE (500, 750, 100 mg/m2) vs placebo thrice a day for 12 weeks and evaluated the biomarkers in the baseline and 12-week biopsied tissues. This study showed a greater clinical response with the 750 and 1000 mg/m2 GTE (58.5%) and 500 mg/m2 (36.4%) vs the placebo arm (18.2%) suggesting a good dose-response effect of GTE in the oral premalignant lesions. An important biomarker inference from this data showed decreasing VEGF expression consistent with previous study.[26,27] This study showed downregulation of stromal VEGF and cyclin D1 in lesions of clinically responsive patients (GTE patients) and upregulated in nonresponsive patients. This study showed GTE suppressing oral premalignant lesions by blocking angiogenesis stimuli. This study not only supported the use of GTE in chemoprevention of oral premalignant lesions but also use of relevant biomarkers in clinical trials to monitor the response.

The only way to ascertain the mechanism of action of the chemopreventive agent at the molecular level towards a response and resistance is by using relevant biomarkers. A natural compound like green tea is well-tolerated and highly consumed and is known to be nontoxic and would not require a Phase I trial that evaluates the dose limiting toxicity and determination of maximum tolerated dose endpoints. Molecular markers can help in determining the biological activity in a chemopreventive setting effectively.

Green tea has also been used along with curcumin, another popular natural compound. Previous studies have shown synergistic growth inhibitory effects with curcumin in head and neck cancer cell lines.[44] Topical curcumin and oral intake of GTE have shown superior antitumor effects in 7,12, dimethylbenzanthracene-induced cancers in vivo.[45] Among the many natural compounds, green tea polyphenols and in particular, EGCG has shown remarkable potential as a chemopreventive agent. The results from the completed studies support a potential role of green tea for oral cancer prevention.

Катехины зеленого чая: свежий аромат для противоопухолевой терапии.

Катехины зеленого чая интенсивно изучаются для их рак - профилактическое воздействие. Накопленные данные показали, что катехины зеленого чая, как (-)-эпигаллокатехин-3-галлат, обладают сильной антиоксидантной активностью и влияет несколько путей передачи сигнала, соответствующих рака развития. Здесь мы обзор биологических свойств зеленого чая катехины и молекулярные механизмы их противоопухолевых эффектов, в том числе в борьбе с раком пролиферации клеток, индукции апоптоза и ингибирование опухоли, метастазирование и ангиогенез. Мы подводим итоги эффективности единого катехин и синергетические эффекты нескольких катехины. Мы также обсудим усиленной противораковые свойства зеленого чая катехины, когда они находятся в сочетании с противоопухолевыми препаратами. Информация, представленная в этом обзоре может способствовать развитию стратегии co-администрация катехины зеленого чая с другими противоопухолевыми препаратами для повышения потенции, доступные в настоящее время противоопухолевые лекарства. Эта новая стратегия должна, в свою очередь, снижает цитотоксичность и стоимость противоопухолевого лечения.

Apoptosis. 2014 Jan;19(1):1-18. doi: 10.1007/s10495-013-0908-5.

Green tea catechins: a fresh flavor to anticancer therapy.

Yu Y1, Deng Y, Lu BM, Liu YX, Li J, Bao JK.

Author information

· 1School of Life Sciences and Key Laboratory of Bio-resources, Ministry of Education, Sichuan University, Chengdu, 610064, China.

Abstract

Green tea catechins have been extensively studied for their cancer preventive effects. Accumulating evidence has shown that green tea catechins, like (-)-epigallocatechin-3-gallate, have strong anti-oxidant activity and affect several signal transduction pathways relevant to cancer development. Here, we review the biological properties of green tea catechins and the molecular mechanisms of their anticancer effects, including the suppression of cancer cell proliferation, induction of apoptosis, and inhibition of tumor metastasis and angiogenesis. We summarize the efficacy of a single catechin and the synergetic effects of multiple catechins. We also discuss the enhanced anticancer effects of green tea catechins when they are combined with anticancer drugs. The information present in this review might promote the development of strategy for the co-administration of green tea catechins with other anticancer drugs to increase the potency of currently available anticancer medicine. This new strategy should in turn lower the cytotoxicity and cost of anticancer treatment.

Химические и терапевтический потенциал полифенолы чая в гепатоцеллюлярного рака.

В профилактических и лечебных свойствах чая было отнести к катехины зеленого чая и черного чая theaflavins кроме нескольких других полифенольных соединений. Полифенолы чая обладают мощным антиоксидантным и противовоспалительными свойствами и модулировать несколько сигнальных путей. Эти биохимические аспекты чай полифенолы отвечают за свои противораковые свойства. Несколько смертоносных видов рака, таких как печень рака, развиваться в фоне окислительного стресса и воспаления. Печень рака, также известный как гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), было показано, что происходят по всему миру, включая Азию, Африку, Западную Европу и Соединенные Штаты. Фитохимические вещества, такие как полифенолы чая, обеспечения эффективной и перспективной альтернативой для химиопрофилактики и лечения ГЦК. В этой статье мы систематического обзора, в первый раз, воздействие полифенолов чая в доклинических исследованиях in vitro и in vivo модели ГЦК. В обзоре также рассматриваются, в критических деталей, биохимические механизмы, участвующие в химические и противоопухолевые эффекты полифенолов чая в печени рак. Наконец, мы хотим подчеркнуть роль синергии, биодоступность и фармакокинетику полифенолы чая, текущий статус клинических исследований, обсуждения будущих направлений, и комментировать будущие проблемы, связанные с эффективным использованием полифенолы чая для профилактики и лечения печени рак.

Nutr Cancer. 2013;65(3):329-44. doi: 10.1080/01635581.2013.767367.

Chemopreventive and therapeutic potential of tea polyphenols in hepatocellular cancer.

Darvesh AS1, Bishayee A.

Author information

· 1Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Northeast Ohio Medical University, Rootstown, Ohio, USA.

Abstract

The prophylactic and therapeutic properties of tea have been attributed to green tea catechins and black tea theaflavins besides several other polyphenolic compounds. Tea polyphenols possess potent antioxidant and antiinflammatory properties and modulate several signaling pathways. These biochemical facets of tea polyphenols are responsible for its anticancer properties. Several lethal cancers, such as liver cancer, develop within a background of oxidative stress and inflammation. Liver cancer, also known as hepatocellular carcinoma (HCC), has been shown to occur throughout the world including Asia, Africa, Western Europe, and the United States. Phytochemicals, such as tea polyphenols, provide an effective and promising alternative for the chemoprevention and treatment of HCC. In this article, we systematically review, for the first time, the effects of tea polyphenols in the preclinical in vitro and in vivo HCC models. The review also examines, in critical detail, the biochemical mechanisms involved in the chemopreventive and antineoplastic effects of tea polyphenols in hepatic cancer. Finally, we highlight the role of synergy, bioavailability and pharmacokinetics of tea polyphenols, current status of clinical trials, discuss future directions, and comment on the future challenges involved in the effective use of tea polyphenols for the prevention and management of liver cancer.

Иммуномодулирующие и противовоспалительные роли полифенолов в качестве противоопухолевых агентов.

Онкологические заболевания являются основной причиной заболеваемости и смертности в промышленно развитых странах. Несколько новых концепций, которые возникли в отношении механизмов, которые способствуют регуляции канцерогенеза процессов и связанных с ними воспалительных эффекты, такие как модуляция врожденных и адаптивных иммунных клеток и иммунных клеток, которые могут проникать в опухоль. В микроокружения опухоли, существует тонкий баланс между противоопухолевого иммунитета и опухоли возник провоспалительных деятельности, ослабление противоопухолевого иммунитета. Следовательно; модуляции иммунных клеток и воспалительные процессы представляют собой привлекательные цели для терапевтического вмешательства при злокачественных заболеваниях с целью восстановления чувствительности раковых клеток к химиотерапии, и, чтобы преодолеть сопротивление, чтобы ток цитотоксической терапии. Многочисленные исследования дали интересные диетические свойства полифенолов в противоопухолевой стратегии, в частности, путем их плейотропные свойства раковых клеток, иммунных клеток и воспаление. Этот обзор посвящен нынешний знание механизмов полифенолов-ресвератрол, куркумин, генистеин и эпигаллокатехин) против рака посредством модуляции иммунной системы и про-воспалительного медиатора производства. Мы описываем влияние полифенолов на адаптационных и врожденные иммунные клетки, которые могут проникать в опухоль. Уменьшение хронического воспаления или его последующими последствиями может стать ключевым механизмом в борьбе с раком разработка и полифенолы могут снижать различные провоспалительные вещества производств за счет целевых сигнальной трансдукции или через антиоксидантный эффект. Наконец, мы анализируем ключевые молекулярные связи между воспалением и прогрессии опухоли с помощью ядерных факторов, таких как NFκB или микрорнк.

Anticancer Agents Med Chem. 2012 Oct 1;12(8):852-73.

Immunomodulation and anti-inflammatory roles of polyphenols as anticancer agents.

Ghiringhelli F1, Rebe C, Hichami A, Delmas D.

Author information

· 1Université de Bourgogne, Centre de Recherche INSERM U866, INSERM AVENIR TEAM, 7 Bd Jeanne D'Arc, 21000 Dijon, France. fghiringhelli@cgfl.fr

Abstract

Cancers are the largest cause of mortality and morbidity in industrialized countries. Several new concepts have emerged in relation to mechanisms that contribute to the regulation of carcinogenesis processes and associated inflammatory effects such as the modulation of innate immune cells and adaptive immune cells that could infiltrate the tumor. In the tumor microenvironment, there is a delicate balance between antitumor immunity and tumor-originated proinflammatory activity, which weaken antitumor immunity. Consequently; modulation of immune cells and inflammatory processes represent attractive targets for therapeutic intervention in malignant diseases with the goal to restore the sensitivity of cancer cells to chemotherapies and to overcome resistance to current cytotoxic therapies. Numerous studies have reported interesting properties of dietary polyphenols in anticancer strategies notably by their pleiotropic properties on cancer cells, immune cells and inflammation. This review is dedicated to the current knowledge of the mechanisms of polyphenols (resveratrol, curcumin, genistein and epigallocatechin) against cancers through a modulation of the immune system and the pro-inflammatory mediator production. We describe the effects of polyphenols on the adaptative and innate immune cells that could infiltrate the tumor. Reduction of chronic inflammation or its downstream consequences may represent a key mechanism in the fight of cancer development and polyphenols could reduce various pro-inflammatory substance productions through targeting signal transduction or through antioxidant effects. Lastly, we analyze key molecular links between inflammation and tumor progression through nuclear factors such as NFκB or microRNAs.

Последние достижения на чай полифенолы.

За последние десятилетия многие научные и медицинские исследования сосредоточили внимание на зеленый чай для предполагаемой пользы для здоровья. Существуют убедительные доказательства того, что чай-это чаша жизни. Она имеет несколько профилактического и терапевтического эффектов. Этот отзыв , таким образом, ориентируется на последние достижения чайных полифенолов и их применение в профилактике и лечении рака у человека. Различных полифенолов в чае, (-)-Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) является наиболее распространенным, и активное вещество учился в чай исследований. EGCG ингибирует несколько молекулярных мишеней для подавления рака инициирование и модулирует несколько основных путей выживания блокировать рак прогрессии. В настоящем документе описываются различные механизмы действия EGCG, а также обсудить предыдущих и текущих клинических испытаний EGCG и полифенолы зеленого чая в разных раком типов.

ront Biosci (Elite Ed). 2012 Jan 1;4:111-31.

Recent advances on tea polyphenols.

Kanwar J1, Taskeen M, Mohammad I, Huo C, Chan TH, Dou QP.

Author information

· 1The Developmental Therapeutics Program, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute, and Department of Oncology, School of Medicine, Wayne State University, Detroit, Michigan 48201, USA.

Abstract

Over the past decade many scientific and medical studies have focused on green tea for its long-purported health benefits. There is convincing evidence that tea is a cup of life. It has multiple preventive and therapeutic effects. This review thus focuses on the recent advances of tea polyphenols and their applications in the prevention and treatment of human cancers. Of the various polyphenols in tea, (-)-Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) is the most abundant, and active compound studied in tea research. EGCG inhibits several molecular targets to inhibit cancer initiation and modulates several essential survival pathways to block cancer progression. Herein, we describe the various mechanisms of action of EGCG and also discuss previous and current ongoing clinical trials of EGCG and green tea polyphenols in different cancer types.

2. Введение

Образа жизни являются важными компонентами профилактики рака, но наиболее подходящим прототипом еще предстоит установить. По данным американского онкологического общества были 1,479,350 новых случаев заболевания раком, записанные с 562,340 смертей в 2009 году (1). Несмотря на множество существующих методов лечения, исследователи до сих пор найти лечебные стратегии для этой коварной болезни. Интересно, что многие эпидемиологические и экспериментальные исследования показали, что защитный эффект диетических факторов в сторону опухолей человека. Завод производных природных полифенольных соединений являются бесценным сокровищем, от природы, нашел для блокировки различных стадиях канцерогенеза, в том числе рака инициации, промоции и прогрессии (2). Это наблюдение подкрепляется химиопрофилактики как ценный подход, чтобы арестовать или задержать многостадийного процесса канцерогенеза до развития малигнизации (3).

Чай является наиболее широко потребляемых напитков в мире, рядом с водой, и выращивается как минимум в 30 странах по всему миру. Он отличается наличием катехинов, Подгруппа полифенолы, известные своими мощными антиоксидантными свойствами. Значительные данные, накопленные от многих лабораториях по всему миру предоставляют убедительные доказательства того, что потребление чая оказывает профилактическое действие на канцерогенез. Типичная чашка заваренного зеленого чая, содержится в экстракте 30-40% катехинов. После потребления, полифенолы чая могут быть обнаружены как в интактных форм и в виде метаболитов, что может достичь sub-микромолярные концентрации в плазме крови (4). Поглощение по-видимому, происходит в тонком кишечнике, с нетронутыми метаболитов достигает толстой кишки, где они проходят обширные бактериальное разложение (5).

Только ряд исследований, посвященных изучению биодоступности и биотрансформации чая полифенолы и другие катехины. В некоторых случаях, biotransformative путей в результате метаболитов, которые являются более активными, чем родительский препараты (6). Все более важным становится определить, плазмы и тканевой уровни катехин метаболитов и их биологическое значение, чтобы получить представление о терапевтических и профилактических эффектов. Таким образом, понимание полный спектр механизмов полифенолы чая могут способствовать разработке усовершенствованных стратегий для профилактики и лечения рака.

Кроме того, лучшее понимание механизмов действия будет предоставить обоснование для клинического развития чая полифенол монотерапии или в комбинации стратегий. Первоначальный механизм на основе исследований с использованием комбинационных рака и молекулярной терапии, направленные на ингибирование мутагенеза (7), ангиогенеза (8) и пролиферации клеток (9). Установлено, что в плазме крови максимальная концентрация зеленого чая дополняют бы достичь при 4,400 пмоль/мл (10). Эта концентрация EGCG будет достаточно, чтобы оказывать антиоксидантное и других биологических видов деятельности в кровоток. С этим известно множество оздоровительных продуктов, включая напитки, продукты питания, медицинских товаров, косметики и теперь дополнено экстрактами зеленого чая.

В настоящем обзоре, таким образом, мы будем обсуждать последние достижения чайных полифенолов и их применение в профилактике и лечении рака у человека. Много внимания уделяется их определенные молекулярные мишени и механизмы действия. Мы также обсудим ранее проведенных и продолжающихся клинических испытаний полифенольных соединений в различных видах рака.

3. ПОЛИФЕНОЛЫ ЧАЯ

3.1. История и ингредиентов для чая

Зеленый чай является отличительной “ликер” из вечнозеленых растений Camellia sinensis и самых древних напитков в мире, широко известный своими освежающими и стимулирующими эффектами. Он собрал значительное внимание как в научном мире, так и в косметической промышленности для пользы здоровью и широкий спектр применения. Чая, производимых во всем мире, в 78% - это черный чай потребляют в основном в западных странах и некоторых азиатских странах, и 20% - это зеленый чай, обычно потребляемых в Азии, в нескольких частях Северной Америки и Ближнего Востока. Оставшиеся 2% - это улун, который производится в основном в Южном Китае. Производство зеленого чая включает в себя распаривание свежеубранных листьев для инактивации ферментов, что препятствует ферментации продукта, таким образом производя сухой стабильный продукт.

Чай очень богат полифенольные компоненты, которые обладают высокими противовоспалительными, антиоксидантными, и антимутагенных свойств в различных биологических системах. Чай содержит большое количество различных флавоноиды, которые характеризуются имея benzopyrane скелет, с пирана кольцо подшипника, по крайней мере, одно ароматическое кольцо. Основным классом флавоноиды - катехины, которые включают в себя эпикатехин (EC), epigallocaetchin (EGC), эпикатехин-3-галлат (ECG) и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) (11) (12) (рис. 1). EGCG является наиболее обильным из катехинов, и составляет 50-75% от общей суммы катехинов. Другие катехины, такие как катехин галлат, gallocatechin, gallocatechin galllate, эпигаллокатехин digallate, methylepicatechin и метил EGC присутствуют в меньших количествах. Флаванолов, включая кверцетин, кемпферол, myricetin, и их гликозиды также присутствуют в чае. Один мешок зеленого чая содержат между 80 и 100 мг полифенолы с EGCG составляет около 25-30 миллиграммов. Другие ингредиенты в зеленый чай включают треонин, которые составляют около 4-6% от массы сухого чая и несет ответственность за ее характеристики аромата. Катехины присутствуют в больших количествах в зеленый чай по сравнению с черным и красный чай, потому что различных способов оставить обработки после сбора урожая.

Производство черного чая включает в себя дробление листьев, способствующих окислению и последующей конденсации полифенолов чая в процесс, известный как брожение, что приводит к формированию theaflavins (TFs) и теарубигины. В benzotropolone кольцевая структура присутствует в флавинов и несет ответственность за ее уникальный черный чай, вкус и яркий красно-оранжевый цвет. Теарубигины, которые имеют более высокий молекулярный вес, плохо охарактеризованы химически и биохимически.

3.2. Фармакокинетика и биодоступность зеленый чай

Подробное фармакокинетика чая катехины в организме человека и грызунов были изучены (13-14). Биодоступность одним из самых активных полифенольных составляющих слабо выражен. Устные биодоступность в организме человека не может быть оценена в связи с отсутствием доступной IV формулировка. Различных процессов, таких как желудочно-кишечные деградации обмена веществ, плохая проницаемость мембраны, и transporter-опосредованной кишечной секреции/измеряем может способствовать плохой биодоступности полифенолов чая. Плазменный уровень EGCG, EGC и EC после внутрижелудочного введения декофеинизированного зеленого чая установлено, 0.1, 14 и 31%, соответственно (15). Было показано, что лечение крыс с полифенолы зеленого чая в питьевой жидкости приводит к увеличению плазменных уровней EGC и EC, которые были выше, что ЭГКГ в течение 14 дней (16). Принимая во внимание, что тканевом уровнях зеленого чая в самцов Sprague Dawley крыс (300 грамм), которые были даны на 0,6% зеленого чая в питьевой воде в течение 14 дней, была высокая концентрация EGCG в толстой кишке (487.8 +/-121.5 НГ/г), в то время как концентрация EGC был самым высоким в мочевой пузырь (810.4 +/-229.4), приблизительно равной 1,1 мкмоль EGCG и 2,6 мкмоль EGC (16). По словам Zhang et al. номера-катехин галлат более восприимчивы к измеряем по сравнению катехин галлат. Возможный механизм устранения этих катехины зеленого чая является transporter опосредованной кишечника эффлюкса (17). Биодоступность полифенолов чая с большой молекулярной массы, такие как theaflavins (564-868 Da) низкий, по сравнению с EGCG (458 Da), который имеет ограниченную биодоступность и более мелких молекул, EGC и EC (306 Da и 290 Da, соответственно), которые имеют более высокую биодоступность. Полифенолы чая являются быстро метилированных S-аденозил-метионин, катализируемых ферментами катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ) внутри тела. UDP-glucuronoryltransferase (ВСТ) и sulphotransferase (итог) ферменты также катализируемое чай полифенолы в виде глюкуронида и sulpahte конъюгатов катехины (18).

Меньше были проведены исследования по биологической активности метаболитов зеленого чая полифенолы. Под in vitro условия, EGCG является биологически более активными в раковых клетках в сторону торможения роста по сравнению с их метаболитов. Полифенольной структуры EGCG также делает их хорошими донорами водорода, что позволяет EGCG привязать плотно белков и нуклеиновых кислот. Недавно было показано, что EGCG, чтобы сильно привязать к Bcl-2 белок, рецептор ламинина, vimentin и протеасомы, способствуя его противоопухолевую активность (19-20). Эти исследования могут дать полезную информацию в разработку будущих стратегий, направленных на развитие экстракты зеленого чая (GTE) или полифенолы зеленого чая (GTP) как лучше химические агента.

3.3. Химические свойства чая составляющих

3.3.1. Антиоксидантный характер полифенолы зеленого чая (Гтэс)

Новые доказательства того, уделяет значительное внимание на антиоксидантных свойств полифенолов чая. Чай полифенолы препятствуют образованию активных форм кислорода (АФК) и сильные Иона металла энтеросорбенты. Сильный антиоксидант природа чая полифенолы связывают их полифенольных структура (21). B кольцом, состоящим из вицинальных дигидрокси-или тригидрокси групп в Гтэс является предпочтительным местом для антиокислитель. Бесплатные антирадикальное деятельности катехины были хорошо изучены. ROS, таких как супероксид-радикал, синглетный кислород, гидроксильный ROS, оксида азота, диоксида азота и пероксинитрита установлено, что исключается очистки способности чайных полифенолов. EGCG индуцированного ингибирования липоксигеназы сои служил в качестве первых экспериментальных доказательств для его антиоксидантными свойствами (22). Позднее было сообщено, что EGCG способен ингибировать 12-O-tetradecanoylphorbol-13-ацетата (тра)-индуцированного окислительного повреждения клеток Hela, предотвратить кр+2-опосредованное окисление липопротеинов низкой плотности