X Congresso Sezione SIMI Lazio Molise La malattia di ... Evaristo.pdf · Virus epatotropi...
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Evaristo Ettorre
Dipartimento di Scienze Cardiovascolari, Nefrologiche, Respiratorie,
Anestesiologiche e Geriatriche, Policlinico Umberto I
Università “Sapienza” Roma
X Congresso Sezione SIMI Lazio Molise
La malattia di Alzheimer:
ieri oggi e domani
• Nel 2015 ci sono nel mondo 46,8 milioni di persone affette da demenza. Questa cifra è destinata quasi a raddoppiare ogni 20 anni, fino a raggiungere 74,7 milioni di persone nel 2030 e 131,5 milioni nel 2050.
•I costi globali della demenza sono cresciuti da 604 miliardi di dollari nel 2010 a 818 miliardi di dollari nel 2015, registrando quindi un aumento del 35,4%.
•I costi medici diretti rappresentano circa il 20% dei costi globali dellademenza, mentre i costi dell’assistenza formale e di quella informalerappresentano ciascuno il 40% del totale.
•Il 58% di tutte le persone con demenza vive attualmente in paesi classificatidalla Banca Mondiale come paesi a reddito medio o basso.
• Sono oltre 9,9 milioni all’anno i nuovi casi di demenza, vale a dire un nuovocaso ogni 3,2 secondi.
EPIDEMIOLOGIA
Il maggior fattore di rischio associato all'insorgenza delle
demenze è l'età.
Rapporto Moody’s 2015
EPIDEMIOLOGIA
Nonostante le preoccupanti stime su un'esplosione dei casi di demenza, il
rischio di sviluppare la malattia sembra essere in calo di ben il 20% ogni
dieci anni. Tra i fattori, non del tutto chiariti, sembra esserci l’aumento
dell'istruzione.
EPIDEMIOLOGIA
IPOTESI AMILOIDEA
EZIOPATOGENESI
Questo "paradigma" ha le sue
origini nelle forme autosomiche
dominanti della malattia,
riscontrabili nell'1-2% di tutti i
casi.
Queste forme ereditate sono
associate a mutazioni che
bloccano l'espressione dei geni
che codificano per la proteina
precursore dell'amiloide (APP),
o per gli enzimi proteolitici che
agiscono sull'APP (ad esempio
la presenilina 1 e la presenilina
2).
Tali mutazioni risultano poi
associate ad un aumento della
produzione di Aß con
conseguente comparsa precoce
(early-onset) della malattia,
come si verifica tipicamente
IPOTESI VASCOLARE
EZIOPATOGENESI
IPOTESI IMMUNO-INFIAMMATORIA-
INFETTIVOLOGICA
EZIOPATOGENESI
principali agenti infettivi potenzialmente coinvolti nell’ AD :
Infezioni fungine del SNC
HSV-1
Malattie da prioni
Chlamydophila Pneumoniae
HIV
Toxoplasma
Viroidi
Virus epatotropi
Cytomegalovirus
Criteri diagnostici e timing terapeutico
Criteri NIA-AA (2011): introduzione dei BIOMARKERS nel percorso diagnostico.
Criteri di NINCDS-ADRDA (1984) e Dubois (2007): la malattia inizia con la comparsa dei segni clinici.
DIAGNOSI
In un modello ipotetico, la positività per
alcuni biomarcatori precede l’esordio clinico
dell’AD.
DIAGNOSI
Marigliano V, Gualdi G, Servello A, Marigliano B, Volpe LD, Fioretti A, Pagliarella M, Valenti M,
Masedu F, Di Biasi C, Ettorre E, Fusetti M 2014
OBIETTIVO:L’ obiettivo di questo studio pilota è stato quello di verificare il ruolo dei test olfattometrici e della risonanza magnetica volumetrica dell’ ippocampo nel predire la conversione da MCI a demenza conclamata.
DIAGNOSI
Ippocampo normaleIppocampo atrofico
OBIETTIVO: La disfunzione olfattiva è presente sin dalle prime fasi della malattia di Alzheimer(AD). In pazienti affetti da AD, la perdita di valore olfattivo è stata correlata con l'atrofia dialcune strutture del sistema olfattivo, ma il ruolo del bulbo olfattivo rimane poco chiaro.Lo scopo del nostro lavoro è quello di verificare se i pazienti affetti da AD mostrano unariduzione statisticamente significativa del volume medio del bulbo olfattivo (OBV) rispetto aisoggetti sani.
DIAGNOSI
Diagnosi precoce di AD
implicazioni etiche,
implicazioni di sanità pubblica,
sostenibilità economica per i RCTs
Uso dei biomarcatori
quanto è realistico un utilizzo ad ampio raggio nei setting clinici?
necessità di ulteriore standardizzazione dei risultati
invasività delle procedure (rachicentesi)
DIAGNOSI
La terapia della demenza di
Alzheimer
Passato: trattamenti sintomatici
Presente: farmaci che modificano il decorso della malattia → studi clinici recenti ed in corso di sviluppo
Futuro: necessità di rivedere l’approccio terapeutico alla malattia
TERAPIA
1995 1996 1997 1998 20001999 2001
1993 1997 2000 2001
Tacrine
(Cognex)Donepezil
(Aricept)Rivastigmina
(Exelon)
Galantamina
(Reminyl)
Sviluppo dei farmaci per l’AD:
passatoL’ipotesi colinergica ha dominato durante gli anni ‘80 e
’90
I farmaci sono stati testati nella demenza conclamata o
nell’MCIAcetylcholinesterase Inhibitor Development
TERAPIA
Presente: “Nuovi farmaci”
Prevenzione secondaria e terziaria:
disease-modifying drugs
TERAPIA
Stone. et al. Frontiers in Alzheimer's disease therapeutics. 2011
TERAPIA
Diversi potenziali target terapeutici:
neurotrasmissione, alterazione ed accumulo di
proteine patologiche (tau e amiloide),
infiammazione, stress ossidativo, etc.
Sviluppo di farmaci prevalentemente basati sulle
ipotesi colinergica ed amiloidea
TERAPIA
Terapie attuali : problemi aperti
Farmaco sbagliato?
Dosaggio sbagliato?
Terapia tardiva?
Popolazione troppo
eterogenea?
Metodologia degli RCTs
(es. obiettivi)
Mancato riconoscimento
dei principali elementi
eziopatogenetici (target
sbagliato)
TERAPIA
Sviluppo dei farmaci per l’AD: nel
futuro? Utilizzo di terapie di associazione
La complessità delle patologie neurodegenerative ha
ormai dimostrato che è impensabile il binomio un
target-un farmaco; così come nel campo
dell’oncologia, i trattamenti dovranno comprendere
un cocktail di sostanze, ognuna con un diverso
bersaglio, che agiscano in sinergia tra loro ed in
sincronia con ogni fase specifica della malattia .
Attualmente viene già associato l’uso degli AChEI
con memantina, grazie ai distinti meccanismi
d’azione ed alla buona tollerabilità degli effetti
collaterali.THE NEURORECEPTORIAL NETWORK IN THE MECHANISM OF ACTION OF THE
PHARMACOLOGIC THERAPHY OF THE DEMENTIAS: LIMITS AND PERSPECTIVES
E. Ettorre, A. Vulcano, P. Andreozzi, G. Viscogliosi, A. Servello
TERAPIA
Nel 2000, col progetto CRONOS sono stati definiti i centri specialistici dedicati alla
diagnosi e all’assistenza per l’Alzheimer, denominati UVA, Unità di Valutazione
Alzheimer
L’Indagine nazionale sulle caratteristiche di UVA, Centri diurni, Residenze
sanitarie assistenziali, assistenza domiciliare integrata nel nostro Paese,
affidata dal Ministero al Centro nazionale di epidemiologia, sorveglianza e
promozione della salute, dell’Istituto Superiore di Sanità,ha censito in tutta Italia 554
UVA, 668 strutture semiresidenziali e 919 residenziali: ora i ricercatori stanno
analizzando le schede predisposte per ciascuna tipologia, per individuare prestazioni
fornite, modalità di accesso, utenti seguiti, risultati clinici e sociali.
Dopo nove anni, i risultati somigliano a quelli registrati nel 2006, quando un quarto
delle UVA era aperto una sola volta a settimana». Inoltre, stando ai dati preliminari
dell’indagine, su 95 UVA esaminate finora, il 27,3 per cento ha solo il geriatra, il 26,3
per cento solo un neurologo e appena il 6,3 per cento offre una combinazione
multidisciplinare di specialisti.
ASSISTENZA
ASSISTENZA
Programmi di prevenzione
Diagnosi precoce
Terapie di associazione
Implementazione
dell’assistenza
CONCLUSIONI
Il futuro dell’ Alzheimer…ad oggi
Evaristo Ettorre
Dipartimento di Scienze Cardiovascolari, Nefrologiche, Respiratorie,
Anestesiologiche e Geriatriche, Policlinico Umberto I
Università “Sapienza” Roma
X Congresso Sezione SIMI Lazio Molise
La malattia di Alzheimer:
ieri oggi e domani