Willkommen zur Diabetesassistentinnen-Ausbildung CEB Fortbildungswerk, Merzig-Hilbringen Frühjahr...

Willkommen zur

Diabetesassistentinnen-AusbildungCEB Fortbildungswerk, Merzig-Hilbringen

Frühjahr 2007

„Pathophysiologie – Metabolisches Syndrom“

Dr. med. Armin SammlerInternist – Gastroenterologe – Diabetologe

Blutglukoseregulation und das Auftreten eines Typ 2 Diabetes

Die weltweite Epidemie des Typ 2 Diabetes:

Betazellfunktionsstörung und Insulinresistenz

Globale Hochrechnungen für

die Diabetesepidemie: 2003–2025 (in Millionen)

Sicree R, et al. In: Gan D, Hrsg. Diabetes Atlas. 2. Ausgabe. Brüssel: International Diabetes Federation; 2003:15-71 Zimmet P. AM J Med. 2005;118(Suppl 2):3S-8S.

23,036,2

48,4

58,639,381,6

43,075,8

19,239,4

2003 = 194 Millionen

2025 = 333 Millionen

Anstieg um 72 %

14,226,2

7,115,0

Geschätzte Prävalenz des Diabetes in der globalen Erwachsenenpopulation, 1995-2025

Weltweit Industrieländer Schwellenländer

King H, et al. Diabetes Care. 1998;21:1414-1431.Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.

Mil

lio

ne

n

1995 2025

350

300

250

200

150

100

50

0

135

300

5172 84

228

Gestörte Insulinproduktion und -sekretion

Die zugrunde liegenden Schädigungen: Insulinresistenz und Betazellfunktionsstörung

Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.; Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789.

Insulinresistenz (IR)

- Hyperinsulinämie - Normale Glukosetoleranz

Betazellfunktionsstörung

IR + sinkende Insulinspiegel + gestörte Glukosetoleranz

Versagen der Betazellen, die IR zu kompensieren

Gluko-toxizität

Genetische Prädispositionen

Gestörte Insulinantwort

↑ freie Fettsäuren

Bewegungs-armer

LebensstilErnährung Adipositas

Typ 2 Diabetes

Normale Blutglukose

Normales Insulin

4–7 Jahre

Natürlicher Verlauf des Typ 2 Diabetes:Insulinresistenz und Betazellfunktionsstörung

Diabetes

Nüchternblutglukose

PostprandialeBlutglukose

Gestörte Glukosetoleranz

Diagnosestellung des Diabetes

Insulinsekretion

Modifiziert nach Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789.Reprinted from Primary Care, 26, Ramlo-Halsted BA, et al. The natural history of type 2 diabetes, 771-789, Copyright 1999, mit Erlaubnis von Elsevier.

Betazellfunktionsstörung

• Insulinresistenz• Hyperinsulinämie• Leichte postprandiale Hyperglykämie

• Betazellversagen• Postprandiale Hyperglykämie• Nüchternhyperglykämie

Die Blutglukosekontrolle:Ein komplexer Prozess

Insulin und Glukagon steuern die normale postprandiale Blutglukoseregulation

Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449.Copyright © 1971 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten. übersetzt mit Erlaubnis 2006.

100

120

140

mg

%

Mahlzeit

Nach einer Mahlzeit

Insulin Glukagon

Dieses Zusammenspiel reduziert Blutglukose-anstiege nach einer

Mahlzeit auf ein Minimum

Glukagon Insulin

Blutglukose

Zeit (min)

pg

/ml

-60 0 60 120 180 2400

90

100

110

120

130

40

80

120

160

U/m

l

Die Blutglukoseregulation ist ein Prozess, an dem mehrere Organe beteiligt sind

♦ Zentrales Nervensystem• Nahrungsaufnahme & Sättigung• Hormonregulation

♦ Periphere Zielgewebe• Muskel: Glukoseaufnahme und -Verwertung• Leber: Glukoneogenese

♦ Pankreas• Betazellen: Insulinsekretion• Alphazellen: Glukagonsekretion

♦ Verdauungssystem• Glukoseresorption• Inkretinhormone

Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449.; Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.; Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.

Das endokrine Pankreas steuert die Blutglukosehomöostase

♦ Überwacht ständig die Blutglukosekonzentration

♦ Produziert Hormone, die den Blutglukosespiegel verändern• Insulin• Glukagon

♦ Steuert die Hormonfreisetzung zur Aufrechterhaltung der Blutglukosehomöostase

Nüchternhyperglykämie 110–150 mg/dl

Die gestörte Insulinantwort ist mit einer Nüchternhyperglykämie verbunden

n=41Reaven G, et al. Am J Med. 1976;60:80-88.Nachdruck aus American Journal of Medicine. Vol 60, Reaven G, et al, Copyright 1976, mit Erlaubnis von Excerpta Medica Inc.

Normale Blutglukose

Nüchternhyperglykämie > 150 mg/dl

Pla

sm

ain

su

lin

(U

/ml)

Blu

tglu

ko

se

(m

g%

)

0,0 0,5 1,0 2,0 3,00

100

200

300

400

500

Zeit (Stunden)0,0 0,5 1,0 2,0 3,0

0

20

40

60

80

100

120

Zeit (Stunden)

Patienten mit Typ 2 Diabetes haben höhere Nüchtern-blutglukosespiegel und höhere postprandiale Blutglukosespiegel

MahlzeitI

Die Nüchternblutglukosespiegel und die postprandialen Blut-

zuckerspiegel waren bei Patienten mit Typ 2 Diabetes signifikant höher p < 0,0001

Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.Copyright © 1998 Massachusetts Medical Society. Alle Rechte vorbehalten. übersetzt mit Erlaubnis 2006.

Zeit (Stunden)

Blu

tglu

ko

se

(m

g/d

l)

Kontrollprobanden

Patienten mit Typ 2 Diabetes

600 1.000 1.400 1.800 2.200 2.600 3.0000

100

200

300

400

MahlzeitII

MahlzeitIII

Die postprandiale Hyperglykämie geht einher mit einer gestörten Insulinsekretion und Glukagonsuppression

Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.Copyright © 1990 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 39, 1990; 1381-1390. Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.

Orale Glukose

Orale Glukose

Orale Glukose

Blu

tglu

ko

se

(m

mo

l/l)

Ins

uli

n (

p m

ol/

l)

Glu

ka

go

n (

f m

ol/

l)

Zeit (min)

Kontrollprobanden


-60 0 60 120 180 240 30015

30

45

60

75

Zeit (min)

-60 0 60 120 180 240 3000

5

10

15

20

Zeit (min)-60 0 60 120 180 240 300

0

60

120

180

240

300

360

420

Zeit (min)

Gestörte erste Phase der Insulinsekretion bei Typ 2 Diabetes

iv-Glukose

iv-Glukose

-40 -30 -20 -10 0 10 20 30

0

20

40

60

80

100

Porte D. Diabetes. 1991;40;166-180. Copyright © 1991 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 40, 1991; 166-180. Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.

Zeit (min)

-40 -30 -20 -10 0 10 20 30

0

20

40

60

80

100

120

Ins

uli

nfr

eis

etz

un

g (U

/ml)

Ins

uli

nfr

eis

etz

un

g (U

/ml)

Kontrollprobanden


Der natürliche Verlauf des Typ 2 Diabetes:

Eine fortschreitende Erkrankung

Der Typ 2 Diabetes ist eine fortschreitende Erkrankung: 6-Jahresdaten der UKPDS

6,2% HbA1c Obergrenze des Normalbereichs

Konventionell

Chlorpropamid

Glibenclamid

Insulin

Metformin

Zeit ab der Randomisierung (Jahre)

Hb

A1c

(M

ed

ian

%)

UKPDS. Lancet. 1998;352:854-865.Reprinted from Lancet, 352, UKPDS, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients withtype 2 diabetes (UKPDS 34), 854-865. Copyright 1998, mit Erlaubnis von Elsevier.

0 1 2 3 4 5 60

6

7

8

9

Jahre ab der Diagnose

Be

taze

llfu

nk

tio

n (

%)

Die Betazellfunktion nimmt bei Patienten mit Typ 2 Diabetes im Zeitverlauf ab

Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(Suppl 1):S21-S25.; UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249-1258.Nachdruck aus Diabetes Research and Clinical Practice, 40, Holman RR, Analysis of the United Kingdom Prospective Diabetes Study, S21-S25, Copyright 1998, mit Erlaubnis von Elsevier.

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 60

20

40

60

80

100

Die Betazellfunktion kann zum Zeitpunkt der Diagnose bereits um 50 % reduziert sein

Die Betazellfunktion sinkt im Zeitverlauf stetig um

etwa 6 % pro Jahr

Korrelation zwischen Betazellfunktion und Insulinsensibilität

Normale Glukosetoleranz

Diabetes

Gestörte Glukosetoleranz

„Das hyperbolische Gesetz der Blutglukose“

Stumvoll M. Diabetologia. 2004;47:770-781.Nachdruck mit Erlaubnis des Springer-Verlags.

Bet

azel

lfu

nkt

ion

Insulinempfindlichkeit

♦ Dynamisches Gleichgewicht des Betazellverlusts vs. Betazell-neogenese

♦ Mit neuen Betazellen aufgefüllte Inseln

♦ Replikation:• Epitheliale Gangzellen

♦ Proliferation: • Stamm- und Präkursorzellen

Die Aufrechterhaltung der Betazellmasse ist ein dynamischer Prozess

Insulinpositive Zellen (Betazellen)

Pankreasgang

Butler AE et al. Diabetes. 2003;52:102-110.; Bonner-Weir S. J Mol Endocrinol. 2000;24:297-302.; Finegood DT, et al. Diabetes. 1995;44:249-256.Copyright © 2003 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 52, 2003; 102-110. Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.

Die Hyperglykämie entsteht, wenn die Betazellarbeitslast zunimmt und die Betazellreaktion abnimmt

Seely B, et al. In: Moller DE, Hrsg. Insulinresistenz. Wiley; 1993:187-252.; Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999;104:787-794.

↑ Insulinresistenz - Adipositas - Fehlende körperliche Bewegung

↑ Nahrungsaufnahme↑ Nahrungsresorptionsrate

↑ Glukagonsekretion - ↑ Glukosefreisetzung aus der Leber

↓ Insulinsekretion als Reaktion auf erhöhten Blutglukose

↓ Erste Phase der Insulinreaktion

BetazellreaktionBetazellarbeitslast

+

Hyperglykämie

Die Betazellfunktion sinkt im Zeitverlauf unter Monotherapie oder unter alleiniger Diät

Sulfonylharnstoffe

Diät

Metformin

UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249-1258.; Turner RC, et al. JAMA. 1998;281:2005-2012.Copyright © 1995 American Diabetes Association. Aus Diabetes, Vol 44, 1995; 1248-1258. Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.

Jahre

Be

taze

llfu

nk

tio

n (

%)

Die Abnahme der Betazellfunktion kann mit dem

Versagen dieser Therapien

zusammenhängen, eine strenge Blutglukose-

einstellung zu erreichen

0 1 2 3 4 5 620

40

60

80

100

Gegenwärtige Medikamente zur Behandlung des

Typ 2 Diabetes

Pharmakologische Therapien bei Typ 2 Diabetes

1. Beeinflussen die Insulinproduktion (Pankreas)• Insulinsekretagoga: Sulfonylharnstoffe und Glinide

2. Ersetzen Insulin (Leber, Muskeln und Fettgewebe)• Insulin, Insulinmischungen und Insulinanaloga

3. Beeinflussen die Insulinwirkung• Hemmen die hepatische Glukose-Freisetzung (Leber)

Biguanide

• ↓ Insulinresistenz (Leber, Muskeln und Fettgewebe)

-Thiazolidinedione und Biguanide

4. Verlangsamen die Kohlenhydratresorption (Darm)• Alphaglucosidase-Inhibitoren

Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.

Medikamente zur Behandlung des Typ 2 Diabetes

Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.

Medikamenten-klasse

Molekulares Ziel Wirkort (e) Nebenwirkungen

SulfonylharnstoffeSU-Rezeptor/K+ ATP-

KanalPankreatische Betazelle Hypoglykämie

GewichtszunahmeMeglitinidanaloga

Biguanide UnbekanntLeber

Muskeln

Gastrointestinale Beschwerden

Laktatazidose

Alphaglucosidase- Inhibitoren

Alphaglucosidase DarmGastrointestinale

Beschwerden

Thiazolidinedione (TZDs)

PPAR-gamma(-Agonist)Leber

MuskelnFettgewebe

GewichtszunahmeÖdem

Anämie

Insulin InsulinrezeptorHypoglykämie

Gewichtszunahme

Zukünftige Therapien bei Typ 2 Diabetes

Klinische Herausforderungen und zukünftige therapeutische Ansätze

• Reduzieren– die makrovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkr.– das mikrovaskuläre Risiko

• Verbessern – die Insulinsekretion und -resistenz– das Sicherheitsprofil – niedriges Hypoglykämierisiko – keine Gewichtszunahme – keine anderen klinisch relevanten Nebenw.

• Wirken auf die Hyperglykämie– Nüchtern- und postprandiale Wirkungen– Anhaltende Stoffwechseleinstellung im Zeitverlauf

Gegenwärtige Herausforderungen

•Unzureichende postprandiale Blutglukoseeinstellung

•Gewichtszunahme

•Erhöhtes Hypoglykämierisiko

•Spezielle Kontraindikationen

•Zunehmender Verlust der

Betazellfunktion

Zukünftige Medikamente zur Behandlung des Typ 2 Diabetes

Die Inkretinhormone sind ein weiterer wesentlicher Bestandteil der normalen Blutglukoseregulation

♦ Als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme setzt der Darm Peptidhormone in den Blutkreislauf frei, die auf das Pankreas wirken

♦ Diese Hormone werden als Inkretine bezeichnet• GLP-1• GIP

♦ Inkretinhormone tragen zur Blutglukoseregulation bei durch:• Verstärkung der glukoseabhängigen Insulinsekretion• Unterdrückung der Glukagonsekretion• Regulation der Magenentleerung• Regulation der Nahrungsaufnahme

Meier JJ, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2005; 21(2):91-117.; Holst JJ, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287(2):E199-2.

Inkretinwirkung: Intestinale Faktoren beeinflussen die Insulinsekretion

Probanden ohne Diabetes

Patienten mit Diabetes

Orale Glukose

Intravenöse Glukose

Mean (SEM)Modifiziert nach Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.

Zeit (Stunden)

-1 0 1 2 3 40

40

80

120

Pla

smai

nsu

lin

(U

/ml)

-1 0 1 2 3 40

40

80

120

Pla

smai

nsu

lin

(U

/ml)

Zeit (Stunden)

Die GLP-1-Wirkungen sind beim Typ 2 Diabetes

glukoseabhängig

n= 10; Mittelwert±SEM; *p < 0,05.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.Nachdruck mit Erlaubnis des Springer-Verlags © 1993.

Glu

ka

go

n (

pm

ol/

l)

300

200

100

0

Ins

uli

n (

pm

ol/

l)

Zeit (min)

-30 0 60 120 180 240

*** **

* *

*

Glu

ko

se

(m

g/d

l)

270

180

90

0-30 0 60 120 180 240

*

*

*

*

* * *

Zeit (min)

-30 0 60 120 180 240

20

10

0

Zeit (min)

****

PBOGLP-1

PBOGLP-1

PBOGLP-1

PlaceboGLP-1

Das therapeutische Potenzial von GLP-1 wird durch seine schnelle Inaktivierung begrenzt

Schnelle Inaktivierung (DPP-IV),

Kurze Eliminationshalbwertszeit (ca. 1–2 min)

GLP-1 muss kontinuierlich verabreicht werden (Infusion)

Unpraktisch für die Behandlung einer chronischen Krankheit wie dem

Typ 2 Diabetes

Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

Gegenwärtige Ansätze auf GLP-1-Basis zur Verbesserung der Blutglukose-Einstellung

♦ Medikamente, die die Wirkungen von GLP-1 nachahmen (Inkretin-Mimetika)

• DPP-IV-resistente GLP-1-Derivate Beispiele: GLP-1-Analoga, Albumin-gebundenes GLP-1

• Neue Peptide, die die blutzuckerregulierenden Wirkungen von GLP-1 nachahmen Exenatide

♦ Medikamente, die die Wirkung von endogenem GLP-1 verlängern

• DPP-IV-Inhibitoren

Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004; 53:2492-2500.

Exenatide (Exendin-4)• Synthetische Version des Speichelproteins

(in der Gila-Krustenechse nachgewiesen)

• Ca. 50%ige Übereinstimmung mit dem humanen GLP-1– Bindet an bekannte humane GLP-1-Rezeptoren auf

Betazellen in vitro

– Resistent gegen Inaktivierung durch DPP-IV

Entwicklung von Exenatide:Ein Inkretin-Mimetikum

Modifiziert nach Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.Nachdruck aus Pharmacology of Exenatidee (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 77-88, Copyright 2004, mit Erlaubnis von Elsevier.

Ort der Inaktivierung durch DPP-IV

H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2

Exenatide

GLP-1Human

Merkmale von GLP-1 versus Exenatide

Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.; Zander M, et al. Lancet 2002;359:824-830.

GLP-1 Exenatide

Verstärkt die Glukose-abhängige Insulin-Sekretion

Hemmt übermäßig hohe Glukagon-Sekretion

Verlangsamt die Magenentleerung

Verringert die Nahrungsaufnahme und hemmt die Gewichtszunahme

Stimuliert die Neogenese und die Proliferation von Insulin-produzierenden Zellen bei Tieren

Resistent gegen Abbau durch DPP-IV

Plasma-Halbwertzeit nach s.c.-Injektion <2 min 125-373 min

Große klinische Phase-3-Studien

♦ Exenatide versus Placebo

♦ Hinzugefügt zu maximal wirksamen Dosen von Metformin (MET) und/oder Sulfonylharnstoff (SFU) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

• MET (n=336)• SFU (n=377) • MET + SFU (n=733)

DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

Exenatide 5 µg (0,02 ml) 2xtgl

Exenatide 10 µg (0,04 ml) 2xtgl

Zeit (Wochen)

3024120-4 4

Screening

Exenatide5 µg

(0,02 ml) 2xtgl

Placebo0,02 ml2xtgl

Placebo-Einleitung

0,02 ml2xtgl

Placebo 5 µg (0,02 ml) oder 10 µg (0,04 ml) 2xtgl

Studiendesign der großen klinischen Phase-3-Studien

DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

♦ Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multi-zentrische Studien an Patienten mit Typ 2 Diabetes

♦ Keine Auswaschphase• Verabreichung von Exenatide oder Placebo subkutan vor dem Frühstück und dem

Abendessen

Demographische Merkmale der Patienten in den großen klinischen Phase-3-Studien

ITT combined; Mean (SD) unless otherwise specifiedDeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

Race (%)

Age (y)

Gender, male/female (%)

Rasse (%) (weiß/schwarz/hispanisch/andere)

Alter (J)Geschlecht, m / w (%)

BMI (kg/m2)

Diabetesdauer (J)

HbA1C (%)

Gewicht (kg)

ITT

69 / 12 / 15 / 4

55 ± 10

58 / 42

n=480

8 ± 6

8,4 ± 1,1

33 ± 6

97 ± 20

5 µg Exenatidee2xtgl

68 / 12 / 16 / 4

59 / 41

n=483

55 ± 11

59 / 41

± 1.1

34

98 ± 20

7 ± 6

8,5 ± 1,1

34 ± 6


69 / 12 / 16 / 3

55 ± 10

58 / 42

n=483

8 ± 6

8,5 ± 1,1

34 ± 5

99 ± 24

Placebo2xtgl

ITT


89 (19%)

391 (81%)


101 (21%)

383 (79%)

Aufteilung der Patienten in den großen klinischen Phase-3-Studien

Abbruch

Abgeschlossen

3,1%2,9%Aus der Beobachtung gefallen

5,2%Widerruf der Einwilligung 5,2%

1,9%3,1%Verlust der Stoffwechselkontrolle

8,9%5,6%Nebenwirkungen

n=480 n=483

ITT zusammengefasst; Mittelwert (SD) sofern nicht anders angegebenDeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

Placebo2xtgl

132 (27%)

351 (73%)

3,3%

9,1%

7,2%

3,3%

n=483

Exenatide senkte HbA1C und Gewicht: Große (zusammengefasste) klin. Phase-3-Studien

ITT-Daten nach 30 Wochen; N = 1446; Mittelwert (SE); *P<0,005; das Gewicht war ein sekundärer EndpunktInterne Daten, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Placebo 2xtgl 5 µg Exenatide 2xtgl10 µg Exenatide 2xtgl

-1,5

-1

-0,5

0

-0,9 *

-0,6 *

0,1

H

bA

1C (

%)

-0,5

W

eig

ht

(kg

)

-2

-1,5

-1

-0,5

0

-0,7

-1,4 *

-1,9 *

0,5

Häufige Nebenwirkungen in der großen klinischen Phase-3-Studien

10 µg Exenatide (n=483)

5 µg Exenatide (n=480)

Placebo(n=483)

Zusammengefasste Ergebnisse der 30-wöchigen Phase-3-Studien zu Exenatide

25%15%8%Hypoglykämie

48%39%18%Übelkeit

7%10%6%Kopfschmerzen

10%9%4%Zitterigkeit

13%13%4%Erbrechen

15%11%6%Diarrhö

Interne 30-Wochen-Daten, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Zusammenfassung

♦ Die gegenwärtig verfügbaren Medikamente zur Behandlung des Typ 2 Diabetes weisen erhebliche Beschränkungen auf

♦ GLP-1 besitzt einige glukoregulatorische Wirkungen, die für die Behandlung des Typ 2 Diabetes günstig sein könnten

• Unpraktisch bezüglich der Dauerverabreichung

♦ Wirkstoffe, die die Wirkungen von GLP-1 nachahmen oder verstärken, sind von hohem klinischem Interesse

InkretinverstärkungInkretinverstärkungdurchdurch

DPP-4- Hemmung DPP-4- Hemmung

Veränderte ß-Zell-Funktion beiTyp-2-Diabetes

♦ Verschlechterte oszillatorische Insulinfreigabe

♦ Erhöhte Proinsulinspiegel

♦ Verlust der 1st-phase Insulinantwort

♦ Abnormale 2nd-phase Insulinantwort

♦ Progressiver Verlust an ß-Zell-Masse

Adapted from Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160–S163.

Jahre ab Diagnose

Belfast Diet Study

Reduzierte ß-Zell-Funktion beistabiler Insulin Sensitivität in Typ-2-Diabetes

Data from the first six years of 10-year follow-up of the Belfast Diet Study: Data from 67 newly diagnosed subjects with type 2 diabetes mellitus (N=432) who required oral antihyperglycemic therapy or insulin due to secondary failure of diet therapy during years 5 to 7

HOMA=Homeostasis Model Assessment; data expressed as percentages of values in lean nondiabetic reference populationAdapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296.

HO

MA

% B

eta

HO

MA

% S

en

sit

ivit

ät

Jahre ab Diagnose

00

40

60

80

20

2 4 60

40

60

20

0 2 4 6

Beta-Zell FunktionInsulin Sensitivität

GLP-1 und GIP als wichtige Inkretine

GLP-1 GIP

• Synthese in L-Zellen im distalen Darm (Ileum und Colon)

• Stimuliert Glucose-abhängige Insulin- freisetzung

• Synthese in K-Zellen im proximalen Darm (Duodenum)

• Stimuliert Glucose-abhängige Insulinfreisetzung

Andere Effekte• Hemmung der hepatischen

Glukoseproduktion durch Hemmung der Glukagonsekretion (glukoseabhängig)

• Hemmung der Magenentleerung, Reduktion von Nahrungsaufnahme & Körpergewicht

• Stimulation der Betazellproliferation & des Betazellüberlebens (Tiermodelle & isolierte humane Inseln)

• Minimale Effekte auf die Magenentleerung, keine signifikanten Effekte auf Sättigung & Körpergewicht

• Potentiell Stimulation der Betazellproliferation & des Betazellüberlebens (isolierte Inselzelllinien)

Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Drucker DJ. Gastroenterology. 2002;122:531–544; Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:5149–5158; Trümper A et al. Mol Endocrinol. 2001;15:1559–1570; Trümper A et al. J Endocrinol. 2002;174:233–246; Wideman RD et al. Horm Metab Res. 2004;36:782–786.

Verminderter Inkretineffekt bei Typ 2 Diabetes

*p0.05 vs. respective value after oral loadIR=immunoreactiveAdapted from Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.

Oral glucose (50 g/400 ml) Isoglycemic intravenous glucose Healthy controls

(n=8)Type 2 diabetes

(n=14)

Time (min)

0

40

60

80

IR in

su

lin

(m

U/L

)

20

Time (min)

0

40

60

80

IR in

su

lin

(m

U/L

)

20

–10 60 120 180–5 –10 60 120 180–5

** * * * *

** *

*

Normal incretin effect

Diminishedincretin effect

Incretin Levels Incretin Actions

GLP-1 Decreased Intact

GIP Intact Decreased

** *

*

**

*p<0.05, type 2 diabetes vs. NGT

Meal started at time 0 and finished at 10–15 minutes.Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.

GLP-1-Spiegelbei Typ-2-Diabetes erniedrigt

NGT (n=33)Typ-2-Diabetes (n=54)

0

5

10

15

20

0 60 120 180 240

Zeit (Minuten)

GLP

-1 (

pm

ol/

L)

*

Meal Test Study

GLP-1 erhöhte die Proliferation und hemmte die Apoptose von ß-Zellen in Zucker Diabetic Rats

Study in Zucker diabetic rats that received a two-day infusion of GLP-1 or saline followed by a glucose tolerance test. Pancreatic sections were drawn to measure islet mass, β-cell proliferation, and apoptosis.Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.

ß-Zell Apoptose

0

5

10

Kontrolle GLP-1Behandlung

ap

op

toti

sch

e ß

-Zellen

(%

)

30

25

20

15

0

0.5

1.0

Kontrolle GLP-1 Behandlung

pro

life

riere

nd

e ß

-Zellen

(%

)

2.5

2.0

1.5

ß-Zell Proliferation

1.4-facher Anstieg(p<0.05)

3.6-fache

Abnahme

(p<0.001)

Präklinik

GLP-1 verlängert die Überlebenszeit von humanen Langerhans` Inseln In Vitro

Day 1

GLP-1–behandelte InselnKontrolle

Day 3

Day 5

Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.

Unter Behandlung

mit GLP-1

verlängerte sich

die

Überlebenszeit

humaner

Langerhans`

Inseln in vitro

Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.

Wirkung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP

aktivesGLP-1 and

GIP

Freigabe von

Inkretin

Pankreas

BlutGlucosekontroll

e

Darmtrakt

Glucagon von Alpha Zellen

(GLP-1)glucoseabhänhig

Alpha Zellen

Erhöhtes Insulin und veringertesGlucagon reduziert die hepatischeGlucosefreigabe

glucoseabhängig Insulin

von Beta Zellen(GLP-1 und GIP)

Beta Zellen

Insulinerhöht die periphere Glucose- aufnahme

Nahrungs-

aufnahme

Rascher enzymatischer Abbau der Inkretinhormone durch Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4)

Adapted from Evans DM IDrugs 2002;5:577–585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:19–25.

• DPP-4 ist eine Serinprotease der Prolyl Oligopeptidase Enzym Familie, die in 2 Formen vorkommt:– Membrangebunden– Im Plasma gelöst

Cell membraneCytosol

N N

C C

DPP-4-Hemmung erhöht die Spiegel der biologisch aktiven InkretineGLP-1 und GIP

Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.

IntestinaleGIP und GLP-1

Freigabe

GIP und GLP-1 Wirkungen

GIP (1–42)GLP-1 (7–36)

GIP (3–42)GLP-1 (9–36)

Schneller Abbau(Minuten)

Mahlzeit

DPP-4Enzym

DPP-4 inhibitor

Mu J et al., Diabetes 55: 1695-1704, 2006

DPP-4-Hemmung erhöht im Tierversuch Insulingehalt und Masse der Betazellen

HFD/STZ diabetic mice were treated with vehicle, des-fluoro-sitagliptin (des-F-sitagliptin), or glipizide. Pancreatic sections from various groups of HFD/STZ mice and nondiabetic control mice were stained with anti-insulin antibody or anti-glucagon antibody. (A) Shown are images with the overlay of the insulin (green) and glucagon (red) staining

(B) Insulin-positive -cell-to-total islet area ratio was also measured from these images. (C) Pancreata from separated groups of animals of this study were collected, weighed, and used to measure insulin content after acid ethanol extraction. *P < 0.01 vs. the vehicle-treated group, n = 40 islets in each group.

Schmerzen

bei diabetischer Polyneuropathie

Neuropathische Schmerzen

♦ Ursache ist eine Schädigung Schmerz leitender oder Schmerz

verarbeitender Systeme im peripheren oder zentralen

Nervensystem1

♦ Neuropathischer Schmerz:

Endprodukt einer veränderten peripheren, spinalen und

supraspinalen Signalverarbeitung2

1. Leitlinie Neuropathischer Schmerz der DGN (Deutsche Gesellschaft Neurologie) 2005 (in press)2. Tölle TR, Baron R Fortschritte der Medizin 120.Jg.-Originalien Nr. II-III/2002, 49-59

Schmerzwahrnehmung – neuronale Strukturen

Hiemke C, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003

Klingelzugmodell des Schmerzes von Descartes

Kortex und andere Hirnstrukturen

Thalamus

Mesenzephalon (zentrales Höhlengrau)

Medulla oblongata (Raphekerne)

Hinterhorn des Rückenmarks(Substantia gelatinosa)

Primäres sensorisches Neuron

Modulation der Schmerzwahrnehmung im Rückenmark

Hiemke C, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003

Hinterhorn-neuron

afferente Schmerzfasern

Somatostatin

Serotonin*

Noradrenalin*

Substanz PNeurokinin ACGRPGlutamat

Enkephalin*

GABA*

Glycin*

CGRP = CalcitoninGen Related Peptide

*Lokale Interneurone

*Absteigende Bahnen

Fields HL, et al. Ann Rev Neuro. 1991; 14:219-245.Fields HL, et al. Textbook of Pain. 4th ed.1999; 310.

Schmerzmodulation – Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA)

♦ Neuropathische Schmerzen sind mit vermehrter Erregbarkeit und verminderter Hemmung von aufsteigenden Schmerzbahnen assoziiert

♦ Absteigende Bahnen modulieren aufsteigende Signale

♦ NA und 5-HT sind wichtige Neurotransmitter der absteigenden hemmenden Schmerzbahnen

♦ Die gesteigerte Verfügbarkeit von NA und 5-HT kann die Schmerzhemmung zentral fördern

Amygdala

Schmerz leitendes

Neuron

Absteigende Modulation PAG kontrolliert indirekt die Schmerzleitung in die Columna dorsalis

ACC: anteriorer cingulärer Cortex PAG: periaqueductal gray (5-HT)DLPT: dorsolateral pontine tegmentum (NA)RVM: rostroventral medulla (5-HT)T: ThalamusH: Hypothalamus

Aufsteigende Schmerzbahnen

Schmerzhemmung

ACC

TH

PAG

DLPT

RVM

Dorsal Horn

Ursachen peripherer neuropathischer Schmerzen

Verletzung peripherer Nerven durch z. B.

♦ mechanische (z. B. Trauma)

♦ metabolische/endokrine (z. B. Diabetes, Alkohol, Vit.-B12-Mangel, Hypothyreose)

♦ toxische (z. B. Blei, Vincristin)

♦ entzündliche/immunologische (z. B. Borreliose)

Ursachen

Nix WA, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003

http://www.neuro24.de/neuron.jpg

Epidemiologie diabetische Polyneuropathie

♦ Die diabetische Neuropathie wird, neben der alkoholtoxischen, als die häufigste Neuropathieform der westlichen Industrieländer angesehen1

♦ Prävalenz diabetische Polyneuropathie: 25 %2

1. Hopf HC et al, Neurologie in Praxis und Klinik, Thieme Verlag 1999 2. Ziegler D et al, EASD 2005 3. Daousi C. et al, Diabetic Medicine, 21, 976-982, 2004

http://www.nelh.nhs.uk/dlnet/pod/Diabetes%20mag.jpg

Die diabetische Polyneuropathie ist eine klinisch-manifeste oder subklinische Erkrankung der peripheren Nerven, die infolge Diabetes mellitus ohne andere Ursachen auftritt.

Es bestehen Assoziationen mit Diabetesdauer, Diabeteseinstellung (Hyperglykämie), diabetischer Retinopathie und Nephropathie, Hypertonie, Hyperlipidämie, Alkohol und Nikotin.

Diabetische Polyneuropathie

www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005Reiners K, Haslbeck M, Der Diabetologe 2, 2006, 2:92-103

Die diabetische Polyneuropathie ist eine klinisch-manifeste oder subklinische Erkrankung der peripheren Nerven, die infolge Diabetes mellitus ohne andere Ursachen auftritt

Es bestehen Assoziationen mit Diabetesdauer, Diabeteseinstellung (Hyperglykämie), diabetischer Retinopathie und Nephropathie, Hypertonie, Hyperlipidämie, Alkohol und Nikotin

Mehrere Stoffwechselprozesse können zur diabetischen Polyneuropathie beitragen

Modifiziert nach Boulton AJM, et al. Diabetes Care 2004;27:1458-1486.

Diabetes

Hyperglykämie

Glykolisation PolyolstoffwechselOxidativer StressPKC-

Diabetische Neuropathie

Direkte Neurotoxizität Vaskulopathie/Ischämie

Symptome und Befunde der diabetischen Polyneuropathie

Symptome

Taubheit oder Gefühllosigkeit (eingeschlafen oder das Gefühl eines Sockenbündels unter den Zehen)

Kribbeln/Prickeln Dumpfer Schmerz Brennender Schmerz Stechender Schmerz Ungewöhnliche Sensiblität

und Empfindlichkeit bei Fußberührungen (Allodynie)

Befunde

Reduziertes Vibrationsempfinden

Abgeschwächter Patellarsehnenreflex und Achillessehnenreflex

Reduzierte schützende Empfindungen wie Druck, Hitze und Kälte, Schmerz

Verminderte Fähigkeit, die Position von Füßen und Zehen wahrzunehmen

Symptome und Anzeichen steigern

sich mit der Zeit von distal nach proximal

Distal-symmetrische sensomotorische Polyneuropathie ist die häufigste Manifestationsform

www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005

Diagnosekriterien für die sensomotorische Neuropathie bei Diabetes mellitus – NDS

Neuropathie Symptom-Score (NSS)

Symptomatik Fuß/UnterschenkelBrennen, Taubheitsgefühl, ParästhesienSchwächegefühl (Ermüdung, Erschöpfung),Krämpfe, Schmerzen

Lokalisation Füße oderUnterschenkel oderandere Lokalisation

Exazerbation nachts vorhanden odertagsüber und nachts vorhandenoder nur tagsüber vorhandenPatient wird durch Symptome aus dem Schlaf geweckt

Besserung der Symptome beimGehen oderStehen oderSitzen bzw. Hinlegen

Gesamtscore: Punkte

2

1

2 1 0

2 2 2

2

2 1 0

Bewertung: 3–4 = leichte Symptome5–6 = mäßige Symptome7–10 = schwere neuropathische Symptome

Diagnosekriterien für die sensomotorische Neuropathie bei Diabetes mellitus – NDS


Neuropathie Defizit-Score (NDS)

AchillessehnenreflexReflexe: normal

abgeschwächtfehlend

Vibrationsempfinden1 Normwerte siehe rechtsbei: „Einfache neurologische Untersuchungsmethoden“Messung am Fußrücken [1. Metatarsale distal]

normalabgeschwächt/fehlend

Schmerzempfindung Messung am Fußrücken


TemperaturempfindungMessung am Fußrücken


Gesamtscore: Punkte

Seitelinks rechts 0 0 1 1 2 2

0 0 1 1

0 0 1 1

0 0 1 1

Bewertung: 3–5 = leichte neuropathische Defizite6–8 = mäßige neuropathische Defizite9–10 = schwere neuropathische Defizite

Herman & Kennedy, Diabetes Care 2005; 28: 1480-1

Die diabetische Polyneuropathie bleibt häufig unentdeckt

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

keine PNP mittelschwere PNP schwere PNPEndokrinologen Nicht-Endokrinologen

% der Ärzte, die eine korrekte Diagnose stellen

Epidemiologie schmerzhafte diabetische Polyneuropathie

Prävalenz von Schmerzen im Rahmen der diabetischen

Polyneuropathie: 16 %

12,5 % der Patienten haben ihrem Arzt nie Schmerzen mitgeteilt

39,3 % wurden nie wegen der Schmerzen behandelt

Daousi C. et al., Diabetic Medicine, 21, 976-982, 2004

Klinisches Bild neuropathischer Schmerzen

♦ Parästhesien/Dysästhesien♦ Hyperpathie♦ Brennende Spontanschmerzen♦ einschießende Schmerzattacken♦ Dauerschmerzen♦ evozierte Schmerzen: Hyperalgesie/Allodynie

Hiemke C, in Handbuch Chronischer Schmerz, Egle UT et al., Schattauer 2003Tölle TR, Baron R Fortschritte der Medizin 120.Jg.-Originalien Nr. II-III/2002, 49-59

Charakteristika der Schmerzen bei PNP%

P

atie

nte

n

64

54 5450 49

0

20

40

60

80brennend

elektrisch scharf dumpf kribbelnd

Galer et al., Diabetes Research and Clinical Practice 47 (2000) 123–128

n = 105 Patienten mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie (DPNP)

Lokalisation der Schmerzen bei DPNP

Hände39 %

Füße96 %

n = 105 Patienten mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie (DPNP)


Zehen67 %

Fuß-ballen69 %

Fußrücken54 %

Ferse32 %

Fußsohle37 %

Schmerzen und Dysästhesien insbesondere

in Ruhe und Nachts(“burning feet” bei

Bettwärme)

Charakteristika der schmerzhaften PNP

Leitlinie Neuropathischer Schmerz der DGN (Deutsche Gesellschaft Neurologie) 2005, in: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neruologie, Hrgs. HC Diener, Aufl.2005

Schmerzhafte diabetische Neuropathie senkt die Lebensqualität


Lebens-freude SchlafMobilität Arbeit

Freizeit-aktivitäten

SozialeAktivitäten

AllgemeineAktivität

Stimmung

Beziehungen

Modified Brief Pain Inventory (BPI) score 5n = 105 mit schmerzhafter DN

[% der Personen mit substantieller Beeinträchtigung]

%

58 57 57 57 5651

48

43

36

0

20

40

60

80

100

Therapiealgorithmen bei neuropathischen Schmerzen

1. Therapie der zugrundeliegenden Ursache

2. Erzielung einer vollständigen oder zumindest teilweisen Analgesie durch

pharmakologische und nicht-pharmakologische Methoden

3. Verbesserung der Schmerzbewältigung durch supportive psychologische

Therapieverfahren

www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/Praxis-Leitlinien/Diabetische Neuropathie/Aktualisierte Version Feb. 2005Tölle TR, Baron R Fortschritte der Medizin 120.Jg.-Originalien Nr. II-III/2002, 49-59

Bei chronischen Schmerzen bedeutet eine Reduktion der Schmerzen um 30 % eine klinisch relevante Verbesserung; eine Reduktion um 50 % korreliert mit der Patienteneinschätzung „sehr viel besser“.1

1) Rowbotham MC, 2001, Pain, 94:131-132.

Erfassung der Schmerzintensität

VAS = Visuelle

Analogskala

NRS= NumerischeRatingskala (Likert Skala)

Symptomatische, pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten (1)

♦ Antidepressiva (z. B. Trizyklika, SNRIs*, SSRIs*, SSNRIs*)

♦ Antikonvulsiva (z. B. Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin)

♦ Opioide (Tramadol, Oxycodon)

♦ -Liponsäure

♦ lokale Therapeutika (Capsaicin)

Nicht alle Wirkstoffe sind zur Schmerzbehandlung zugelassen!

Nach Leitlinie Neuropathischer Schmerz der DGN (Deutsche Gesellschaft Neurologie) 2005 (in press)Nach Sarholz M, Assion HJ, Psychopharmakotherapie 2005; 12:77-82

* SNRI = selektiver Noradrenalin- (NA) Wiederaufnahmehemmer * SSRI = selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer* SSNRI = selektiver Serotonin- und NA-Wiederaufnahmehemmer, z. B. Duloxetin


Symptomatische, pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten (2)

Praxis-Leitlinien

Diabetische Neuropathie

Symptomatische Schmerztherapie

Medikamentöse Behandlung1

Antidepressiva z. B. Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin (TCA), Duloxetin (SSNRI)Antikonvulsiva z. B. Carbamazepin2, Gabapentin2, PregabalinAntioxidantien Alpha-Liponsäure, intravenösOpiode z. B. Tramadol, Oxycodon

1 Es werden nur in Deutschland zugelassene Pharmaka angegeben2 Einschleichende Dosierung beachten

Krankheitsbild – Zusammenfassung Diabetes-Patienten leiden langfristig

an zahlreichen Folgeerkrankungen, darunter an sensiblen Polyneuropathien

Schmerzempfindungen unterschiedlichster Art, Ausprägung und Dauer treten im Rahmen diabetischer Polyneuropathien häufig auf

Pharmakotherapeutisch sind zahlreiche Angriffspunkte möglich; auch Antidepressiva sind für die Behandlung von Bedeutung

...Blutzuckersenkende Medikamente

Insulinsensitizer vom „ Gliazontyp „als Ausblick : Regulation über den PPARγ-Rezeptor

Thiazolodin-dione

Fettspeicherung Reduzierte Lipolyse Freie Fettsäuren

Euglykämie

Glukoseverwertung

Hepatische Glukoseaufnahme Hepatischer Glukoseausstoss

PPARγMuskel

PPARγFettgewebe

PPARγLeber

Dr. Armin Sammler, Diabetologe DDG

Vertreter der Glitazone

♦ Avandia (Rosiglitazone)

♦ Actos (Pioglitazone)

Dr. Armin Sammler, Diabetologe DDG

Alle genannten Medikamente können nach Nutzen-Risiko-Abwägung auch mit Insulin

kombiniert werden

Voraussetzung einer guten, normnahen

Stoffwechselführung ( Glukose / Fett ) bleibt

die adäquate Ernährung und

körperliche Aktivität

Ohne Einhaltung bestimmter Ernährungsregeln auch unter innovativen Medikamenten kein

Erreichen der Behandlungsziele!

Behandlungsziele:

Blutzuckertagesprofile und HbA1c im definierten Bereich

Schulung mit Schwerpunkt Ernährung

als Hauptsäule der Behandlung des Diabetes

2. Rolle des Endocannabinoid-Systems in der Kontrolle der Energiebilanz

3. Blockade des Cannabinoid-Rezeptors CB1 bei kardiometabolischem Risiko

1. Was sind Endocannabinoide und Cannabinoid-Rezeptoren?

Das Endocannabinoid-SystemDas Endocannabinoid-System

1. Was sind Endocannabinoide und Cannabinoid-Rezeptoren?

Eigenschaften der Endocannabinoide

• werden schnell wieder abgebaut

• wirken lokal (parakrin und/oder autokrin)

• werden « bei Bedarf » synthetisiert

• sind fettlöslich

• wirken als retrograde Neurotransmitter im Nervensystem

2. Rolle des EC-Systems in der Kontrolle der Energiebilanz

Sucrose Stückchen

(/Ratte)

1,0 0.4**

1,6 0.2**

2,1 0.2

3,1 0.4

3,0 mg/kg

1,0 mg/kg

0,3 mg/kg

Kontrolle

Rimonabant

Arnone M et al, Psychopharmacology 1997;132:104–106

Rimonabant und die Aufnahme von Sucrose

**p<0,01

CB1-Blockade verringert Verlangen nach Genussnahrung

Das EC-System undDas EC-System undder Hypothalamusder Hypothalamus

Beobachtungen:

1.CB1-Aktivierung induziert Hunger und Essen

2. EC-System ist überaktiviert bei Fettleibigkeit

CB1-Blockade als vielverspechender therapeutischer Ansatz

Ergo:

CB1-Blockade beeinflusst metabolische CB1-Blockade beeinflusst metabolische Prozesse in peripheren Geweben Prozesse in peripheren Geweben !!

Das EC-System und die Adipozyten

CB1-Blocker Rimonabant stimuliert die Adiponektin-Produktion in Adipozyten

Bensaid M et al. Mol Pharm 2003;63:908–914

• Adiponektin: Fettgewebe-spezifisches, im Blut

zirkulierendes Protein (= Adipokin)

• Zentraler Regulator des Fett- und Zuckerstoffwechsels

Erhöhte Adiponektin-Mengen:

bessere Insulinsensitivität,

hemmt Atherogenese

3. Blockade des CB1-Rezeptors bei kardiometablischem Risiko

Insulinresistanz Ruheglukose Adiponektin HDL-C Triglyceride

Effekte einer Überaktivität des EC-Systems

Adipozyten, Leber, GI-Trakt Fettakkumulation, Hunger

Multiple Wirkorte

Erhöhte Nahrungszufuhr

Nucleus accumbens Motivation zu essen

Hypothalamus Appetit

Übermaß an Nahrung→ Fettleibigkeit

Überaktivität des EC-Systems

Multiple Wirkorte und Effekte der CB1-Blockade

Insulinresistenz Glucoseaufnahme Energieverbrauch

Muskeln

KörpergewichtIntra-abdominale Adipositas

SättigungssignaleGastrointestinal-Trakt

Dyslipidemie Insulinresistenz

LipogeneseLeber

Körpergewicht Dyslipidemie Insulinresistanz

Futile cycles Lipolyse Adiponektin

Adipozyten

Körpergewicht

Intra-abdominale Adipositas Essen

Nucleus Accumbens

Hypothalamus

BehandeltMechanismenWirkort

Di Marzo et al 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005; Jbilo et al 2005

Ich bedanke mich für

Ihre Aufmerksamkeit.

Unter www.ddg-saar.de steht der Vortrag

zum Download bereit

Willkommen zur Diabetesassistentinnen-Ausbildung CEB Fortbildungswerk, Merzig-Hilbringen Frühjahr...

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