Vplyv perinatálnych faktorov na imunitný systém novorodenca

Jozef Záhumenský

II. Gynekologicko pôrodnícka klinikaLFUK a UNB Bratislava

Pôrodníctvo – nové výzvy• Vplyv tehotnosti a pôrodu na celoživotné zdravie

– Matky• Inkontinencia• Sexuálne zdravie• Psychika

– Novorodenca• Epigenetické programovanie• Mikrobióm

• Záujem matky a plodu môže byť v rozpore– Vek matky– Urogynekológ kontra perinatológ

• Starostlivosť o tehotné a vedenie pôrodu môže determinovať zdravie celej budúcej populácie

Epigenetika – rovnaké gény iný fenotyp

Epigenetické programovanie

Epigenetické faktory• Hormóny – kortikoidy

– Chronický intrauterinný stres– Akútny peripartálny stres

• Deti rodené cisárskym rezom vykazujú nižšiu metyláciu DNA v lymfocytoch (vypínanie fetálnych génov)

– CAVE opakované kúry kortikoidov pri PPI• Dokázaný vplyv na vývoj mozgu

• Výživa – materské mlieko– Expresia génov regulujúcich imunitu

• Bakteriálne produkty – črevný mikrobióm– Matky – Novorodenca

Neu J., Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2016Almgren M. a spol, AJOG 2014

Epigenetické programovanie• Intrauterinná výživa má vplyv na celoživotné zdravie jedinca• Podvýživa (IUGR, FGR)

– Hypertenzia– Diabetes melllitus II typu– Koronárna choroba srdca

• Nadvýživa (LGA)– Obezita– Kardiovaskulárne komplikácie

• Deti s pôrodnou hmotnosťou mimo 10 percentil vykazujú rôzny stupeň metylácie DNA v pupočníkovej krvi aj v periférnej krvi vo veku 10 rokov – Metylácia je v rôznych úsekoch u FGR a u LGA

Agha G. a spol., Clinical epigenetics 2016

Mikrobióm• Ľudské telo je domov pre celú radu baktérii, plesní a vírusov

– 3x1013 buniek a 4x1013 baktérií• Pokrývajú jednotlivé povrchy v závislosti na pH, vlhkosti, teplote,

prístupe živín• Priamo ovplyvňujú hostiteľa

– Metabolizmus– Imunitu– Endokrinologické funkcie

• Najviac črevo – najväčší imunitný orgán• Zmena mikrobiómu – dysbióza

– Krátkodobá, dlhodobá• Dôsledky dlhodobej dysbiózy – ochorenia

– IBD, DM, obezita, metabolický syndróm

Fetálny mikrobióm

• Tissier, 1900: Plod sa vyvíja a rodí v sterilnom prostredí

• Hu a spol., 2013: Vo fetoplacentárnej jednotke sú prítomné baktérie aj za normálnych okolností

Osídlenie plodu a novorodenca• Osídlenie plodu začína už in utero

– Mekónium plodov nie je sterilné• Bakteriálne osídlenie sa mení s gestačným vekom

– Užívanie probiotík v tehotnosti mení mikrobióm novorodenca• Najdôležitejší je prenos baktérii pôrodného kanála matky

počas pôrodného deja• Spôsob pôrodu

– Vaginálny pôrod – Prevotella, Sneathia, Lactobacillus– Cisársky rez – Propionbacterium, Corynebacterium,

Streptococcus• Neonatálna kolonizácia čreva Lactobacillus rhamnosus

znižuje riziko zápalového ochorenia čreva v dospelosti

Yan F., a spol., Nature 2016

Črevný mikrobióm a obezita

• Obézni jedinci – Viac kmeň Firmucutes (G+ koky - rod Clostridium a rod

Bacillus) a menej kmeň Bacteroidetes (G- baktérie)

• Baktérie môžu zvyšovať energetickú ponuku zo stravy

• Epigenetický vplyv – bakteriálne metabolity, hlavne mastné kyseliny s krátkym reťazcom

• Obezita – mierny systémový zápal – interakcia s niektorými baktériami

Mikrobióm a mentálne zdravie• Autizmus je spojený s dysbiózou črevného traktu

– Prenos cez nervus vagus– Imunitné mechanizmy– Niektoré baktérie produkuju GABA

• Autistické deti majú častejšie prevahu Firmicutes(63% vs 39%) hlavne Clostridiá a nízke hladiny Bifidobaktérii

• Podávanie probiotík zlepšuje mentálny stav o 82% oproti placebu

Navarro F. a spol, W J Gastroenterology 2016Reardon S., Nature 2014

Mikrobióm u detí porodených cisárskym rezom

• Menšia diverzita baktérii• Nižšie osídlenie bakteroides (gram negatívne paličky) a

viac furmicutes (gram pozitívne koky)– Bacteroides majú vplyv na dozrievanie imunity

novorodenca• Väčší počet kmeňov rezistentných na antibiotiká

(nemocničné kmene)– 82% MRSA kožných infekcii sa vyskytuje u novorodencov

po cisárskom reze• V čase 1 mesiac má bifidobaktériá v stolici 93% detí

porodených vaginálne a 50% detí porodených cisárskym rezom

Nuriel-Ohayon O., a spol., Frontiers in Microbiology 2016Grzeskowiak L., a spol., Anaerobe 2015

Deti porodené cisárskym rezom

• Nižšie hladiny T helperov v pupočníkovej krvi• Teenageri porodení plánovaným cisárskym rezom

vykazujú rozdielnu produkciu cytokínov oproti rovesníkom rodeným akútnym s.c. (bránka nad 6 cm a odtečená plodová voda)

• Nižšia hladina uncoupling protein 2 v pupočníkovej krvi– Ochrana nervového systému pred oxydatívnym

poškodením• Deti rodené cisárskym rezom majú vo veku 3

mesiace spomalenú reflexnú odpoveď na stimulyAslan Y., a spol., J Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 2015Martikaine MV.,a spol., Am J Reproduct Immunol 2017

• O 20% vyššie riziko asthma bronchiale– Častejší výskyt atopie, kožnej alergie, potravinovej alergie a

alergie na kravské mlieko• O 23% vyššie riziko DM 1. typu• Častejšie hospitalizácie v detstve pre črevné zápaly• Častejší výskyt celiakie• O 36% častejší výskyt m. Perthes• O 66% častejší výskyt ALL• O 40% častejší výskyt neskorého neuroblastómu (po 18

mesiaci života)• O 20% častejšie vykazujú autistické spektrum ochorení• 2,5 krát častejší výskyt bipolárnych psychických porúch

Cisársky rez a dôsledky na celoživotné zdravie novorodenca

Cho CE, a spol., AJOG 2013McLaughlin CC a spol., Cancer Causes Control, 2009Chudal R, a spol., J Affect Disord, 2014

Cisársky rez a dôsledky na celoživotné zdravie novorodenca

• Malá informovanosť aj v odbornej populácii– V USA iba 2 z 3 žien rodiacich plánovaným

cisárskym rezom bolo informovaných o celoživotných dôsledkoch

– Súčasť informovaného súhlasu

www.sngp.cz

Alergické ochorenia – prenatálne rizikové faktory

• Obezita matky – o 30-50% vyššie riziko astmy– Obézne ženy majú vyššie hladiny cirkulujúcich cytokínov,

ktoré majú vplyv na funkciu placenty• Nárast váhy o 15 kg a viac – o 16% vyššie riziko astmy• Materský črevný mikrobióm – príjem

nepasterizovaného mlieka – pokles rizika o 64%– Expozícia rozmanitému spektru baktérii – menší sklon k

alergickej reakcii– Lactobacily, Bifidobaktériá– Črevný mikrobióm matky ovplyvňuje aktivizáciu jej

imunitného systému – znižuje sklon k sekrécii IgE aj u plodu

Schaub B. a spol., J Allergy Clin Immunol 2009Mutius E. a spol., Curr Opt Gastroenterology 2012

Materský diabetes mellitus a jeho vplyv na imunitu novorodenca

• Zvýšená expresia IL-6 a toll like receptor v placente

• Zvýšené hladiny T helperov v pupočníkovejkrvi

• Zvýšené koncentrácie IL-8 a TNFalfa• DM matky zvyšuje excesívnu zápalovú

aktiváciu nešpecifického imunitného systému– Zvýšené riziko asthmy bronchiale (OR: 4,47) a

atopie (OR: 7,2)

Yanai S., a spol., J Reproduct Immunol 2016

Predčasný pôrod a imunita novorodenca

• Intrauterinný stav – Kompletná protekcia pred infekciou– Imunitný systém plodu je suprimovaný

• Pôrod – náhle vystavenie mikroorganizmom– 7% VLBW plodov - NEC– 60% VLBW plodov – sepsa

• Predčasníci– Leukocyty majú zníženú expresiu receptorov– Nedostatočná celková imunitná odpoveď na zápalové proteíny– Nedostatočné lokálne imunitné mechanizmy

• Znížený defenzín v pľúcach• Znížený baktericídny proteín v čreve

– Najvyššie riziko 2-3 týždne po narodení

Nguyen D.N., a spol., Sci Rep 2016

Peripartálne antibiotiká a obezita

• 33% detí je exponovaných antibiotikám peripartálne• 5% novorodencov dostáva po pôrode antibiotiká

– Neonatálna sepsa sa vyskytuje 1:2000 pôrodov• Dospelí – predpokladá sa rýchla reštitúcia črevného

mikrobiómu po podaní antibiotík– Po klindamycíne to trvá 2 roky

• Peripartálna antibiotická profylaxia zvyšuje riziko nadváhy o 22% (viac u chlapcov)

• Antibiotická liečba v novorodeneckom veku zvyšuje riziko nadváhy o 34%

Turta O., Rautava S., BMC Medicine 2016

Časovanie ATB profylaxie u cisárskeho rezu

• Cochrane database: Podanie antibiotika pred incíziou kože signifikantne znížilo výskyt pooperačných komplikácii oproti podaniu po zaklemovaní pupočníka (RR: 0,57)

• Polčas eliminácie jednej dávky cefuroximu z tela novorodenca po cisárskom reze je 24 hodín a má vplyv na jeho mikrobióm

Mackeen AD a spol. Cochrane Database Syst Rev. 2014Zachariassen G. a spol., Acta Paediatrica, 2016

Laktácia a imunita novorodenca

IgG materského mlieka pomáha formovať črevný mikrobióm novorodenca

• Špecifické IgG v materskom mlieku regulujú sekréciu neonatálnych CD4 lymfocytov v Payerových plakoch čreva– Tolerancia komenzálnych baktérii– Potlačenie aktivácie imunitného systému čreva

• Alergický terén

Leavy O., Nature Reviews Immunology | Published online 27 May 2016

Osteopontin v materskom mlieku• Nenachádza sa v umelých mliekach• Kyslý multifunkčný proteín – tvorí 2,8% všetkých

mliečnych proteínov– Ovplyvňuje bunkovú migráciu a adhéziu

Potláča sekréciu TNFZnižuje výskyt pyrexieZvyšuje počet T lymfocytovPotláča expresiu atopických génov

Ovplyvňuje expresiu génov regulujúcich vývoj jejúnaOvplyvňuje chemotaxiuimunitných buniek do črevaZnižuje riziko NEC

Zvyšuje koncentráciu myelínových proteínov v mozguZlepšuje učenie

Dlhodobé benefity laktácie

• Zníženie rizika– Diabetes mellitus– Rheumatoidnej artritídy– Celiakie– Crohnovej nemoci– Ulceróznej kolitídy– Hypertenzie– Obezity– Leukémie (znižuje riziko o 19%)– Hodgkinovej choroby (znižuje riziko o 21%)– Neuroblastómu (znižuje riziko o 41%)

Martin RM a spol., Int J of Cancer 2005Singhal A a spol., Lancet 2004

Závery – výzvy do budúcnosti• Prevencia IUGR – kyselina acetylosalicylová• Late onset IUGR – kedy ukončiť graviditu ?

– Ľahká nezrelosť vs chronický stres

• Late onset preeklampsia – včasná detekcia placentárneho stresu– Každá hypertenzia v tehotnosti môže znamenať chronický stres plodu

• Gestačný diabetes mellitus– Dobrá kompenzácia a pohybová aktivita zlepšuje celoživotné zdravie novorodenca– HAPO štúdia – nové kritériá

• Peripartálne antibiotiká – bed side testy, profylaxia vs. liečba• Prevencia predčasných pôrodov

– Vaginálne gestagény– Single embryo transfer

• Obezita matky a nadmerné priberanie v tehotnosti• Prirodzené pôrody• Plánované sekcie – počas pôrodu ... ďakujem za pozornosť