Visionäre Ausblicke

in Gerontoneurologie und Gerontopsychiatrie

Aufgrund mangelnder Literaturdaten / Evidence

- based – medicine – Erkenntnisse

- Welche Vorgehensweise wählt man?

- 4 mögliche Lösungsansätze

Lösungsansätze

1. Wahrsager/Prophetie/Science fiction

2. Prognosen (Archives Neurology – Medizin 2020)

3. Forschung von heute – Therapie von morgen

4. Wunschvorstellungen / Alternative Ansätze

Verlauf der Demenzen

Präklinisch Prodrosomal SC/MCI Demenz

früh spät

[-------------------------------------------------------------------------------]

~ 15-20 Jahre ~3-5 Jahre 15% / Jahr 5J.:50% +

{----------------------------------------------}

Präventionstherapie Therapie Verbesserung ??

(Prävention) der ADL??

{--------------------------------------------}

Symptomatische Therapie

Biomarker und Diagnose I

1. MRI – Strukturelle Parameter

• Globale Volumenbesserung

– Gehirn als Ganzes

– Ventrikelmaße

– Graue / weiße Substanz

– Corticale Dichte

• Lokale Messung

– Vor allem Hippocampus

Biomarker und Diagnose II

2. MRI - funktionelle Parameter

• BOLD – Bildgebung

• MR – Spektroskopie (z.B. NAA)

• Arterielles Spin Labeling

Biomarker und Diagnose III

Funktionell:

– HMPAO – SPECT (regionale Perfusion

– 1 ˠ F-FDG-PET (regionaler Metabolismus)

?????lehnbar

– PET amyloid Darstellung

» C-PIB

» F-Florbetapen?????

» F-Florbetapiv ???

» F-Flutemetanol ???

– PET-Transporto-Darstellung (FAV-133)

– SPECT–Transparente Darstellung L50 Flupane???

Biomarker und Diagnose IV

Liquoranalyse

• Aß 42

• Tau

• Phosphorylisiertes Tau

• 14??? - 3 – 3 – Protein

• α Synuclein

• Neurotilament, leichtkettig

Biomarker und Diagnose V

DNA Marker : genetische Analyse

Aß 42 : Aß 40

Proteomics

DIA?????????????

DIA ???????????

Erfassung von Risikopopulationen I

1. Familienanamnese: je früher, je mehr Betroffene

2. Risikofaktoren: SHT, Depressionen, vasculäre RF

3. Subjektive Beschwerden : SCI

4. Risikoscores

Erfassung von Risikopopulationen II

Identifizierung von Risikopopulationen

Plasmamarker neg===> Negatives Ende

pos.oderneg.+höher Risikoscore

Liquoranalyse neg.===> watch # Sec.

pos.

Bildgebung neg.===> watch 8 Sec.

pos.

Präventive Behandlung

Subjektive kognitive Beeinträchtigung – SCI

Haben Sie das Gefühl, Ihr Gedächtnis verschlechtert sich?

SCI =====> MCI 10% in 3 Jahren =====> 3x

[ Scheef L et al – Neurology 79;2012??? 1332 – 1339 ]

Hypometabolismus in Precuneus ??? (PET / NMR)

Aber: Depression, Angst, Hypochondrie, Pessimismus

Therapien der Zukunft I

Erholung der ßAmyloid Clearance

1. Aktive Immunisierung

AN – 1792; ACC – 001 (vanutide cridificar)

CAD – 106; VB – 311; V – 950

2. Passive Immunisierung

Bapineuzumab (AAB-001), Solanezumab (LY2062430

Crenezumab (MABT-5102A/Gantenerumab (R1456)

Ponezumab (PF 04360365) GSU – 933776

3. Immunglobulintherapie

IG – i.v.-Therapie

Therapien der Zukunft II

Abnahme der ßAmyloid-Produktion

γ -Sekretase-Modulatoren (tarenflurbil, flurbiprofen)

γ -Sekretase-Inhibitoren (semagacestat, begacestat, avagacestat, GSI-136; PF3084014; ;MKO 752????

γ -Sekretase-Verstärker (acitritin, etretinat, vareniclin

SSSekretase-Inhibitoren (CTS - 21166)

Therapien der Zukunft III

Abnahme der ß-Amyloid Oligomerbildung +

Aggregation

• Tramiprosate

• Scyllo – inositol (D - 005)

Therapien der Zukunft IV

- Abnahme TAU-Aggregation

• Mythylenblau??????

- Hemmung der TAU-Phosphorylierung

• GSK-3-Inhibitoren (Lithium, Valproat)

- LMTB – hemmt TAU-Aggregation

Therapien der Zukunft V

-Verzögerung der Neurodegeneration

• Davunetide (NAP, AL 108)

• NGF (AAVL-NGF; CERE-110)

• BDNF

• Exenatid

Therapien der Zukunft VI

- Neurofeedback ?

- Elektrische Stimulation

- Tiefenhirnstimulation

Biomarker – jetzt und künftig

1. Neurophysiologie

- Erste Abnahme > 12J. vor Demenz

- ADL-Abnahme ~ 7J. Vorher

2. CSF – Biomarker

~ > 20J. Vor Beginn

3. Plasmabiomarker

- v.a. Aß42/Aß40 ratio

- APOE-Test

4. Bildgebung

- DOG-PET

- Amyloid-PET

- Neuropathologie

Komplikationen der Demenzerkrankung

-Studien zeigen, neuropsychiatrische Symptome

- im Verlauf wichtig für Pflegende und Outcome

-Häufigkeit 61-88%

- z.B. Schreien

- Körperliche Aggressivität

- persönliche Auseinandersetzungen

- Wandern / Sundowning

- Depressionen

- Oppositionelles Verhalten gegenüber Pflegern

- Mißtrauen / Wahn

- Schlafstörungen

===> hohe Relevanz der Behandlung für Betroffene

Angehörige und Gesellschaft

Therapie Neuropsychiatrischer Symptome

Brodaty H. et al: Am.J. Psychiatry 169;946-953

- med. Therapie unbefriedigend und risikoreich

- andererseits systemische Reviews konnten Wirksamkeit nicht pharmakologische/psychosoziale Therapien nachweisen

Therapie NPS II

- Skills Training für Pflegende

• Kontrolle der Verhaltens- und psychologische Symptome der Demenz

• Bessere Kommunikation mit dem zu Pflegenden

• Rollenspiele, Form von Verhalten mittels Videosequenzen, cognitive Interventionen, Interviews

• Erhöhung der Lebensqualität des zu Pflegenden (Tagesaktivitäten verbessern, genußvolle Aktivitäten vermehren)

Therapie der NPS III

Edukation der Pflegenden

- Psychoedukation

- Verbesserung der Pflege zuhause

- Angepasste Empfehlungen und Ratschläge

- Problemlösestrategien

- Verbesserung des Unterstützungsnetzwerks

- Computergestützter interaktiver Austausch

- Planung im voraus: Notfälle, rechtliche und finanzielle Angelegenheiten

Therapie der NPS IV

- Aktivitätsplanung und Umgebungsstrukturierung

- Planung, welche Aktivitäten für den Pflegenden

- Veränderung der körperlichen und sozialen Umgebung

Therapie der NPS V

Verbesserung der Unterstützung der Pflegenden

- soziale Unterstützung

- Web- oder Telefonunterstützung

- Strategien, um Zugang zu Informationen zu erleichtern

- Familienberatung

Therapien der NPS VI

Selbsthilfestrategien für Pflegende

- Gesundheitsmanagement

- Stressmanagement

- Umgang mit der Veränderung der Pflege

- Musiktherapie

- Beratung

Therapien der NPS VII

Verschiedenes

Gesundheitsgemeinsame Versorgung mit Profis oder Pflegemanagement

- Übungen mit dem Pflegenden

2 Tabellen

Umgebungstherapien

- Strukturelle bauliche Maßnahmen (Architektur)

- Farbe

- geschlossene Einheiten

- Tagesstrukturierung und Ablauf (Ausbildung)

- aktivierende Pflege

- Ablauf an Bewohner angepasst

(biologischer Rhythmus)

- alternative Methoden

- Lichttherapie und Tageslichttherapie

- Melatonin

Wunschvorstellungen I

- in gewohnter Umgebung verbleiben

- mit den geliebten und gewohnten Bezugspersonen

- bei voller Gesundheit

- Wunschvorstellungen meist nicht erreichbar, vor allem im Alter (Tod von Bezugspersonen, Verlust der Wohnung, Behinderungen und Multimorbidität)

Wunschvorstellungen II

Lösung dieses Problems

„Shaping“

Das heißt in kleinen Schritten sich möglichst einer der Wunschvorstellungen annähern

===> Beeinflussung der Variablen in verschiedenen Ebenen und verschiedenen multiprofessionellen Methoden

===> Multimodal ?????????multi?????

Hilfen für die Pflegeperson

- hören Sie der Pflegeperson zu

- Edukation der Pflegeperson

- die Pflegeperson hinweisen, dass sie auf ihre eigene Gesundheit zu achten hat

- Bücher

- Hilfe bei drei wichtigen Krankheitsstadien

• Diagnosestellung

– Den Krankheitsprozess verstehen

– Die Krankheitsstadien verstehen

– Prognose

– Familiäre/genetische Komplikationen

– Behandlungsoptionen

– Finanzielle und gesetzliche Faktoren

• Krankheits-Progression

– Hilfe von außen akzeptieren

• Späte Krankheits-Stadienentscheidungen

– 24h Hilfe (ambulant/stationär)

Nicht medikamentöse Therapie der Verhaltensprobleme I

WICHTIG 3 R ??????

- Reassure????

• Versichern Sie den Patienten, dass für sie gesorgt wird und ihre Wünsche respektiert werden

- Reconsider

• Versetzen Sie sich in die Rolle des zu Pflegenden

- Redirect

• Konfrontieren Sie den Patienten nicht damit, dass er falsch liegt

• Lenken Sie ihn mit einem anderen Thema oder Aktivität ab

Nicht medikamentöse Therapie II

- verändern Sie die Umgebung

• Führen Sie gewisse Routinen ein

• Keine wesentlichen Veränderungen

• Benutzen Sie viele Bilder oder schriftliche Anweisungen

• Benutzen Sie Nachtlichter

Nicht medikamentöse Therapie III

- Sichern Sie den Patienten

• Alzheimer Gesellschaft Safe Return bracelet

• GPS-System für die Uhr / Auto

• Verschließen Sie Türen, Zimmer etc.

• Schalten Sie den Herd ab

• Verschließen Sie gefährliche Gegenstände (Herd, Öfen etc.)

Nicht medikamentöse Therapie IV

- Redirect

• Ändern Sie das Gesprächsthema / Aktivität

• Teilnahme an vertrauten Aktivitäten

– Alte Lieder hören

– Alte Filme anschauen

– Photoalben anschauen

– Über alte Ereignisse sprechen

– Wäsche zusammenlegen

– Spazierengehen mit dem Patienten

Pathogenese und Folgerungen für die Therapie

??????

Umwelt TAU-Fehlprocessing ==> Neurodegeneration

Amyloidfehl- ß- γ=> Amyloid- ==> Oligomer- ==> Aggregations- ==> Plaques

Processing Sekretase produktion bildung bildung

oder

Genetik Clearence

===> Neurodegneration

Neurone

Synapsen MCI + Demenz

===> Plaques

Risikofaktoren

Gesunde Ernährung

Triple-Aktivität

Umwelt

Genetik

Genmaskierung

Gendemaskierung

Amyloidprozess

Gentherapie

ß/γ Sekretase ß-Amyloid- produktion

Oligomer- bildung

antiinflammatorisch antiaptotisch

neuroprotektiv antioxidativ

Plaques

Demenz als Multiple-Hits-Erkrankung I

- Als Basis für kognitive Einschränkungen

wären pathologisch unterschiedliche

Mechanismen verantwortlich

- alte Patienten ohne kognitive Einschränkungen hatten keine oder nur 1 Pathogenese

Demenz als Multiple-Hits-Krankheit II

Beispiel vasculäre / degenerative Anteile

- stille Infarkte und Kognition

- Amyloidangiopathie + SDAT

- lakunäre Infarkte führen verzögert zu corticaler Degeneration

- viele SDAT weisen pathologische Mikroinfarkte in Bildgebung + histologisch auf

Auch bei anderen Demenzen spielen mehrere Pathogenesen eine Rolle (vgl. Lewis-Körperchen-Erkrankung)

Demenz als multiple Hits-Erkrankung III

- mehrere Pathogenesen führen zur Demenz

Cocktail therapeutischer Interventionsmöglichkeiten verspricht größere Effizienz in der Therapie

das heißt no single ??????? individualisierter,

sondern Polypharmakologie

+ nicht medikamentöse Therapie

Therapie und Pflege in der Zukunft

- erwarten weitere Fortschritte in symptomatischer Therapie

• z. B. Therapie problematischer Versorgungswege

• Sundowning

• Tag/Nachtumkehr

durch Evakuierung betroffener Pathomechanismen

bessere therapeutische Effizienz

Relevanz !

Studien zeigen, solche Verhaltens????? sind Grund für institutionelle Aufnahmen

Leidersparnis für Betroffene und Angehörige

Kostenreduktion

Palliative Therapie

- Patientenführung ==> psychotherapeutische/

sozialpädagogische Interventionen

- Angehörigeneduktion

- Umweltverbesserung

- Verbesserung der Kommunikation

- alternative Versorgungsstrukturen

- alternative Therapien

Verlauf der SDAT

Verminderte ßA42 – Spiegel im Liquor

Positive Amyloid Bildgebung

AD-Phänomenologie im FBA-PET???????

MRI – Atrophie

Cognitive Symptome

Alltagsauswirkung (Aktivität und Funktion ADL )

Genetik

Exom – Sequencing

DNA-Zerlegung kleine Abschnitte

Synthet. Vigo?????????? komplementär

Produktion von sehr vielen Kopien of short sequence read

Identifikation der genetischen Ursachen

(Identifizierung von ???????????)

M I T

Histo?????? Deacetylase (HDAC 2?????)

In Hirnzellen

braucht

Epigenetics

Veränderung der hereditären Strukturen der DNA

Ohne Veränderung der zugrundeliegenden Sequenz. Hier spielen DNA-Methylation und Histo?????modifikation eine Rolle

Epigenetischer Chromatin Reader

Epigenetic writes

Epigenetic erasers

Chromatic writes

Chromatic erasers

Epigenetische Therapien zielen auf die katalytische ??????? der chromatic Reg???????????

Hämatopoetische ????????? Krankheiten FBA ?????????

Ausbreitung neurodegenerativer Krankheiten

- belegt für Prionen-Erkrankungen

- Braak – Studien legen Ausbreitung nahe

- Lin et. al. und Calignon et. al.

Wiesen in ?????????? nach, dass pathologische Eiweißmoleküle sich transsynaptisch entophinal????? ausbreiten konnten

besser verständlich, warum Netzwerke und nicht anatomisch benachbarte Regionen betroffen sind

neuer therapeutischer Ansatz der Zukunft

Lewis-Körperchen-Genetik

-bislang konnte kein spezielles Gen gefunden werden

- erste Untersuchungen weisen auf Chromatosom 2 hin