Immunglobuline in der Therapie immunvermittelter...

Immunglobuline in der Therapie immunvermittelter neurologischer Erkrankungen

• Übersicht: autoimmunvermittelte neurologische Erkrankungen

• Pathomechanismen

• Therapieprinzipien, Einsatz von Immunglobulinen (IVIG)

• IVIG: Biologie, Pharmokinetik, Wirkmechanismen

• IVIG: Dosierung, Nebenwirkungen

• Neurologische Erkrankungen und Stellung von IVIG

• Therapiekosten, Herstellung, Verfügbarkeit

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Übersicht: Autoimmunvermittelte Erkrankungen

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Organspezifische autoimmunbedingte Erkrankungen

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Pathomechanismen autoimmunbedingter Erkrankungen

• Netzwerk Immunsystem:

- humorale und zelluläre Anteile

- Ziele: Abwehr externer Pathogene und Tumorsuppression

- Dynamisches System: adaptive Funktion (BCR, TCR)

- Funktion = Prävention von Autoimmunität: intakte Selbsttoleranz

- Fehlfunktion: verminderte Selbsttoleranz und Autoimmunität

- Vermittelt durch autoreaktive TCR, BCR / Antikörper

- Konsequenz: organspezifische Autoimmunreaktion

• Beispiele:

- M. Sklerose: T-Zell, B-Zell-vermittelt (primär / sekundär degenerativ)

- Neuropathien (GBS, MFS), Myasthenia gravis: AK-vermittelt

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Therapieprinzipien bei autoimmunbedingten Erkrankungen

• Kausalorientierte Therapie (I)

• Steroide (Prednison, Methylprednisolon):

• genomische Wirkungen: via zytosolische Steroidrezeptoren

• nichtgenomische Wirkungen: z.B. Apoptoseinduktion

• Antimetabolite, Alkylanzien (immunsuppressiv):

• Azathioprin (oral)

• Methotrexat (oral)

• Leflunomid (oral)

• Mycophenolat Mofetil (oral)

• Cyclophosphamid (i.v.)

• Mitoxantron (i.v.)

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Therapieprinzipien bei autoimmunbedingten Erkrankungen

• Kausalorientierte Therapie (II)

• Immunsuppressiva

• Cyclosporin A

• Tacrolimus (FK 506), Sirolimus

• Immunmodulatorische Therapie

• Intravenöse Immunglobuline

• beta-Interferone (beta-1a, beta-1b)

• Glatirameracetat• Monoklonale Antikörper (Chimäre, humanisierte AK)

• Natalizumab (anti-VLA4)

• Rituximab (anti-CD20)

• Plasmaaustauschverfahren ( Plasmapherese, Immunadsorption)

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Immunglobuline: Historisches

• Behandlung der idipathischen Thrombozytopenie (Imbach, 1981)

„High-dose intravenous gammaglobulin for idiopathic

thrombocytopenic purpura in childhood“

- 13 Kinder behandelt

- Effekt innerhalb von 5 Tagen (Anstieg der Thrombozyten)

- im Beobachtungszeitraum keine relevanten Nebenwirkungen

• Neurologie:

• Nachweis der Wirksamkeit in Fallstudien, kontrollierten Studien

• GBS: erste IVIG Therapien 1988, RCTs ab 1992 (bisher 4)

• CIDP: RCTs ab 1994 (bisher 7)

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Biologie, Pharmakokinetik

• Allgemein:

- klinisch Verwendung polyklonaler, polyvalenter IgG-Fraktion

- hauptsächlich IgG 160kD

- Vorwiegend intravenöse Anwendung (z.T. subkutan)

- nach IVIG-Infusion ca. zweifache Plasmakonzentration (Besinger, 1987)

- Normalisierung IVIG-Plasmakonzentration innerhalb von 3-6 Wochen

- exponentieller Abfall, Halbwertzeit 7-21 Tage (Drews, 1986)

- Verteilung nach extravasal sowie

- Induktion beschleunigter Degradierung von Immunglobulinen

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Biologie, Pharmakokinetik

• ZNS:

• Transfer ins ZNS stark eingeschränkt:

• Blut-Hirn-Schranke, Blut-Liquor-Schranke

• ca. 1% der Hirnkapillaren durchlässig für Makromeleküle

• passiver Transport, verbessert bei Schrankenfunktionsstörung

Tag IgGSerum(g/l)

IgGLiquor(g/l)

Alb S/L(<7,4)

IgGIndex(<0,7-500 11 0,23 32 0,65

0 32 0,31 19 0,494 22 0,42 25 0,7321 37 0,21 21 0,2724 29 0,14 8 0,53

Effekte der IVIg-Applikation (30g, Serapharm); nach Wurster und Haas, 1994

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Immunmodulation

• multimodale Wirkungen

• betreffen verschiedene Ebenen des IS

• kein hauptsächlicher Wirkmechanismus

• Beeinflussung von

• Zell-Zell-Interaktion (zellulär, humoral)

• Zellwachstum, Zellreifung

• Migration von Immunzellen

• Ersatz humoraler Komponenten des Immunsystems

• Vermittlung zwischen intrinsischen und adaptiven Funktionen


• Effekte:

• Neutralisierung autoreaktiver Antikörper (Buchwald, 2002)

• Antagonisierung autoreaktiver B-/ T-Zellen

• Neutralisierung von inflammatorischen Komplementbestandteilen

• Regulation proinflammatorischer Zytokine (IL-1, IL-6, IFN-gamma)

• Induktion des beschleunigten Abbaus pathogener Immunglobuline


• T-Zell-spezifische Effekte

• Bindung an T-Zellrezeptoren (TCR)

• Bindung an HLA

• Bindung an CCR5-Rezeptoren

• Bindung an Superantigen

• B-Zell-spezifische Effekte

• Bindung an B-Zellrezeptoren (BCR)

• Inhibierung der Antikörperproduktion via Fc-Anteil

• Subtyp-spezifische Bindung, z.B. anti-CD5

• Bindung an lösliche Antikörper: Neutralisierung


• Andere zellspezifische Effekte

• Inhibition der Reifung dendritischer Zellen

• Komplementsystem

• Bindung der Komponenten C1, C3b, C4

• Bindung an Anaphylotoxine C3a, C5a

• Zellmigration

• Bindung an Integrine

• Bindung an ICAM

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Dosierungen, Nebenwirkungen

• Dosierung:

• empirisch: 2g/kg Körpergewicht (KG)

• entspricht ca. 3-facher Menge körpereigener IgG (Plasma)

• bzw. ca. 50% Gesamt-IgG extrazellulär

• in der Regel Verteilung auf 3-5 Tage ( z.B. 5 x 0,4g/kg KG)

• alternativ 2 Tage a 1g bei renal/ kardial gesunden Pat. unter 60 J.

• Dosisanpassung:

• Anpassungsversuch (NW, hohe Therapiekosten)

• Effektive Erhalttungsdosis oft bei 1g/kg KG

• bei ITP bereits auf 1x 0,8g/kg KG reduziert


• Subklinische Therapieeffekte

• experimentell: direkte Bindung und Neutralisierung pathol. AK

• z.B. Besserung elektrophysiologischer Befunde

• klinische Therapieeffekte

• Wirklatenz bei ca. 9 Tagen

• z.T. klinisch schnellere Wirkung: myasthene Krise

• Maximum der Wirkung bei 4-6 Wochen


• Nebenwirkungen:

• insgesamt sehr gute Verträglichkeit, geringe NW-Rate

• NW mild, reversibel und gut kontrollierbar (z.B. NSAR)

• Kopfschmerzen (5%-50%)

• grippale Symptome

• thorakales Engegefühl

• Anstieg Leberparameter

• akute Tubulus-Nekrose

• häufig bei vorbestehender Nierenschädigung bei Volumenmangel

• gehäuft bei Sucrose als IVIG-Bestandteil


• seltene Nebenwirkungen:

• aseptische Meningitis

• reversible Enzephalopathie

• Hautreaktionen

• vaskuläre Ereignisse (Embolien, Infarkte): erhöhte Viskosität

• Ausschluss IgA-Mangel vor IVIG-Gabe

• IgA-Mangel: Prävalenz 1:1000, asymptomatisch

• potentiell anaphylaktische Reaktion (primär anti-IgA-AK in 30%)

• alternativ: Plasmapherese

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Multiple Sklerose

• Manifestation


• Verlaufsformen


• Pathomechanismen


• Kausalorientierte Therapie: Individuell angepasst

Schubförmiger Verlauf mit Remissionen(RRMS)

Primär chronischSchubtherapie:- Steroidhochdosis-Therapie- Eskalation: Plasmapherese

KeinekausalorientierteTherapie

Schubprophylaxe (Basistherapeutika):- Interferone (beta-1a, beta-1b)- Glatirameracetat- (oral: Fingolimod)Schubprohylaxe (Eskalation):- Mitoxantron, Natalizumab (anti-VLA4)


• Kausalorientierte Therapie: Immunglobuline ?

Schubförmiger Verlauf mit Remissionen(RRMS)

Primär chronischSchubbehandlung: kein Effekt (Sorensen,2004)

Kein Effekt

Schubprophylaxe:Allgemein: Mittel der 3. Wahl (PRIVIG 2008)(evtl. bei Therapieversagen, Nebenwirkungen)Postpartal: empfohlen (EFNS 2008)Sekundär-progressive MS: kein Effekt


• Kausalorientierte Therapie: Immunglobuline ?

Fazekas, 2008


• Kausalorientierte Therapie: Immunglobuline postpartal

• Wirksamkeit der Immunglobuline ?• Studienqualität eingeschränkt (Studiendesign, Anzahl der Pat.)

• in kleineren Studien positive Effekte nachgewiesen (Orvieto 1999)

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Autoimmunneuropathien

• Autoimmunneuropathien

• akut (klinisch Maximum innerhalb von 4 Wochen):

• Guillain-Barre´-Syndrom (Polyradikulitis, Polyradikuloneuropathie)

• (Miller-Fisher-Syndrom, Bickerstaff-Enzephalitis)

• chronisch (>8 Wochen)

• chronisch-inflammtorische demyelinisierende Neuropathie (CIDP)

• multifokal-motorische Neuropathie

• MGUS-PNP


• Pathomechanismen:

• Molecular Mimicry


• Akute AIN: Therapie

• Immunglobuline 1. Wahl, alternativ Plasmapherese

• Vorteile IVIG: jederzeit anwendbar, nicht invasiv, verträglich

• gleiche Wirksamkeit einschliesslich Langzeit-Outcome

(5 RCT; van der Meche, 1992)

• Fehlendes Ansprechen auf Plasmapherese: zusätzlich IVIG?

• kein zusätzlicher Effekt (GBSTG, 1997)

• Relapse nach Ansprechen auf IVIG?

• nochmalige IVIG-Gabe empfohlen (EFNS, 2008


• ex vivo: direkte Neutralisierung pathogener AK (Hughes, 2003)


• Chronische AIN: Therapie

• CIDP

• Akuttherapie:

• Steroide, Plasmapherese oder IVIG

• Langzeittherapie:

• Azathioprin oder

• Cyclosporin A oder

• IVIG (Titration)

• ggf. auch Kombination bei fehlendem Effekt Monotherapie

• Multifokal-motorische Neuropathie (MMN)

• IVIG 1. Wahl

• Steroide: häufig gegenteiliger Effekt

• Azathioprin, Plasmapherese ohne Effekt

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Myasthenia gravis

• Pathogenese: Azetylcholin-Rez. AK, anti-Titin-AK, anti-MusK-AK

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Myasthenia gravis

• Kausalorientierte Therapie:

• Thymus-Ca? < 60J? Thymektomie

• Akut (Exacerbation, myasthene Krise)

• Immunglobuline oder Plasmapherese oder Immunadsorption

• Langzeit-Therapie:

• Steroide: bis 1mg/kgKG, dann Reduktion

• Steroidsparende Immunsuppression

• Azathioprin

• ggf. CSA, Mycofenolatmofetil, (Rituximab)

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Myositiden: Polymositis

• Pathogenese:

• T-Zell-vermittelt (CD8+)

• Makrophagenaktivierung

• (Perivaskulitis)

• Mendomysiale Infiltrate

• Therapie

• Initialtherapie

• Steroidhochdosis-Tx

• Dauertherapie

• Steroide, Azathioprin

• ggf. Metotrexat

• ggf. IVIG (Kombination)

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Myositiden: Dermatomyositis

• Pathogenese:

• CD4+ Infiltrate

• perifaszikulär

• Perivaskulitis

• Mysositis

• Serologie

• Jo-1 (Mi-2, SRP,…)

• ANA, RF

• Therapie

• ähnlich Polymyositis

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Myositiden: Einschlusskörper-Myositis

• IBM (inclusion body myositis)

• „nicht steroid-responible M.“

• sporadisch / hereditär

• endomysiale T-Zell-Infiltrate

• Therapie:

• schwierig

• Versuch Steroide

• Versuch IVIG

• Versuch Cyclophosphamid

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Paraneoplastische Syndrome

• Stiff-Person-Syndrom (SPS)

• Amphyphysin (128kD) häufig mit Tumorassoziation

• GAD65 häufig mit D. mellitus

• Therapie: kausal: Plasmapherese, IVIG, (Rituximab?)

• Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS)

• VGCC; Hu/CV2 (häufiger mit Neoplasie assoziiert)

• Therapie: kausal: Tumorentfernung; Plasmapherese, IVIG

• Limbische Enzephalitis

• Hu, Ma1, Ma2, CV2

• Therapie: kausal: Tumorentfernung; Plasmapherese, IVIG

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG-Therapie: Evidenzlevel und Empfehlungen (I)

Erkrankung Evidenz EmpfehlungMultiple SkleroseSchubförmiger Verlauf(RRMS)

I 3.Wahl (Selektion)Sekundär-chronisch (SPMS) I Nicht empfohlenPrimär-progredient - Nicht empfohlenNeuropathienGBS I 1. Wahl, alternativ PECIDP - Initiatialtherapie I 1. WahlCIDP - Erhaltungstherapie I 1. Wahl, alternativ PE,

SteroideMMN I 1. WahlMGUS-PNP: IgG / IgA III 2. WahlMGUS-PNP: IgM I Nicht empfohlen

Evidenz-Grad:I = RCT (Randomisiert, Kontrolliert); II = Kontrolliert; III = Nicht-kontrolliert; IV = FallserienNach Gold/Stangel/Dalakas 2007 und EFNS 2008

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG-Therapie: Evidenzlevel und Empfehlungen (II)

Evidenz-Grad:I = RCT (Randomisiert, Kontrolliert); II = Kontrolliert; III = Nicht-kontrolliert; IV = Fallserien

Erkrankung Evidenz EmpfehlungMyasthenia gravis:Myasthene Krise

I 1. Wahl, alternativ PE

Myasthenia gravis:Dauertherapie

III 3. Wahl

Dermatomyositis (DM) I Effektiv, 2. WahlPolymyositis (PM) III Effektiv, 2. WahlEinschlußkörper-Myositis(IBM)

I Teilweise Effektiv, selektivLambert Eaton-Myasthenie-S.

II Effektiv, 2.WahlStiff-Person-Syndrom I Effektiv, 2.WahlLimbische Enzephalitis III/IV Effektiv, 2.Wahl

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG als Therapieoption bei Alzheimer-Demenz?

• Alzheimer Demenz

• Pathologie

• APP ubiqutäres Membranprotein

• Abbau von APP erfolgt bei AD vermehrt zu beta-Amyloid 40/42

• beta-Amyloid: toxisch

• Bildung von beta-Amyloid-Aggregaten: kortikale Plaques / Atrophie


• Aktuelle Daten

• Pilotstudie, 5 Patienten (Dodel, 2004)

Pat LiquorBasis

Liquor6Monate

SerumBasis

Serum6 Monate

1 427 241 292 6242 408 295 147 6163 418 319 192 5924 532 326 183 3795 549 453 386 580Mean 467 327 240 558

Dodel, 2004; [pg/ml]


• Aktuelle Daten

• Abbau / Verteilung von zerebralem beta-Amyloid

• Kein Progress der Demenz (Reversibilität?)

Pat ADASBasis

ADAS6Monate

MMSEBasis

MMSE6 Monate

1 34 32 16 202 23 16 23 253 47 41 11 124 23 20 25 265 29 29 22 22

Dodel, 2004


• Aktuelle Daten

• Phase II – Studie , RCT, doppelblind (Relkin, 2008)

• 24 Pat., initial 6 Monate Studien- und Behandlungsdauer

• open label Extension auf 18 Monaten

• kontinuierliche Behandlung mit IVIG vs. Placebo

• 0,2g/KG 2-wöchentlich bis 0,8g/KG monatlich

• Ergebisse (9 Monate)

• bessere kognitive Funktion der IVIG-Pat. vs. Placebo

• bessere ADL-Scores (jeweils statistisch signifikant)

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG Therapiekosten und Vergleich

Präparat/Methode Initialtherapie Dauertherapie(Jahreskosten)IVIG

-Kosten: 60€/g IVIG-Beispiel: 80kgPatient

-Dosis: 2g/kg KG-Kosten:4800,00€

-Frequenz: 2-monatlich-Kosten: 28.800 €

PlasmaphereseMethylprednisolon -Dosis: 3 x 1g i.v.

-Kosten: 180 €-Tagesdosis 20mg-Kosten: 600 €

Azathioprin -Tagesdosis 150mg-Kosten: 960 €

Natalizumab(aVLA4)

-Frequenz: monatlich-Kosten: 25.200

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Herstellung von IVIG

• gepooltes Plasma von 3000-6000 (20.000) Spendern

• Alkohol-Fraktionierung (Cohn-Methode): 7S-IVIG

• Subklassen normal verteilt, biologisch aktiv

• Behandlung mit Detergenzien zur Virusinaktivierung

• Reinigungs-,Inaktivierungsschritte (Präzipitierung, Nanofiltration)

• Zusatz von Stabilisatoren (z.B. Glucose, Sucrose, PEG, Alkohol)

• Produktunterschiede:

• pH, Osmolalität

• Stabilisator, IgA-Gehalt, IgG-Subklassen

• Präparat (Lyophilisat, Flüssigkeit)

• keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der biolog. Wirksamkeit

• ggf. Auswahl bei Risikopatienten nach IgA-Gehalt, Stabilisator

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Zulassung, Verfügbarkeit von IVIG

• Zulassung

• Deutschland: GBS

• Europa: weitere Indikationen

• USA: nicht zugelassen trotz zulassungskonformer RCT

• Verfügbarkeit

• erhöhte Anforderungen an Plasmaspender und Blutspendezentren

• Produktion für einige Hersteller nicht profitabel

• hohe „Materialkosten“, behördliche Auflagen GMP

• vermehrte Indikationen für Blutprodukte einschl. IVIG

• Plasmaknappheit, z.T. Lieferengpass, deutlicher Preisanstieg

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Zusammenfassung

• Immunglobuline

• multimodaler Wirkmechanismus

• gut verträglich, geringe NW-Rate

• Ausschluss IgA-Mangel

• Therapie neurologischer Erkrankungen

• Mittel der 1. Wahl bei GBS, CIDP (off label) und myasthener Krise

• Nutzen bei M. Sklerose nicht sicher nachgewiesen

• Therapieoptionen bei weiteren neurol. Erkrankungen (off label)

• Mögliche Therapieoption

• Alzheimer-Demenz

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