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Inhibidores de la alfaglucosidasa para la diabetes mellitus tipo 2

Van de Laar FA, Lucassen PLBJ, Akkermans RP, Van de Lisdonk EH, Rutten GEHM,Van Weel C

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2006, Número 1

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................7

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................9

RESULTADOS.............................................................................................................................................................9

DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................13

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................16

AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................16

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................16

FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................16

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................16

TABLAS......................................................................................................................................................................22

Characteristics of included studies.....................................................................................................................22

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................49

Characteristics of ongoing studies......................................................................................................................49

Table 01 Methods post-load glucose / insulin measurement..............................................................................51

CARÁTULA................................................................................................................................................................54

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................55

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................64

01 Acarbosa versus placebo...............................................................................................................................64

01 Cambio en la hemoglobina glucosilada (%)...........................................................................................64

02 Cambio en la glucemia en ayunas (mmol/l)............................................................................................65

03 Cambio en la glucemia postcarga (mmol/l)............................................................................................66

04 Cambio en los niveles de colesterol total (mmol/l).................................................................................67

05 Cambio en los niveles de colesterol HDL (mmol/l).................................................................................68

06 Cambio en los niveles de colesterol LDL (mmol/l)..................................................................................69

07 Cambio en los triglicéridos (mmol/l).......................................................................................................70

08 Cambio en los niveles de insulina en ayunas (pmol/l)............................................................................71

09 Cambio en los niveles de insulina postcarga (pmol/l).............................................................................72

10 Cambio en los niveles de péptido C en ayunas (nmol/l).........................................................................72

11 Cambio en los niveles postcarga de péptido C (nmol/l).........................................................................73

12 Cambio en el peso corporal (Kg)............................................................................................................74

13 Cambio en el índice de Masa Corporal (Kg/m2)....................................................................................75

15 Total de muertes.....................................................................................................................................76

Inhibidores de la alfaglucosidasa para la diabetes mellitus tipo 2 i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

16 Muertes relacionadas con la enfermedad..............................................................................................76

20 Presentación de morbilidad (total)..........................................................................................................76

21 Presentación de morbilidad (específica de la enfermedad)....................................................................77

30 Presentación de efectos adversos..........................................................................................................78

31 Presentación de efectos adversos gastrointestinales.............................................................................79

50 Calidad de vida.......................................................................................................................................79

90 Cambio en la glucemia postcarga (mmol/l) (dos horas).........................................................................80

91 Cambio en los niveles de insulina postcarga (pmol/l) (dos horas).........................................................81

02 Acarbosa versus sulfonilurea (SU)................................................................................................................82



03 Cambio en la glucemia en postcarga (mmol/l).......................................................................................84







10 Cambio en los niveles de péptido C en ayunas (nmol/l).........................................................................90

11 Cambio en los niveles postcarga de péptido C (nmol/l).........................................................................91


13 Cambio en el índice de Masa Corporal (Kg/m2)....................................................................................92

15 Total de muertes.....................................................................................................................................92

16 Muertes relacionadas con la enfermedad..............................................................................................93


31 Presentación de efectos adversos gastrointestinales.............................................................................94

90 Cambio en la glucemia postcarga (mmol/l) (dos horas).........................................................................94

91 Cambio en los niveles de insulina postcarga (pmol/l) (dos horas).........................................................95

03 Acarbosa versus metformina.........................................................................................................................95



03 Cambio en la glucemia postcarga (mmol/l)............................................................................................96









04 Acarbosa versus nateglinida / repaglinida.....................................................................................................99



12 Cambio en el peso corporal (Kg)..........................................................................................................100

ÍNDICE DE MATERIAS

ii Inhibidores de la alfaglucosidasa para la diabetes mellitus tipo 2


30 Presentación de efectos adversos........................................................................................................100

31 Presentación de efectos adversos gastrointestinales...........................................................................100

05 Miglitol versus placebo.................................................................................................................................101

01 Cambio en la hemoglobina glucosilada (%).........................................................................................101

02 Cambio en la glucemia en ayunas (mmol/l)..........................................................................................101

03 Cambio en la glucemia postcarga (mmol/l)..........................................................................................102

08 Cambio en los niveles de insulina en ayunas (pmol/l)..........................................................................102

09 Cambio en los niveles de insulina postcarga (pmol/l)...........................................................................103


15 Total de muertes...................................................................................................................................104

16 Muertes relacionadas con la enfermedad............................................................................................104



90 Cambio en la glucemia postcarga (mmol/l) (dos horas).......................................................................106

91 Cambio en los niveles de insulina postcarga (pmol/l) (dos horas).......................................................106

06 Miglitol versus sulfonilurea (SU)..................................................................................................................107




04 Cambio en los niveles de colesterol total (mmol/l)...............................................................................108

05 Cambio en los niveles de colesterol HDL (mmol/l)...............................................................................108

07 Cambio en los triglicéridos (mmol/l).....................................................................................................108



15 Total de muertes...................................................................................................................................109

16 Muertes relacionadas con la enfermedad............................................................................................110


07 Miglitol versus metformina...........................................................................................................................111







17 Presentación de efectos secundarios gastrointestinales......................................................................113



91 Cambio en los niveles de insulina postcarga (pmol/l) (dos horas).......................................................114

08 Voglibosa versus placebo............................................................................................................................114






ÍNDICE DE MATERIAS

Inhibidores de la alfaglucosidasa para la diabetes mellitus tipo 2 iii




09 Voglibosa versus tratamiento dietético.........................................................................................................117







13 Cambio en el índice de Masa Corporal (Kg/m2)..................................................................................119

10 .Voglibosa versus sulfonilurea (SU).............................................................................................................119







13 Cambio en el índice de Masa Corporal (Kg/m2)..................................................................................121

11 Miglitol versus voglibosa..............................................................................................................................121








ÍNDICE DE MATERIAS

iv Inhibidores de la alfaglucosidasa para la diabetes mellitus tipo 2



Van de Laar FA, Lucassen PLBJ, Akkermans RP, Van de Lisdonk EH, Rutten GEHM,Van Weel C

Esta revisión debería citarse como:Van de Laar FA, Lucassen PLBJ, Akkermans RP, Van de Lisdonk EH, Rutten GEHM, Van Weel C. Inhibidores de laalfaglucosidasa para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2006Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 23 de febrero de 2005Fecha de la modificación significativa más reciente: 23 de febrero de 2005

RESUMEN

AntecedentesLos inhibidores de la alfaglucosidasa, tales como la acarbosa o el miglitol, tienen el potencial para mejorar el control de la glucemiaen la diabetes mellitus tipo 2. El verdadero valor de estos agentes, especialmente con respecto a la mortalidad y morbilidadrelacionadas con la diabetes, nunca se ha investigado en una revisión bibliográfica sistemática y un metanálisis.

ObjetivosEvaluar los efectos de los inhibidores de la alfaglucosidasa en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Estrategia de búsquedaSe realizaron búsquedas en La Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Current Contents, LILACS, las bases de datos de losensayos en curso y las listas de referencias de las revisiones sobre inhibidores de la alfaglucosidasa, y se estableció contacto conlos expertos y fabricantes para identificar ensayos adicionales. Fecha de la búsqueda más reciente: Diciembre 2003 (CurrentContents) y abril 2003 (otras bases de datos).

Criterios de selecciónEnsayos controlados aleatorios de al menos 12 semanas de duración, que compararan la monoterapia con inhibidores de laalfaglucosidasa con otras intervenciones en pacientes con diabetes tipo 2, y que incluyeran al menos uno de los siguientesresultados: mortalidad, morbilidad, calidad de vida, control de la glucemia, lípidos, niveles de insulina, peso corporal, eventosadversos.

Recopilación y análisis de datosDos revisores leyeron todos los resúmenes, evaluaron la calidad y extrajeron los datos independientemente. Las discrepancias seresolvieron mediante consenso o por la opinión de un tercer revisor. Un estadístico revisó la introducción en la base de datos detodos los datos obtenidos. Se intentó establecer contacto con todos los autores para obtener aclaraciones sobre los datos.

Resultados principalesSe incluyeron 41 ensayos (8130 participantes); 30 investigaron la acarbosa; siete, el miglitol; uno, la voglibosa; y tres compararondiferentes inhibidores de la alfaglucosidasa. La duración de los estudios fue de 24 semanas en la mayoría de los casos y sólo dosestudios tuvieron una duración de mucho más de un año. Se encontraron pocos datos acerca de la mortalidad, la morbilidad y lacalidad de vida. La acarbosa tuvo un efecto claro sobre el control de la glucemia en comparación con el placebo: hemoglobinaglucosilada -0,8% (intervalo de confianza del 95%: -0,9 a -0,7), glucemia en ayunas -1,1 mmol/L (intervalo de confianza del95%: -1,4 a -0,9), glucemia postcarga -2,3 mmol/L (intervalo de confianza del 95%: -2,7 a -1,9). El efecto de la acarbosa sobrela hemoglobina glucosilada no fue dependiente de la dosis. Se encontró un efecto de disminución sobre la insulina postcarga yningún efecto clínicamente relevante sobre los lípidos o el peso corporal. Los efectos adversos fueron principalmente de origengastrointestinal y dependientes de la dosis. Comparada con la sulfonilurea, la acarbosa redujo los niveles de insulina en ayunasy postcarga en -24,8 pmol/L (intervalo de confianza del 95%: -43,3 a -6,3) y -133,2 pmol/L (intervalo de confianza del 95%:-184,5 a -81,8) respectivamente, y causó más efectos adversos.

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Conclusiones de los autoresSigue siendo incierto si los inhibidores de la alfaglucosidasa influyen sobre la mortalidad o la morbilidad en los pacientes condiabetes tipo 2. Por otra parte, tienen un efecto significativo sobre el control de la glucemia y los niveles de insulina, pero ningúnefecto estadísticamente significativo sobre los lípidos y el peso corporal. Estos efectos son menos seguros cuando los inhibidoresde la alfaglucosidasa se utilizan durante más tiempo. Las dosificaciones de acarbosa superiores a 50 mg tres veces por día noprodujeron efectos adicionales sobre la hemoglobina glucosilada, pero causaron más efectos adversos. Comparados con lasulfonilurea, los inhibidores de la alfaglucosidasa reducen los niveles de insulina en ayunas y postcarga, y tienen un perfil inferiorcon respecto al control de la glucemia y a los efectos adversos.

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Los inhibidores de la alfaglucosidasa reducen los azúcares sanguíneos, no tienen efectos sobre los lípidos y no hay pruebas deefecto sobre la morbilidad y la mortalidad.

Los inhibidores de la alfaglucosidasa pueden utilizarse para los pacientes con diabetes tipo 2. Los mismos retrasan la absorciónde carbohidratos ("forma compleja de azúcar") en el intestino. En esta revisión, se presentaron datos de los metanálisis quemuestran (entre otras cosas) una disminución en la hemoglobina glucosilada, la glucemia en ayunas y postcarga, y la insulinapostcarga. Pero no se encontraron pruebas de un efecto sobre la mortalidad o la morbilidad. Se encontraron indicios de que, conlas dosificaciones mayores, el efecto sobre la hemoglobina glucosilada, en contraposición a la glucemia postcarga, sigue siendoel mismo. Esto podría ser debido a un cumplimiento inferior por el aumento de efectos secundarios.

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ANTECEDENTES

La diabetes mellitus es un trastorno metabólico que se producepor un defecto en la secreción de insulina, la acción de lainsulina, o ambas. Como resultado, aparece un trastorno delmetabolismo de los hidratos de carbono, grasas y proteínas.Entre las complicaciones a largo plazo de la diabetes mellitusse encuentran la retinopatía, la nefropatía, la neuropatía y unmayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. Para obtenerun resumen detallado de la diabetes mellitus, ver título"Información adicional" en el Grupo Cochrane de TrastornosMetabólicos y Endocrinos (Metabolic and Endocrine DisordersGroup) en la Cochrane Library (ver "Sobre la ColaboraciónCochrane", "Grupos Colaboradores de Revisión" [CollaborativeReview Groups], "Grupo Cochrane de Trastornos Metabólicosy Endocrinos" [Cochrane Metabolic and Endocrine DisordersGroup]). Para obtener una explicación de los términosmetodológicos, ver el glosario principal en la Cochrane Library.

INHIBIDORES DE LA ALFAGLUCOSIDASAUna opción terapéutica en el tratamiento de la diabetes mellitustipo 2 son los inhibidores de la alfaglucosidasa (inhibidoresreversibles de la alfaglucosidasa, que es una enzima presenteen el borde en cepillo del intestino delgado). Los inhibidoresde la alfaglucosidasa retrasan la absorción de los carbohidratoscomplejos y así inhiben los picos de glucosa posprandial, porlo que dan lugar a niveles reducidos de insulina postprandial.

Actualmente existen cuatro inhibidores de la alfaglucosidasa:acarbosa, miglitol, voglibosa y emiglitato. Entre estos, la

acarbosa es el fármaco que se prescribe con más frecuencia. Enla mayoría de las guías, no es un fármaco de primera elección,sino que se utiliza asociado a otros fármacos para la diabetestipo 2 cuando no se alcanzan las metas del tratamiento o en elcaso de contraindicaciones para otras medicaciones (EDPG1999; Rutten 2000). El precio de la acarbosa y el miglitol es deaproximadamente $72 por mes para los comprimidos de 100mg, tres veces por día.Debido a su efecto de reducción sobre la elevación postprandialen los niveles de insulina, se puede esperar un efecto beneficiososobre el peso corporal. Aún más, se ha informado un efectopositivo sobre la hipertrigliceridemia (Reaven 1990). Losmalestares abdominales como flatulencias, diarrea y dolor deestómago son los efectos adversos más frecuentes de losinhibidores de la alfaglucosidasa. Debido a su mecanismo deacción específico, no se producen eventos adversoshipoglucémicos. No aumentan la producción de insulina, quepuede resultar en hipoglucemia.

Recientemente, los inhibidores de la alfaglucosidasa se estánconsiderando desde una nueva óptica como resultado de unestudio sobre la eficacia de la acarbosa en pacientes condisminución de la tolerancia a la glucosa (IGT, por su sigla eninglés) (Chiasson 2002; Chiasson 2003). Este estudio revelóque la acarbosa podía prevenir o retrasar la evolución de IGTa diabetes tipo 2. Además, mostró un riesgo reducido deenfermedades cardiovasculares e hipertensión en el grupotratado con acarbosa; sin embargo, existe un gran debate conrespecto a las conclusiones de este estudio (Kaiser 2004).


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PRUEBAS EXISTENTES

Revisiones sistemáticasRecientemente se han publicado algunas revisiones sobreacarbosa (Breuer 2003; Laube 2002) y miglitol (Campbell 2000;Scott 2000), pero estas revisiones no se realizaronsistemáticamente con respecto a uno o más de los siguientespuntos: búsqueda bibliográfica, criterios de inclusión de losestudios y evaluación de la calidad. En ninguna de estasrevisiones se realizó un metanálisis.Un metanálisis reciente de siete ensayos con acarbosa para eltratamiento de la diabetes tipo 2 indicó una disminuciónsignificativa en la aparición de infarto de miocardio (Cocientede riesgo 0,32; IC del 95%: 0,14 a 0,80) (Hanefeld 2004). Sinembargo, el equipo de la revisión no apoya las conclusiones deeste metanálisis porque el estudio estuvo sujeto a sesgo depublicación, heterogeneidad, sesgo de detección y factores deconfusión (Van de Laar 2004b).

ECASe han publicado varios ensayos clínicos aleatorios queevaluaron la eficacia de los inhibidores de la alfaglucosidasacomo monoterapia o en combinación con otros agentes. Lamayoría evaluó la eficacia de la acarbosa. Un ensayo importanteinformó una disminución del 0,6% en la hemoglobinaglucosilada cuando la acarbosa se administró como tratamientoúnico y se comparó con placebo (Coniff 1995).

Otro ensayo clínico aleatorio de gran tamaño (n = 1946),realizado dentro del United Kingdom Prospective DiabetesStudy (UKPDS), investigó la acarbosa versus el placebo,administrada junto con la dieta, combinada con la medicaciónantidiabética oral o insulina (Holman 1999). Al cabo de tresaños, el 39% de los pacientes del grupo de acarbosa y el 58%del grupo de placebo todavía estaban tomando la medicaciónen estudio. El análisis por intención de tratar (intention-to-treat)mostró que, comparada con el placebo durante tres años, laacarbosa disminuyó la hemoglobina glucosilada en 0,2% (p =0,003). Cuando sólo se consideró la proporción de pacientesque continuó tomando la medicación en estudio, esta diferenciafue del 0,5%. La relevancia clínica de este resultado siguesiendo incierta, especialmente al considerar que, incluso en elanálisis por protocolo de la mayoría de los pacientes queutilizaron acarbosa, la hemoglobina glucosilada continuó siendosuperior al 8,0%. Además, en este estudio no se presentan datossobre otros resultados importantes como la morbilidad y lamortalidad. Los efectos adversos fueron principalmente deorigen gastrointestinal (flatulencias, dolor de estómago) y seinformó que desaparecieron al poco tiempo.

El objetivo de la revisión actual fue examinar el valor de lamonoterapia con inhibidores de la alfaglucosidasa en eltratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 con respecto aresultados orientados hacia los pacientes, tales como lamorbilidad, la mortalidad y la calidad de vida. Adicionalmentese investigó el valor de los inhibidores de la alfaglucosidasa enlo que se refiere a los parámetros relacionados con el

metabolismo de la glucosa y los lípidos, el peso corporal y loseventos adversos. Se buscaron estudios que compararan losinhibidores de la alfaglucosidasa con el placebo u otraintervención. En el futuro, la revisión se actualizaráregularmente para incluir nuevos ensayos pertinentes.

OBJETIVOS

Evaluar los efectos de los inhibidores de la alfaglucosidasa,principalmente sobre la mortalidad, la morbilidad y la calidadde vida en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y, ensegundo lugar, sobre los parámetros que representan elmetabolismo de la glucosa y los lípidos (es decir, hemoglobinaglucosilada, glucosa, insulina y colesterol).

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Sólo fueron aptos para la inclusión en esta revisión los ensayoscontrolados aleatorios con una duración mínima de tres meses.Debido a que los efectos adversos frecuentes de los inhibidoresde la alfaglucosidasa dificultan un cegamiento real, seincluyeron los estudios con y sin cegamiento. Se incluyeronlos estudios publicados en cualquier idioma y se investigarontodos los ensayos identificados, estuvieran publicados o no.

Tipos de participantes

Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 preexistente o reciéndiagnosticada. Los cambios en los criterios diagnósticos (ADA1997; ADA 1999; NDDG 1979; WHO 1980; WHO 1985; WHO1998) pueden haber producido variabilidad en las característicasclínicas de los pacientes incluidos, así como en los resultadosobtenidos. Estas diferencias se considerarán y explorarán en unanálisis de sensibilidad.

Tipos de intervención

Monoterapia con inhibidores de la alfaglucosidasa (acarbosa,miglitol, voglibosa, emiglitato) en comparación con cualquierotra intervención:1. Placebo;2. Sulfonilurea (por ejemplo, glibenclamida);3. Tiazolidinediona (por ejemplo, pioglitazona);4. Meglitinida (por ejemplo, nateglinida);5. Biguanida (por ejemplo, metformina);6. Insulina;7. Cualquier otra intervención farmacológica;8. Una intervención no farmacológica (por ejemplo, dieta).

Tipos de medidas de resultado

MEDIDAS DE RESULTADO PRINCIPALES1. Mortalidad: mortalidad relacionada con la diabetes (muertepor infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedadrenal, muerte súbita, muerte por coma hiperosmolar nocetósico), mortalidad total;


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2. Complicaciones relacionadas con la diabetes: complicacionesvasculares (angina de pecho, infarto de miocardio, accidentecerebrovascular, vasculopatía periférica, amputación),neuropatía, retinopatía, nefropatía, disfunción eréctil,desregulación hiperosmolar no cetósica;3. Calidad de vida, evaluada mediante un instrumento validado.

MEDIDAS DE RESULTADO ADICIONALES4. Control de la glucemia : niveles de hemoglobina glucosilada,niveles de glucemia en ayunas y postcarga;5. Lípidos en plasma (triglicéridos, colesterol total, colesterolde las lipoproteínas de alta densidad [HDL] y colesterol de laslipoproteínas de baja densidad [LDL]);6. Niveles de insulina y péptido C en ayunas y postcarga;7. Peso corporal (o índice de masa corporal);8. Efectos adversos (es decir, diarrea, dolor de estómago,flatulencias).

COVARIABLES ESPECÍFICAS DE LOS PACIENTESCONSIDERADAS MODIFICADORAS DE EFECTO9. Cumplimiento.

MOMENTO DE LA EVALUACION DE LAS MEDIDAS DERESULTADOLa posible influencia de la duración del tratamiento se evaluóen un análisis de sensibilidad.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

BÚSQUEDAS ELECTRÓNICASSe utilizaron las siguientes fuentes para la identificación de losensayos:* The Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL) (2003, número 3);* MEDLINE (hasta abril de 2003), mediante los términos debúsqueda mencionados a continuación y combinados con laestrategia de búsqueda en MEDLINE para ensayos controladosaleatorios del Grupo Cochrane de Trastornos Metabólicos yEndocrinos (ver estrategia de búsqueda del grupo de revisión),sin restricción de idiomas;* EMBASE (hasta abril 2003);* LILACS (www.bireme.br/bvs/I/ibd.htm) hasta abril de 2003;* Current Contents (hasta diciembre 2003).* * Búsqueda manual: se verificaron las referencias de lasrevisiones existentes, los libros de resúmenes y los pósteres decongresos o encuentros a los que asistió el primer autor. Lasbúsquedas en Internet se realizaron de modo no sistemáticomediante diferentes combinaciones de nombres (comerciales)para los inhibidores de la alfaglucosidasa.

Bases de datos de ensayos en curso (último acceso abril 2003):* Current Controlled Trials (http://www.controlled-trials.com- con enlaces a otras bases de datos de ensayos en curso);* U K N a t i o n a l R e s e a r c h R e g i s t e r(http://www.update-software.com/National/nrr-frame.html);

* USA - CenterWatch Clinical Trials Listing Service(http://www.CenterWatch.com/);* USA - Nat ional Inst i tu tes of Heal th(http://clinicalstudies.info.nih.gov/).

Todos los estudios de cada base de datos que tras evaluar eltítulo y/o el resumen parecían apropiados, se importaron a unabase de datos bibliográfica, Reference Manager (Versión 10,ISI ResearchSoft), se verificó que no hubiera duplicación y seagruparon en una base de datos central. El contenido de esabase de datos se exportó al programa de computación ReviewManager (Revman 4.2.3; La Colaboración Cochrane).

La estrategia de búsqueda descrita se ha utilizado paraMEDLINE. Esta estrategia se adaptó levemente para su uso enEMBASE y Current Contents, porque estas bases de datos sóloeran accesibles desde diferentes navegadores. Las alteracionesnecesarias en la cadena de búsqueda se realizaron de maneratal que la búsqueda fuera más sensible (es decir, proporcionaraun número mayor de accesos). En CENTRAL, LILACS y lasbases de datos de los ensayos en curso, las búsquedas serealizaron con las distintas denominaciones de los inhibidoresde la alfaglucosidasa y sus nombres comerciales. Para losdetalles de la estrategia de búsqueda ver "Tablas adicionales"(Tabla 02).

BÚSQUEDA MANUALSe realizaron búsquedas en las listas de referencias de losensayos pertinentes y las revisiones de inhibidores de laalfaglucosidasa, y se seleccionaron las posibles referencias queno estuvieran ya en la base de datos.

OTRAS ESTRATEGIAS DE BÚSQUEDASe estableció contacto por correo electrónico con los autoresde los estudios identificados como pertinentes y con otrosexpertos con el fin de obtener referencias adicionales, ensayosno publicados, ensayos en curso o datos perdidos no presentadosen los ensayos originales. De modo similar, se estableciócontacto con los fabricantes y los titulares de patentes (BayerAG, Sanofi-Synthelabo, Pfizer, Takeda) para recuperarinformación sobre ensayos de inhibidores de la alfaglucosidasa,publicados y no publicados.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

SELECCIÓN DE ENSAYOSDos revisores (FVDL y PL), de forma independiente, verificaronlos títulos, los resúmenes y las palabras clave de cada artículorecuperado. Se recuperaron los artículos completos para suevaluación posterior cuando la información proporcionadasugería que el estudio: 1) incluía pacientes con diabetes mellitus,2) comparaba los inhibidores de la alfaglucosidasa con placebou otra intervención activa, 3) evaluaba una o más medidas deresultado clínicas, predefinidas y pertinentes, 4) utilizabaasignación aleatoria para los grupos de comparación. En el casode alguna duda relacionada con estos criterios sobre lainformación obtenida a partir del título y el resumen, se recuperó


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el artículo completo para su aclaración. El acuerdo entre losobservadores para la selección de estudios se midió mediantela estadística kappa (Cohen 1960). Las diferencias de opiniónse resolvieron mediante un tercero (EVDL), y cuando no fueposible resolver el desacuerdo, el artículo se agregó a aquellos"en espera de evaluación" y se estableció contacto con losautores para una aclaración. Si los autores no proporcionabanuna aclaración, se consultaba a la base editorial del grupo derevisión.

EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE LOS ENSAYOSLos dos revisores evaluaron cada ensayo de formaindependiente. Los posibles desacuerdos se resolvieron medianteconsenso o por la consulta a un tercer revisor (EVDL) en casode discrepancia. En especial, se evaluaron los siguientes criteriosde calidad:

Reducción del sesgo de selección al mínimo:* Procedimiento de asignación al azar: los procedimientos deasignación al azar se calificaron como adecuados cuando lassecuencias resultantes eran impredecibles (es decir, esquemasgenerados por computadora, tablas de números aleatorios, lanzara cara o cruz una moneda).* Ocultamiento de la asignación: el ocultamiento de laasignación se calificó como adecuado si los pacientesparticipantes e investigadores no podían prever la asignación(es decir, mediante la asignación al azar central alejada del sitiodel ensayo, y sobres opacos secuencialmente numerados ysellados).

Reducción del sesgo de realización al mínimo:* Método de cegamiento: el cegamiento se consideró adecuadosi las dos intervenciones (o más) eran similares en tamaño, colory forma, o cuando se aplicaba un método de doble simulación(double-dummy). Debido a los efectos adversos a veces obviosde los inhibidores de la alfaglucosidasa, el cegamiento real eradifícil. Para los ensayos que informaban el cegamiento de lospacientes en cuanto a los fármacos, también se investigó si severificaba el cegamiento; por ejemplo, al preguntarles luego alpaciente y al investigador acerca de la medicación quesospechaban que se estaba suministrando.

Reducción del sesgo de deserción al mínimo:* Tratamiento de los abandonos: el tratamiento de los abandonosse consideró adecuado si los estudios proporcionaban unadescripción completa de todos los pacientes que no lograronparticipar hasta el final del ensayo y si los datos se analizabanen una base por intención-de-tratar (intention-to-treat) (ITT),es decir con la inclusión de todos los pacientes asignados alazar.* Cantidad de abandonos: se consideró como adecuada una tasageneral de abandonos inferior al 15%.* Abandono selectivo: se consideró adecuada una diferenciainferior al 10% en la tasa de abandonos entre los gruposprincipales de tratamiento.

Reducción del sesgo de detección al mínimo:

* Método de cegamiento de la evaluación del resultado: esteaspecto se consideró menos importante para los estudios condatos de laboratorio o muerte como resultados principales, o siel investigador (cegado) era también el evaluador de resultado.Si era aplicable, la evaluación del resultado se consideróadecuada cuando los evaluadores del resultado estabancompletamente cegados en cuanto a la intervención.

Se investigó la influencia de los criterios de calidad individualesen un análisis de sensibilidad (ver "análisis de sensibilidad").

Según estos criterios, los estudios se subdividieron de manerageneral en las tres categorías siguientes, adaptadas de loscriterios del Manual Cochrane (Cochrane Handbook):A - Se cumplieron todos los criterios de calidad (1. asignaciónal azar y ocultamiento de la asignación adecuados, 2.cegamiento adecuado, 3. análisis por intención de tratar [ITT]adecuado y/o tasa de abandono inferior al 15% o tasa deabandono selectivo inferior al 10%): bajo riesgo de sesgo.B - Uno o más criterios de calidad se cumplieron sóloparcialmente (1. asignación al azar adecuada u ocultamientode la asignación adecuado, 2. mención del cegamiento, perométodo exacto incierto, 3. análisis por ITT inadecuado / incierto,pero tasa de abandono menor de 15% o tasa de abandonoselectivo menor de 10%): riesgo de sesgo moderado.C - Uno o más criterios de calidad no se cumplieron (1.asignación al azar y ocultamiento de la asignación inadecuados,2. sin cegamiento o cegamiento inadecuado, 3. análisis por ITTinadecuado y tasa de abandono igual o superior al 15% y tasade abandono selectivo igual o superior al 10%): elevado riesgode sesgo.

Esta clasificación adaptada se utilizó también como base paraun análisis de sensibilidad.

EXTRACCIÓN DE DATOSDos revisores extrajeron los datos sobre la intervención y losresultados de forma independiente, mediante un formulario deextracción de datos probado previamente, que se adaptó de unformulario estándar proporcionado por el grupo de revisión. Elformulario de extracción de datos incluyó los siguientes ítems:

* Información general: autor, tipo de publicación (incluida laexistencia de publicaciones duplicadas o múltiples), año depublicación, idioma, país en el que se realizó el estudio, contexto(práctica general, en un hospital o ambulatorio, ámbito rural ociudad, país desarrollado o en vías de desarrollo, un sólo centroo multicéntrico), objetivo explícito del estudio publicado,patrocinador/es, aprobación ética;* Características del estudio: paralelo o cruzado (cross-over),tipos de grupos control (placebo, otra medicación, etc.),existencia de un período de preinclusión (run-in) y/o de lavado,descripción de los posibles efectos de arrastre (para los estudioscruzados [cross-over]), método, tipo y calidad de la asignaciónal azar, método y calidad del ocultamiento de la asignación,método y calidad del cegamiento, información acerca deltratamiento de los abandonos, retiros y pérdidas durante el


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seguimiento, número y motivos de los abandonos, existenciade posibles subgrupos, método de evaluación del cumplimiento;* Participantes: descripción de los criterios diagnósticos parala diabetes mellitus tipo 2, criterios de inclusión y exclusión,* Intervenciones: especificación de un posible refuerzo de ladieta; naturaleza, dosis y régimen (que incluya dosis fija oajustada, esquema de incremento gradual de la dosificación)de el/los inhibidor/es de la alfaglucosidasa y las intervencionesde control, duración de la intervención y el seguimiento;* Características iniciales y mediciones: número de pacientes,sexo, edad, grupo étnico, nivel socioeconómico, duración de ladiabetes, existencia de diferencias significativas con respectoal valor inicial, hemoglobina glucosilada inicial, glucemia enayunas y postcarga, lípidos en plasma (triglicéridos, colesteroltotal, HDL y LDL), talla, peso e índice de masa corporal (IMC),insulina y péptido C en ayunas y postcarga (desviacionesestándar según corresponda), especificaciones de todas lasmediciones de laboratorio (incluidos los rangos de referencia),tipo de prueba postcarga, tiempo entre las mediciones en ayunasy postcarga, centralización de las mediciones de laboratorio;* Resultados: muerte y morbilidad en general y específicas dela enfermedad, calidad de vida (incluido el método deevaluación), cambios de la media (desviación estándar, DE) delos siguientes valores: hemoglobina glucosilada, glucemia enayunas y postcarga, lípidos, insulina y péptido C en ayunas ypostcarga, peso corporal, IMC, aparición de eventos adversos(totales y gastrointestinales), cumplimiento.

Cuando había más de una publicación disponible para unestudio, se resumieron todos los artículos, se obtuvieron laspuntuaciones por separado y se realizó un resumen de todos losdatos. En el caso de resultados contradictorios, se estableciócontacto con el autor para su aclaración.Las diferencias en la extracción de los datos se resolvieronmediante consenso y consulta del artículo original. De sernecesario, se solicitó información a los autores de los estudiosoriginales.Cuando fue necesario, los datos también se obtuvieron a partirde las cifras de las figuras: dos revisores (FVDL y PL)calcularon los datos de forma independiente, y si ambosresultados no eran similares, un tercer revisor (EVDL) volvíaa calcular los datos. Después de transferirlos a la base de datos,un estadístico verificó todos los datos extraídos para identificarerrores.

ANÁLISIS DE LOS DATOSLos datos se resumieron estadísticamente si estaban disponiblesy eran de calidad suficiente. La tabla de comparación se dividióprimero en todas las comparaciones posibles (es decir, acarbosaversus placebo / voglibosa versus sulfonilurea), luego sesubdividió en todos los resultados posibles (es decir, muerte,hemoglobina glucosilada, eventos adversos) y, finalmente, serealizaron subgrupos dentro de los resultados para las diferentesdosificaciones. Se calcularon los resultados por subgrupo y paratodos los subgrupos juntos.

Los datos dicotómicos se expresaron como odds-ratios (OR),pero en algunos casos también se calculó el riesgo relativo (RR)además de los OR, ya que su interpretación es más fácil,especialmente si el resultado era un acontecimiento negativo,por ejemplo, la muerte. Se calculó la diferencia de riesgo (DR)y se la convirtió en el número necesario a tratar (NNT) o elnúmero necesario para dañar (NND), teniendo en cuenta eltiempo del seguimiento.

Los datos continuos se expresaron como diferencias de mediasponderadas (DMP) y se calculó una DMP general. La medidareal del efecto de todas las variables continuas fue la diferenciaentre su valor inicial y su valor final. Las desviaciones estándarde estas diferencias eran esenciales para que los datos seincluyeran en el metanálisis. Cuando no se informaba ladesviación estándar (DE) de la diferencia, primero se solicitóa los autores que proporcionaran estos datos. Si no se podíanobtener, las DE de la diferencia se calcularon mediante lasiguiente fórmula:

DE diferencia apareada = ??(DE1)2 + (DE2)2 - 2 x r x DE1 xDE2].

DE diferencia apareada = desviación estándar de la diferencia(pre / postratamiento)DE1= Desviación estándar del valor pretratamiento, DE2 =Desviación estándar del valor postratamiento, r = coeficientede correlación. Se utilizó un coeficiente de correlaciónconservador de 0,4.

Los resultados globales se calcularon basados en el modelo deefectos aleatorios. La heterogeneidad se comprobóestadísticamente mediante la puntuación Z y la estadística deji cuadrado, con una significación establecida en p < 0,10. Lasfuentes posibles de heterogeneidad se evaluaron medianteanálisis de subgrupos, sensibilidad y metarregresión, como sedescribe a continuación. El sesgo de estudios pequeños seevaluó con el uso del gráfico en embudo (funnel plot) u otrosmétodos analíticos correctivos, según el número de ensayosclínicos incluidos en la revisión sistemática (Begg 1994; Egger1997; Hedges 1992). La cuantificación del efecto deheterogeneidad se evaluará por medio de la estadística de Icuadrado, con un rango de 0% a 100%, con inclusión delintervalo de confianza del 95% (Higgins 2002). El I cuadradodemuestra el porcentaje de variación total entre los estudiosdebido a la heterogeneidad, y se usará para juzgar la consistenciade las pruebas.

Los análisis se realizaron con el programa de computaciónRevMan Analyses 1.0.2 en Review Manager 4.2.3 (2003, laColaboración Cochrane).

ANÁLISIS DE SUBGRUPOSLas principales medidas de resultado significativas se exploraronmediante análisis de subgrupos para analizar las diferencias enel efecto, del siguiente modo:

1) Nivel inicial de hemoglobina glucosilada (subdivisión entres grupos: menos del 7%, del 7% al 9%, más del 9%);


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2) Edad (basada en la edad media del grupo aleatorio total);3) Género (subdivisión en dos grupos, según estos datos: menosdel 45% de mujeres, igual o más del 45% de mujeres);4) Índice de masa corporal (IMC) (normal: hombres, inferiora 27 - mujeres, inferior a 25; sobrepeso: hombres, de 27 a 30 -mujeres, de 25 a 30; obesidad: superior a 30);5) Diferentes clases de dietas o plan de ejercicios realizados;6) Duración de la intervención (menos de 24 semanas, 24semanas, más de 24 semanas);

ANÁLISIS DE SENSIBILIDADLa sensibilidad del análisis con respecto a varios factores sedeterminó al comparar los resultados del metanálisis para losestudios con y sin ciertas características. Debía disponerse delos datos de un mínimo de cinco estudios para ambos grupos.Se investigaron los siguientes factores:

1) Comparación de estudios publicados y no publicados;2) Comparación de estudios con y sin características de calidad(o desconocidas): asignación al azar adecuada, ocultamientode la asignación adecuado, método de cegamiento adecuado,análisis por intención de tratar (ITT) adecuados.Adicionalmente, se compararon los estudios con una tasa deabandono general igual o superior al 15% e inferior al 15%, ycon una diferencia en las tasas de abandono inferior al 10% eigual o superior al 10% entre los grupos de tratamientoprincipales. Además, se utilizó la clasificación general decalidad basada en los criterios Cochrane adaptados paracomparar los estudios calificados como A y B con los estudiosC;3) Repetición de los análisis con exclusión de ensayos mediantelos siguientes filtros: criterios diagnósticos, idioma de lapublicación, fuente de financiación (industrial versus otra o sinpatrocinio) o país;4) Repetición de los análisis mediante diferentes medidas detamaño del efecto (riesgo relativo, diferencia de riesgo) ydiferentes modelos estadísticos (modelos de efectos fijos yaleatorios);

ANÁLISIS DE METARREGRESIÓNSe utilizaron análisis de metarregresión (en SAS proc MIXED,versión 8.0) para explorar la influencia de las características dela población de estudio y el diseño del estudio en los resultados.Se estudiaron las variables dependientes como la hemoglobinaglucosilada, la glucosa en ayunas y postcarga, la insulina enayunas y postcarga, el colesterol total, los triglicéridos y losefectos adversos. Las variables independientes fueron similaresa los subgrupos predefinidos (hemoglobina glucosilada inicial,edad, sexo, IMC inicial y duración del tratamiento). Además,se estudió la duración de la diabetes al inicio, el uso de unadosis fija y el uso de un régimen de incremento gradual de ladosificación. La ponderación de cada ensayo fue igual a la sumainversa de la varianza dentro del ensayo y la varianza residualentre ensayos, con el propósito de realizar un análisis de efectosaleatorios. Para tener el poder estadístico suficiente, debíadisponerse de los datos de al menos diez estudios para calcularlos resultados de la metarregresión.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

ENSAYOS IDENTIFICADOS (Ver Study flow diagram)* CENTRAL: se recuperaron y se evaluaron 262 artículos enbase al título y/o el resumen (número 3, 2003); inicialmente seincluyeron 59 documentos. Después de leer el artículo completo,se excluyeron diez documentos. Finalmente, se incluyeron 49artículos en la revisión.* MEDLINE: se encontraron 328 documentos (abril de 2003),se incluyeron inicialmente 43 y en la revisión finalmente 34artículos.* Embase: se encontraron 567 documentos (abril de 2003), seincluyeron inicialmente 50 y en la revisión finalmente 40artículos.* Current Contents (diciembre 2003): se encontraron 260documentos, se incluyeron inicialmente 27 y en la revisiónfinalmente 23 artículos.* LILACS: se encontraron 13 documentos, uno se incluyóinicialmente, pero tras un examen detallado se excluyó.

Study flow diagram

Expertos: Se obtuvieron 14 referencias como resultado de lacorrespondencia con expertos: siete referencias después de unenvío general a 27 expertos con una solicitud de referenciasadicionales (seis de los 27 formularios fueron devueltos), yotras siete referencias como resultado de contactos que seestablecieron en la búsqueda de datos que faltaban o adicionales.Ya se disponía de otras dos referencias (un estudio realizadopor el grupo de autores de la presente revisión pero que noestaba publicado en ese momento (Van de Laar 2004a) y unartículo que se refería a dos ensayos (Fölsch 1990, que utilizabadatos de Hoffmann 1990 y Spengler 1992).Se incluyeron nueve referencias (de estas 16) en la revisiónfinal.

Fabricantes: Bayer, el productor de acarbosa y miglitol, envió23 referencias, de las cuales se incluyeron inicialmente 17 yfinalmente 16 en la revisión. El productor y titular de la patente


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de la voglibosa (Takeda) y los titulares de la patente del miglitol(Pfizer y Sanofi-Synthelabo) no respondieron a las cartas.

Búsqueda manual: mediante la búsqueda manual (verificaciónde referencias de revisiones existentes, búsqueda en Internet,pósteres de congresos, etc.) se encontraron 22 referenciasposiblemente aptas. Inicialmente se incluyeron 17 referencias,de las cuales 14 se incluyeron finalmente en la revisión.

Bases de datos de ensayos en curso (ver tabla "Característicasde los ensayos en curso"): además, tres estudios se identificaroncomo estudios en curso en los registros de ensayos. Hasta elpresente, todos los intentos de recuperar informes o datos deestos estudios han fracasado.

ACUERDO ENTRE EVALUADORESEl acuerdo kappa entre los evaluadores con respecto a lainclusión, calculado en base a los primeros 852 títulos oresúmenes leídos por los dos revisores (FVDL y PL), fuepositivo: 0,74 (intervalo de confianza del 95%: 0,67 a 0,81).Todas las diferencias de opinión se resolvieron por consenso.

DATOS QUE FALTANDebido a que ninguno de los artículos contenía todos los datosnecesarios para la evaluación de la calidad y los metanálisis,se intentó establecer contacto con todos los autorescorrespondientes. Para uno de los estudios no se pudo obtenerinformación de contacto (Hillebrand 1987). Para 22 de los 41estudios se recibieron datos adicionales acerca del diseño, lacalidad y/o los resultados. En 12 de los estudios, los autoresdelegaron la respuesta a los representantes de Bayer enAlemania, EE.UU. o Italia, porque esta firma conservaba losarchivos de los datos. Los estudios para los cuales se recibierondatos adicionales se indican en la tabla "Características de losestudios incluidos" y en la lista de referencias (datos publicadosy no publicados).

ESTUDIOS EXCLUIDOSSe excluyeron 15 estudios después de leer el artículo completo(ver Study flow diagram). La razón más frecuente fue que lospacientes utilizaron medicación antidiabética además de lamedicación en estudio. Para más detalles ver tabla:"Características de los estudios excluidos".

ESTUDIOS INCLUIDOSSe incluyeron finalmente en la revisión 41 estudios con 8130participantes, descritos en 69 artículos, resúmenes, pósteres odocumentos no publicados. Los detalles aparecen en la Tablade estudios incluidos.Treinta y cinco estudios se publicaron como artículos derevistas; tres estudios, sólo como resumen (Campbell 1998;Hillebrand 1987; Rybka 1999) y dos estudios se hallaron porsu presentación en un póster (Holmes 2001; Kawamori 2003),un estudio realizado por los autores de la revisión se aceptópara su publicación durante el proceso de revisión (Van de Laar2004a).Cuatro estudios se realizaron en la práctica general; para unestudio, los pacientes se reclutaron de la práctica general, pero

todas las actividades relacionadas con el estudio se realizaronen los denominados "centros de estudio" (Drent 2002), lospacientes de 34 estudios se identificaron como "pacientesambulatorios" y para dos estudios no se informó el contexto.Treinta y nueve estudios tenían un diseño paralelo y dos eranestudios cruzados (cross-over) (Gentile 1999, Hillebrand 1987).Treinta y tres estudios eran doble ciego, cinco estudios notuvieron cegamiento y tres estudios con tres grupos detratamiento no tuvieron cegamiento con respecto a un brazo detratamiento (metformina y glibenclamida).Diecinueve estudios compararon la acarbosa con placebo, cuatrode los cuales compararon dos o más dosis con placebo. Onceestudios compararon la acarbosa con otra medicaciónantidiabética, y en la mayoría de los casos, también con placebo.El miglitol se estudió en comparación con placebo en tresestudios, uno de los cuales utilizó cuatro dosificacionesdiferentes. En cuatro estudios, el miglitol se comparó con otramedicación antidiabética (y de vez en cuando con placebo).Dos estudios de tres brazos compararon la acarbosa con elmiglitol y el placebo (un estudio) o la glibenclamida (unestudio). Un estudio comparó el miglitol y la voglibosa (yplacebo), y un ensayo estudió la voglibosa versus la dieta y laglibenclamida (una sulfonilurea). No se encontraron estudioscon emiglitato.La duración de los estudios fue de 24 semanas (21 estudios),16 semanas (siete estudios), un año (cuatro estudios), 12semanas (cuatro estudios), tres años (dos estudios), 30 semanas,36 semanas o 56 semanas (un estudio cada una).Dos estudios informaron datos sobre la mortalidad (Coniff 1995;Johnston 1998) y un estudio cruzado (crossover) informó queningún paciente había muerto (Gentile 1999). Dos estudiosinformaron datos sobre la morbilidad (Holman 1999; Johnston1998) y un estudio presentó la calidad de vida como un resultado(Meneilly 2000), pero ninguno de estos datos fue una medidade eficacia primaria.

MEDICIÓN DE LA GLUCEMIA, INSULINA Y PÉPTIDOC POSTCARGAExisten varios métodos para determinar la respuesta de lospacientes a una carga de glucosa. La "carga" puede consistiren glucosa simple (como en una prueba oral de tolerancia a laglucosa, oGTT [por su sigla en inglés]), una comidaestandarizada o a voluntad, o una ración estandarizada decarbohidratos. Los estudios también pueden diferir en elintervalo de tiempo usado en la prueba, y si el fármaco enestudio se proporciona antes de la prueba. Todas esas diferenciasse evaluaron y se describieron en una tabla (Tabla 01). Lamayoría de los estudios utilizó alguna forma de prueba dealimentación con carbohidratos, excepto dos estudios que usaronuna GTT oral (Hotta 1993; Van de Laar 2004a). En dos estudios,el tipo de prueba fue poco claro (Hillebrand 1987; Rybka 1999).En dos de los estudios, la única medición postcarga se realizótras un intervalo de dos horas (Hotta 1993; Pagano 1995) y enseis estudios, se presentaron los valores correspondientes a lahora y a las dos horas; (Chiasson 2001; Coniff 1994; Coniff1995; Coniff 1995b; Kawamori 2003; Santeusanio 1993), todos


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los otros estudios que midieron los valores postcarga para laglucosa, la insulina y/o el péptido C utilizaron un intervalo deuna hora. Por consiguiente, para la glucosa, la insulina y elpéptido C, se decidió presentar los valores de una hora y usarlos resultados de las dos horas si los datos de una hora noestaban disponibles. Como análisis de sensibilidad, se repitióel análisis con el método opuesto: se utilizaron los valores a lasdos horas, y los valores a la hora en aquellos estudios que noinformaron las mediciones a las dos horas.

CALIDAD METODOLÓGICA

Ver tabla: "Calidad de los estudios".

CALIDAD METODOLÓGICAEn lo que se refiere al sesgo de selección, 11 estudios tuvieronuna asignación al azar y un ocultamiento de la asignaciónadecuados. El riesgo de sesgo de deserción fue bajo en 14estudios: un estudio tenía un análisis adecuado por intenciónde tratar (intention to treat); un estudio tenía un análisisadecuado por intención de tratar (intention to treat) y una tasabaja de abandono total y selectivo (menos del 15% de abandonototal, menos del 10% de diferencia entre los grupos); 12 estudiostenían una tasa baja de abandono total / selectivo. El cegamiento(sesgo de realización) fue adecuado en 22 estudios.La calidad general se evaluó a grandes rasgos en una escala detres puntos, según el manual Cochrane: cinco estudios seclasificaron con A (riesgo de sesgo bajo) y cinco estudios, conB (riesgo de sesgo moderado). Los 31 estudios restantes seclasificaron con C (riesgo de sesgo alto).

DATOS QUE FALTANEn varios casos, se informó que se habían investigado ciertasmedidas de resultado (es decir, glucemia y triglicéridosposcarga), pero los resultados no se habían presentado o sehabían presentado insuficientemente (faltaban las desviacionesestándar). Esto fue especialmente llamativo en un estudio conacarbosa, de larga duración y con un gran número departicipantes (Campbell 1998). Los datos de este ensayo no sepudieron usar, porque la medida de resultado principal fue eltiempo transcurrido hasta que los pacientes con un buen controlmediante dieta solamente necesitaron medicación adicional.Los datos de un estudio amplio y de larga duración sobre elmiglitol no pudieron utilizarse, ya que no se informaron medidasde varianza para los resultados principales (es decir,desviaciones estándar) (Johnston 1998). Todavía no se harecibido respuesta a la solicitud por escrito de estos datos.Un estudio amplio (603 participantes) que comparaba el miglitoly la acarbosa sólo se había publicado como resumen (Rybka1999). Hasta ahora, los intentos de establecer contacto con elautor han fracasado.

RESULTADOS

HETEROGENEIDAD

Las pruebas estadísticas para la heterogeneidad mostraronresultados estadísticamente significativos en muchos casos. Losestudios fueron homogéneos en cuanto a que todos losparticipantes presentaban diabetes tipo 2 y utilizaron el fármacode prueba como monoterapia durante al menos tres meses. Perolos estudios podían diferir en lo que se refiere al país (y, por lotanto, hábitos alimentarios), la edad, la gravedad y la duraciónde la diabetes. Estas fuentes posibles de heterogeneidad seinvestigaron en los análisis de subgrupos y de metarregresión.

EFECTOS DE LA INTERVENCIÓN

MORTALIDAD, MORBILIDAD, CALIDAD DE VIDATres estudios informaron sobre la mortalidad (Coniff 1995;Holman 1999; Johnston 1998). No se encontraron diferenciasestadísticas o clínicamente significativas en los resultados.Un estudio de tres años presentó los datos sobre la morbilidadcomo riesgos relativos (Holman 1999). El riesgo relativo paralos que utilizaron acarbosa en comparación con placebo fue de1,0 (intervalo de confianza del 95%: 0,8 a 1,2) para "cualquiervariable principal de evaluación relacionada con la diabetes" yde 0,9 (intervalo de confianza del 95%: 0,6 a 1,4) para lamicrovasculopatía. El resultado para el subgrupo que recibiórealmente la monoterapia con acarbosa no se presentó.Un estudio de 56 semanas que comparó 25 mg y 50 mg demiglitol tres veces por día con glibenclamida y placebo informóel número de eventos cardiovasculares en la tabla de efectosadversos (Johnston 1998). El porcentaje de aparición decualquier acontecimiento cardiovascular fue de 19%, 17%, 22%y 29% para el miglitol 25 mg tres veces por día, el miglitol 50mg tres veces por día, el placebo y la glibenclamida,respectivamente. La comparación de miglitol 50 mg yglibenclamida mostró significación estadística.

CONTROL DE LA GLUCEMIA

Hemoglobina glucosilada, inhibidores de la alfaglucosidasaversus placebolos inhibidores de la alfaglucosidasa tuvieron un claro efectobeneficioso sobre el control de la glucemia en comparación conel placebo. La hemoglobina glucosilada se consideró lamedición principal en la mayoría de los estudios. Los resultadosdel metanálisis para el efecto general del inhibidor de laalfaglucosidasa sobre la hemoglobina glucosilada encomparación con el placebo fueron de -0,8% (intervalo deconfianza del 95%: -0,9 a -0,6; 28 comparaciones) para laacarbosa y de -0,7% (intervalo de confianza del 95%: -0,9 a-0,4; siete comparaciones) para el miglitol. Para la voglibosa,sólo se obtuvieron los datos de una comparación: -0,5%(intervalo de confianza del 95%: 0,6 a 0,3). No se observó unadependencia clara de la dosis en cuanto al efecto de la acarbosasobre la hemoglobina glucosilada. Los tamaños del efecto delos subgrupos de dosificaciones de 25 mg (n = 1 estudio), 50mg (n = 2), 100 mg (n = 17), 200 mg (n = 4) y 300 mg (n = 2),tres veces por día, fueron de -0,5%, -0,9%, -0,8%, -0,8% y-0,8%, respectivamente.


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Para el miglitol, parecía haber un efecto dependiente de la dosissobre la hemoglobina glucosilada, pero sólo se pudieron obtenerlos datos de siete comparaciones, de las cuales, cuatro proveníandel mismo estudio de brazos múltiples (Drent 2002).

Glucemia en ayunas y postcarga, inhibidores de laalfaglucosidasa versus placeboTambién se encontró un efecto beneficioso de la acarbosacomparada con el placebo sobre la glucemia en ayunas, en unmetanálisis con 28 comparaciones: -1,1 mmol/L (intervalo deconfianza del 95%: -1,4 a 0,8). Para el miglitol y la voglibosa,se pudieron realizar una y dos comparaciones en el metanálisiscon resultado de glucemia en ayunas. Estos análisis mostraronuna disminución media de la glucemia en ayunas de -0,5mmol/L (miglitol, intervalo de confianza del 95%: -0,9 a -0,2)y -0,6 mmol/L (voglibosa, intervalo de confianza del 95%: -1,0a -0,2).La influencia en la glucemia postcarga (una hora) fue másprofunda. El efecto general sobre la glucemia postcarga fue de-2,3 mmol/L (intervalo de confianza del 95%: -2,7 a -1,9; 22comparaciones). Los subgrupos de dosificación mostraron unpatrón dependiente de la dosis. Para el miglitol y la voglibosa,se obtuvieron datos muy limitados: miglitol -2,7 mmol/L(intervalo de confianza del 95%: -5,5 a 0,1; dos comparaciones),voglibosa -2,4 mmol/L (intervalo de confianza del 95%: -3,0 a-1,8; una comparación).En contraposición al efecto sobre la hemoglobina glucosilada,los diagramas en bosque (forest plots) para la comparación deacarbosa versus placebo y el resultado de glucemia en ayunasy postcarga sugirieron una dependencia de la dosis del efectodel tratamiento.Dado que no todos los estudios utilizaron métodos similarespara la medición de la glucemia postcarga, se repitieron losanálisis mediante la sustitución de los datos de la postcarga ala hora por los valores de las dos horas (si estaban disponibles).No se encontraron diferencias entre este análisis y el metanálisisen el que se utilizaron principalmente los valores de una hora.

Inhibidores de la alfaglucosidasa versus otra medicaciónLos estudios que compaban un inhibidor de la alfaglucosidasacon otras intervenciones diferentes al placebo eran escasos. Lacombinación de resultados fue posible sólo para la comparaciónde acarbosa con sulfonilurea, por disponerse de los datos deocho comparaciones. Para las otras comparaciones, lacombinación no fue posible debido a la falta de estudios(metformina y nateglinida, ambas un estudio). La comparacióngeneral acarbosa versus sulfonilureas produjo una tendencia nosignificativa para las sulfonilureas con respecto a lahemoglobina glucosilada (0,4%, intervalo de confianza del95%: -0,0 a 0,8). Los resultados en el subgrupo "acarbosa 100mg tres veces por día versus glibenclamida 3,5 mg tres vecespor día" no fueron consistentes con las otras comparaciones(prueba general de heterogeneidad p<0,00001). Si se eliminatodo el subgrupo del análisis, el efecto general sería de un 0,6%(intervalo de confianza del 95%: 0,3 a 1,0) a favor de lasulfonilurea, con una prueba de ji cuadrado para la

heterogeneidad no significativa (p = 0,15). En la comparaciónde acarbosa versus sulfonilurea, un estudio parecía mostrar unvalor atípico (Kovacevic 1997), pero por otro lado los resultadosde ese estudio mostraban la misma tendencia en lascomparaciones con otra sulfonilurea. En la mayoría de lascomparaciones de acarbosa versus sulfonilurea, la acarbosa seproporcionó como dosis fija y la sulfonilurea se ajustóindividualmente, por lo común a dosis submáximas.El resultado sobre la glucemia en ayunas mostró un patrónsimilar: superioridad de la sulfonilurea, excepto en el subgrupo"acarbosa 100 mg tres veces por día versus glibenclamida 3,5mg tres veces por día". Efecto general 0,7 mmol/L (intervalode confianza del 95%: 0,2 a 1,2) a favor de la sulfonilurea. Sinel subgrupo de desviación: 1,2 mmol/L (intervalo de confianzadel 95%: 0,6 a 1,8) a favor de la sulfonilurea.El resultado de glucemia postcarga no mostró diferenciasestadísticamente significativas entre la acarbosa y lasulfonilurea.

Resultados de los estudios no incluidos en el metanálisis:En un estudio de cuatro brazos que comparó miglitol 25 mgtres veces por día, miglitol 50 mg tres veces por día, gliburida20 mg (máximo) por día o placebo, la hemoglobina glucosiladadisminuyó 0,5%, 0,4%, 0,9% y 0,0%, respectivamente (Johnston1998). De modo similar, la glucemia en ayunas disminuyó 0,7mmol/L, 1,1 mmol/L, 1,7 mmol/L y 0,1 mmol/L, y la glucemiapostcarga a la hora disminuyó 2,4 mmol/L, 3,2 mmol/L, 1,8mmol/L y 0,0 mmol/L, respectivamente.Un estudio con 603 participantes de 24 semanas de duración(Rybka 1999) informó una disminución sin el placebo en lahemoglobina glucosilada, de 0,4%, 0,5% y 0,4%respectivamente para el miglitol 50 mg tres veces por día, elmiglitol 100 mg tres veces por día y la acarbosa 100 mg tresveces por día.

LÍPIDOS EN PLASMANo se encontraron efectos de la acarbosa en comparación conel placebo en el colesterol total, HDL y LDL. No hubo efectosestadísticamente significativos sobre los triglicéridos: -0,1mmol/L (21 comparaciones, intervalo de confianza del 95%:-0,2 a 0,0). Con respecto a la comparación con la sulfonilurea,no se encontraron diferencias estadísticamente significativas.Se pudieron obtener muy pocas comparaciones (acarbosa versusmetformina, etc.).

INSULINA Y PÉPTIDO C EN AYUNAS Y POSTCARGALos 25 estudios que evaluaron la función pancreática utilizaronprincipalmente los niveles de insulina con esta finalidad. Seobservó que la acarbosa no tuvo efectos estadísticamentesignificativos sobre los niveles de insulina en ayunas, encomparación con el placebo, y tuvo un efecto de reducción noestadísticamente significativo sobre los niveles de insulinapostcarga (insulina en ayunas: -1 pmol/L [15 comparaciones,intervalo de confianza del 95%: -8 a 7], insulina poscarga: -41pmol/L [13 comparaciones, intervalo de confianza del 95%:-61 a -19]). Para el miglitol y la voglibosa, sólo había un número


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limitado de comparaciones disponibles y no se encontrarondiferencias estadísticamente significativas.Comparada con la sulfonilurea, la acarbosa tuvo un efectodecreciente sobre la insulina en ayunas estadísticamentesignificativo (siete comparaciones, -25 pmol/L, intervalo deconfianza del 95%: -43 a -6) así como sobre la insulinapostcarga (siete comparaciones, -133 pmol/L, intervalo deconfianza del 95%: -185 a -82). Sólo un estudio comparó elmiglitol con una sulfonilurea y se observó el resultado opuesto:aumento de 28 pmol/L en la insulina en ayunas en comparacióncon la sulfonilurea (Pagano 1995). La insulina postcarga no semidió en ese estudio.

PESO CORPORAL E Índice de Masa CorporalComparados con el placebo, los inhibidores de laalfaglucosidasa tuvieron efectos mínimos sobre el peso corporal.No hubo diferencias estadísticamente significativas para el pesocorporal en el metanálisis de acarbosa versus placebo, pero elIMC disminuyó levemente a favor de la acarbosa: -0,2 kg/m2(13 comparaciones, intervalo de confianza del 95%: -0,3 a -0,1).No pudo confirmarse la ventaja informada de los inhibidoresde la alfaglucosidasa en el peso corporal en comparación conla sulfonilurea: no se encontraron diferencias significativas.

EVENTOS ADVERSOSLa mayoría de los estudios presentó el número total de eventosadversos, y aunque quedó claro en la mayoría de los informesque los efectos adversos principales fueron primordialmentede origen gastrointestinal, rara vez se informó el número exactode pacientes con efectos adversos gastrointestinales.En comparación con el placebo, los pacientes tratados conacarbosa presentaron significativamente más efectos adversos:OR 3,4 (o riesgo relativo 1,4) (23 comparaciones, intervalo deconfianza del 95%: 3,4 a 4,4). Se produjo un aumento de losefectos adversos dependiente de la dosis en el rango 25 mg tresveces por día a 200 mg tres veces por día. Cuando se consideróal subgrupo de estudios que aplicaron un esquema dedosificación fijo (en contraposición a los estudios con una dosisajustada individualmente), la dependencia de la dosis fue másclara: los OR para los eventos adversos fueron 1,6; 2,9; 4,1; 7,0y 8,3 para las dosificaciones de 25, 50, 100, 200 y 300 mg tresveces por día respectivamente. La mayoría de los estudiosinformó que los eventos adversos consistieron principalmenteen síntomas gastrointestinales. El metanálisis sobre eventosadversos gastrointestinales produjo un resultado similar: OR3,30 (o riesgo relativo 1,8) (cuatro comparaciones, intervalo deconfianza del 95%: 2,2 a 4,7). La comparación miglitol versusplacebo dio lugar a cifras similares: OR de todos los eventosadversos 4,0 (siete comparaciones, intervalo de confianza del95%: 1,7 a 9,5).En comparación con la sulfonilurea, los pacientes tratados conacarbosa tuvieron más efectos adversos: OR 4,0 (sietecomparaciones, intervalo de confianza del 95%: 2,0 a 7,8). Sólodos estudios proporcionaron datos para la comparación miglitolversus sulfonilurea: OR 1,3 (intervalo de confianza del 95%:0,7 a 2,4).

ANÁLISIS DE SENSIBILIDADSe compararon los resultados de los metanálisis entre losestudios con y sin ciertas características. Los resultados seconsideraron de posible interés cuando los intervalos deconfianza del 95% de los dos grupos en el análisis (por ejemplo,los resultados de estudios con asignación al azar adecuadaversus no adecuada) no se superponían, o cuando en un grupohabía un resultado estadísticamente significativo mientras queen el otro no. Debía haber al menos cinco estudios en cadagrupo para que se tomaran en consideración; éste fue el casosólo de la comparación de acarbosa versus placebo.

1. Estudios no publicados versus publicadosEn el momento de realizar los análisis, se publicó un estudioque inicialmente estaba incluido como estudio no publicado(Van de Laar 2004a). Todos los otros estudios estabanpublicados de alguna forma. Algunos estudios no se publicaroncomo artículos de revista, sino como: carta al editor(Calle-Pascual 1996) o resumen de un congreso (Campbell1998, Hillebrand 1987, Holmes 2001, Kawamori 2003, Rybka1999). Debido a que los datos de tres de estos estudios no sepudieron incluir en el metanálisis, no se pudo realizar el análisisde sensibilidad.

2. Criterios de calidadAsignación aleatoria: los estudios con asignación al azarinadecuada o incierta mostraron un efecto beneficioso de laacarbosa sobre el colesterol total: -0,3 (IC del 95%: -0,5 a -0,0)versus 0,0 (IC del 95%: -0,1 a 0,1) para los estudios conasignación al azar adecuada. No se encontraron otras diferenciasentre los estudios con asignación al azar adecuada e inadecuada/ incierta.Ocultamiento de la asignación: los estudios con ocultamientoadecuado de la asignación mostraron un efecto levemente mayorsobre el control de la glucemia , aunque no estadísticamentesignificativo: hemoglobina glucosilada -0,8% (ocultamientoadecuado de la asignación) versus -0,7% (no adecuado oincierto).Cegamiento: no se encontraron diferencias entre los estudiossin cegamiento o con cegamiento inadecuado y los estudios concegamiento adecuado.Análisis por intención de tratar (intention to treat) adecuado:sólo dos estudios habían realizado análisis adecuados porintención de tratar, por consiguiente no fueron posibles losanálisis de sensibilidad.Tasa de abandono total: los estudios con una tasa de abandonototal inferior al 15% mostraron un efecto beneficioso sobre losniveles de insulina postcarga comparados con los estudios conuna tasa de abandono total igual o superior al 15%: -52(intervalo de confianza del 95%: -77 a -29) versus -18 (intervalode confianza del 95%: -55 a 19). No se encontraron otrasdiferencias entre los estudios con tasas de abandono altas obajas.Abandono selectivo (diferencia en el abandono entre los gruposde tratamiento): no se encontraron diferencias entre los estudios


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con una tasa de abandono selectivo inferior al 10% versus mayoro igual al 10%.Calidad general: los estudios con una calidad general A o B(alta) mostraron un efecto beneficioso sobre los niveles deinsulina postcarga comparados con los estudios con unaclasificación general de calidad C (baja): -46 (intervalo deconfianza del 95%: -64 a -29) versus -8 (intervalo de confianzadel 95%: -68 a 52). No se encontraron otras diferencias.

3. OtrosCriterios diagnósticosOcho estudios mencionaron los criterios de la OMS de 1985,(WHO 1985), tres estudios los criterios del National DiabetesData Group de 1979, (NDDG 1979), dos estudios mencionaroncriterios de la OMS de fecha desconocida, un estudio se refirióa las guías de ADA de 1997 (ADA 1997) y las guías de la OMSde 1987 (origen desconocido, no se aportaron referencias), unestudio usó el protocolo denominado UKPDS (Holman 1999)y un estudio mencionó los criterios diagnósticos de la JapanDiabetes Society. Veinticinco estudios no mencionaron criteriosdiagnósticos específicos de la diabetes tipo 2. Aunque lamayoría de los estudios indicaron los criterios diagnósticos (esdecir, glucemia en ayunas de más de 7,8 mmol/L), a menudono estaba claro si estos criterios se usaron para la selección delensayo o para el diagnóstico inicial.El análisis de sensibilidad no fue posible con estos datos.

Idioma de publicaciónPara la mayoría de los estudios incluidos, la publicaciónprincipal era en inglés, excepto un estudio en ruso (Dedov 1995)y uno en italiano (Gentile 1999). Por lo tanto, no se realizó unanálisis de sensibilidad.

Fuente de financiaciónEn un estudio, los autores comunicaron que no habían recibidofinanciación, (Calle-Pascual 1996), dos estudios recibieronfinanciación, pero no por parte de una compañía farmacéutica,(Gentile 1999, Haffner 1997), en cinco estudios no se especificóla posible financiación, y todos los estudios restantes fueronauspiciados dos por una compañía farmacéutica. Enconsecuencia, no se realizó el análisis de sensibilidad.

PaísVeinticinco estudios se realizaron en Europa (incluido unestudio en Rusia); nueve estudios, en los EE.UU. o Canadá;seis estudios, en Asia (incluido un estudio en Turquía); y unestudio se realizó en Nueva Zelanda y Australia.Estudios europeos versus estudios no europeos: los estudiosque se realizaron en Europa mostraron una tendencia hacia unefecto superior en la hemoglobina glucosilada (-0,9%, intervalode confianza del 95%: -1,0 a -0,7) comparados con los estudiosno europeos (-0,7%, intervalo de confianza del 95%: -0,8 a-0,5). Por otro lado, el efecto sobre la glucemia postcarga fuesignificativamente inferior que para los estudios no europeos:-1,9 mmol/L (intervalo de confianza del 95%: -2,2 a -1,5) paralos estudios europeos versus -3,3 mmol/L (IC del 95%: -4,2 a-2,3) para los estudios no europeos. Estas diferencias no

pudieron explicarse detalladamente cuando los estudios asiáticosse excluyeron de los análisis.También se compararon por separado los estudios asiáticos conlos estudios no asiáticos, debido al hábito alimentario alto encarbohidratos en Asia. Los análisis de estudios asiáticos sóloprodujeron un efecto inferior sobre la hemoglobina glucosiladaen comparación con los análisis de los estudios no asiáticos(-0,5% versus -0,8%), pero en el grupo asiático sólo se disponíade tres comparaciones.

4. Diferentes modelos estadísticosSe repitieron los análisis para todos los resultados mediante unmodelo de efectos fijos. Esto produjo resultados similares, consólo dos excepciones: 1) el efecto sobre los niveles de insulinaen ayunas en la comparación acarbosa versus placebo fueestadísticamente significativo con un modelo de efectos fijos(5 pmol/L a favor del placebo, intervalo de confianza del 95%:1 a 10) 2) el efecto sobre el peso corporal en la comparaciónacarbosa versus sulfonilurea fue estadísticamente significativocon un modelo de efectos fijos (-1,4 a favor de la acarbosa,intervalo de confianza del 95%: -1,9 a -0,9).

ANÁLISIS DE SUBGRUPOS (Tablas disponibles a petición)* Subgrupos por hemoglobina glucosilada inicial: Subgrupo 1a(acarbosa - placebo), Subgrupo 1b (tablas disponibles a petición)(acarbosa - sulfonilurea). Los efectos sobre la hemoglobinaglucosilada y la insulina postcarga tendieron a ser másprofundos cuanto mayor era el valor inicial de la hemoglobinaglucosilada .* Subgrupos por género: Subgrupo 2a, Subgrupo 2b (tablasdisponibles a petición). No se observaron diferenciassignificativas entre los estudios con un porcentaje departicipantes de sexo femenino inferior al 45% versus igual omayor al 45% .* Subgrupos por IMC inicial: Subgrupo 3a, Subgrupo 3b (tablasdisponibles a petición). No se observaron diferenciassignificativas entre los estudios de pacientes con diferentesvalores promedio iniciales del IMC.* Subgrupos por duración de los estudios: Subgrupo 4a,Subgrupo 4b (tablas disponibles a petición). Se observó unatendencia hacia un efecto inferior en los estudios que duraronmás de 24 semanas. El efecto sobre la hemoglobina glucosiladafue de -0,8%, -0,8% y -0,5% para los estudios de menos de 24,de 24 y de más de 24 semanas, respectivamente. Sin embargo,sólo había tres estudios incluidos en la última categoría (másde 24 semanas).

Además de los subgrupos predefinidos, también se investigaronlos siguientes subgrupos: diferente duración de la diabetes(duración media de la diabetes inferior o igual / superior a 55meses); grupos con un régimen de incremento gradual de ladosis versus estudios que administraron la dosis total en unavez; y estudios que usaron un esquema de dosificación fijoversus estudios con un esquema de ajuste individual.

* Subgrupos por duración media de la diabetes: Subgrupo 5a,Subgrupo 5b (tablas disponibles a petición). No se observaron


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diferencias significativas entre los estudios que incluyeronpacientes con una duración media de la diabetes inferior o igual/ superior a los 55 meses.* Subgrupos de dosificación en aumento versus dosificaciónsin aumento: Los estudios de acarbosa versus placebo queutilizaron un esquema de incremento gradual de la dosificacióntendieron a producir menos efecto sobre la hemoglobinaglucosilada y la glucemia en ayunas y postcarga que los estudiosque administraron la dosis total en una vez. Por otro lado, estosúltimos estudios informaron más efectos adversos. Losintervalos de confianza del 95% en ambos grupos para laglucemia en ayunas y los efectos adversos no se superpusieron,lo que indica significación estadística (Subgrupo 6a).Este efecto también se encontró en la comparación de acarbosaversus sulfonilurea. (Subgrupo 6b) (tablas disponibles apetición)

* Subgrupos de dosis fija versus dosis ajustada individualmente:Subgrupo 7a, Subgrupo 7b (tablas disponibles a petición). Losestudios que utilizaron una dosis fija mostraron un efecto másprofundo sobre la hemoglobina glucosilada (-0,8% versus-0,5%), sin efecto diferente sobre la glucemia en ayunas.

ANÁLISIS DE METARREGRESIÓN (Tablas disponibles apetición)En la comparación de acarbosa versus placebo, había suficientesdatos disponibles para realizar los análisis de metarregresión.Hemoglobina glucosilada: el coeficiente de regresión para lahemoglobina glucosilada promedio inicial fue de -0,12, lo queindica una disminución en el valor del resultado de 0,12% porcada 1% de aumento de la Hb glucosilada inicial. El uso de unadosificación fija produjo un coeficiente de regresión de -0,32(IC del 95%: -0,69 a 0,04) y el esquema de incremento de ladosificación un coeficiente de regresión de 0,36 (IC del 95%:0,06 a 0,66), por lo que tuvo una influencia creciente sobre lahemoglobina glucosilada (Metarregresión 1, tabla disponible apetición).

Glucemia en ayunas: el uso de un esquema de incrementogradual de la dosificación tuvo un efecto de deterioro sobre elresultado: coeficiente de correlación 0,62 (IC del 95%: 0,05 a1,19) (Metarregresión 2, tabla disponible a petición).

Glucemia postcarga: no se encontraron efectos estadísticamentesignificativos (Metarregresión 3, tabla disponible a petición).Colesterol total: no se encontraron efectos estadísticamentesignificativos (Metarregresión 4, tabla disponible a petición).Triglicéridos: no se encontraron efectos estadísticamentesignificativos (Metarregresión 5, tabla disponible a petición).Insulina en ayunas: no se encontraron efectos estadísticamentesignificativos (Metarregresión 6, tabla disponible a petición).Insulina postcarga: no se encontraron efectos estadísticamentesignificativos (Metarregresión 7, tabla disponible a petición)Peso corporal: no se encontraron efectos estadísticamentesignificativos (Metarregresión 8, tabla disponible a petición).Efectos adversos totales: El uso de un esquema de incrementogradual de la dosificación tuvo un efecto reductor sobre la

aparición de efectos adversos estadísticamente significativos(coeficiente de regresión 0,50; IC del 95%: 0,29 a 0,88)(Metarregresión 9, tabla disponible a petición).

DISCUSIÓN

RESUMENEn esta revisión sistemática, no se encontraron efectosestadísticamente significativos de los inhibidores de laalfaglucosidasa sobre la mortalidad, morbilidad y calidad devida en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Comparadoscon el placebo, los inhibidores de la alfaglucosidasa reducen lahemoglobina glucosilada (acarbosa 0,8%, miglitol 0,7%), laglucemia en ayunas y posprandial (acarbosa: glucosa en ayunas1,1 mmol/L, glucemia postcarga 2,3 mmol/L) y la insulinapostcarga. No se encontraron efectos clínicamente relevantessobre los lípidos en plasma y el peso corporal. No se encontróuna dependencia de la dosis de acarbosa para el efecto sobre lahemoglobina glucosilada. Los inhibidores de la alfaglucosidasacausaron significativamente más efectos adversos,especialmente de origen gastrointestinal. Debe señalarse quelos datos de los estudios más amplios y prolongados no pudieronusarse para los metanálisis. Comparados con la sulfonilurea,los inhibidores de la alfaglucosidasa fueron inferiores en lo quese refiere al control de la glucemia y a los efectos adversos, yel grado de este efecto difirió según la sulfonilurea empleada.Por el contrario, los inhibidores de la alfaglucosidasa tuvieronun efecto reductor sobre los niveles de insulina en ayunas ypostcarga en comparación con la sulfonilurea. De los tresinhibidores de la alfaglucosidasa investigados (acarbosa,miglitol y voglibosa), la mayoría de los datos y los mejoresresultados se obtuvieron para la acarbosa.

COMPARACIÓN CON LA BIBLIOGRAFÍA EXISTENTEAunque esta es la primera revisión sistemática relacionada conla monoterapia con inhibidores de la alfaglucosidasa,recientemente se han publicado algunas revisiones sobre laacarbosa (Breuer 2003; Laube 2002) o miglitol (Campbell 2000;Scott 2000). La calidad de esas revisiones es limitada: loscriterios de selección de los estudios no se especificaron losuficiente y no hubo una mención de los criterios utilizadospara evaluar la validez de los ensayos individuales. Además,estas revisiones no presentaron métodos explícitos sobre laextracción de datos, la evaluación de la heterogeneidad o losanálisis de subgrupos. Ambas revisiones sobre la acarbosatambién mencionaron un "metanálisis" de fecha anterior(Lebovitz 1998), que calculó los resultados promedio sobre elcontrol de la glucemia para 13 estudios, mediante los resultadosde los brazos de tratamiento único (valor inicial menos valorfinal), así como los resultados del placebo, de una manera notransparente.Los resultados de la presente revisión coincidenaproximadamente con las revisiones anteriores en lo que serefiere al efecto general sobre el control de la glucemia encomparación con el placebo, pero existen diferencias


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importantes y resultados adicionales. Primero, en el metanálisisno se encontró una dependencia de la dosis de acarbosa sobrela hemoglobina glucosilada. Sorprendentemente, el efecto sobrela glucemia en ayunas y postcarga pareció ser dependiente dela dosis. Esta discrepancia podría explicarse por un mejorcumplimiento de los pacientes que utilizaron dosificacionesinferiores, porque las dosificaciones mayores inducen másefectos adversos. Antes de la visita al centro de estudio, es másprobable que los pacientes tomaran su medicación de estudioy, por lo tanto, lograran buenos valores de glucosa en ayunasy postcarga. El efecto del bajo cumplimiento aparecerá sólopara la hemoglobina glucosilada. En segundo lugar, no sepudieron encontrar efectos importantes sobre los niveles delípidos, especialmente los triglicéridos. En tercer lugar, tampocose pudo confirmar el criterio optimista sobre los efectos adversosinformado en las revisiones anteriores. Veinte de los 41 estudiosincluidos estuvieron sujetos a un patrón asimétrico de abandono(diferencia del 10% por grupo de tratamiento) y 25 estudiostuvieron una tasa de abandono total del 15%; en la mayoría delos casos, esto se produjo por los efectos adversos. Finalmente,las revisiones anteriores son optimistas acerca de la capacidadde los inhibidores de la alfaglucosidasa para reducir la glucosaen comparación con otros agentes como la sulfonilurea. En estarevisión se confirma un efecto beneficioso claro con respectoa los niveles de insulina en ayunas y postcarga. Pero, entérminos generales, los efectos sobre el control de la glucemiason inferiores a los de la sulfonilurea. Para la hemoglobinaglucosilada, el efecto no es estadísticamente significativo, perola mayoría de los estudios que comparan la acarbosa con lasulfonilurea usan comparadores inapropiados (es decir, unadosis demasiado baja para la sulfonilurea o una dosificaciónajustada individualmente versus una dosificación fija). Porconsiguiente, se considera justificada la conclusión de que lasulfonilurea tiene propiedades superiores de reducción de laglucosa. Además, los inhibidores de la alfaglucosidasa causanmás efectos adversos.El ensayo de tres años realizado dentro del UKPDS (Holman1999) fue uno de los principales estudios incluidos en larevisión. Los efectos con respecto a la hemoglobina glucosiladaobtenidos en este ensayo solo (una disminución del 0,2%) sonconsiderablemente menos importantes que los del metanálisis.Esta discrepancia con los resultados del metanálisis apuntahacia una posible sobrestimación del efecto a largo plazo (tresaños).

FORTALEZAS DE LA REVISIÓNÉsta es la primera revisión sistemática y metanálisis de altacalidad referidos al tema de los inhibidores de laalfaglucosidasa. Ofrece un resumen actualizado y sumamentecompleto de todos los ensayos aleatorios relacionados con lamonoterapia con inhibidores de la alfaglucosidasa, debido aque es el resultado de una búsqueda extensa, que incluyeliteratura gris y estudios no publicados. Además, se hanrealizado los máximos esfuerzos para reducir al mínimo losdatos que faltan o los incompletos al intentar establecer contacto

con todos los autores. Estos intentos han sido exitosos en 22de 41 casos.Aunque se incluyó un gran número de estudios, los datos sonnotablemente consistentes y la heterogeneidad es limitada. Laspruebas estadísticas para la heterogeneidad son menos fiablescuando se incluye un número alto de estudios, pero el examendetallado mediante el análisis de subgrupos y el análisis demetarregresión mostró pocas fuentes posibles de heterogeneidad.El uso de una dosis fija (en lugar de una dosificación ajustadaindividualmente) puede causar un efecto superior en lo que serefiere al control de la glucemia, pero también causa más efectosadversos. Lo mismo se aplica a la administración de la dosistotal en una vez, en lugar del uso de un esquema de incrementogradual.Aunque esta revisión presenta una cantidad posiblementeconfusa de datos y cifras, creemos que el carácter integral esuna de las fortalezas de una revisión sistemática Cochrane. Lamanera en que se presentaron estos datos, subdivididos en tiposde inhibidor de la alfaglucosidasa, controles y medidas deresultado, permite al lector encontrar la información específicaque necesite sobre la monoterapia con inhibidores de laalfaglucosidasa.Esta revisión se actualizará regularmente, lo que deja laposibilidad abierta de agregar información o corregir posibleserrores. En realidad, ésta es una petición para que cualquierpersona que sea consciente de tales datos adicionales, o deerrores en los datos aquí presentados, se los comunique a losautores.

LIMITACIONES DE LA REVISIÓNLa pregunta de investigación principal quedó sin responder conlos ensayos que se incluyeron en esta revisión hasta el presente.Sólo pocos estudios informaron datos sobre la morbilidad y lamortalidad de manera fiable y consistente. No es probable queen el futuro (cercano) se realice un ensayo aleatorio acerca dela monoterapia con acarbosa que tenga la duración suficientecomo para investigar la mortalidad y la morbilidad. Esto planteala cuestión de si la revisión, con sus criterios estrictos deinclusión y gran demanda de datos de resultado, no se excededel límite. Quizás con criterios de inclusión más amplios, esdecir, con la inclusión de estudios observacionales (de altacalidad), se hubieran obtenido datos para estudiar una posibleinfluencia en la mortalidad y la morbilidad. El uso de datosobservacionales no da lugar necesariamente a resultadossesgados (Concato 2000). De todos modos, se considera quelos ensayos aleatorios bien diseñados deben ser la primeraopción para la evaluación de las intervenciones médicas. Conel fin de mejorar las revisiones sistemáticas en el futuro, sesolicita encarecidamente la inclusión de las medidas de resultadocomo muerte o morbilidad en todos los ensayos que evalúenlas intervenciones médicas para los pacientes con enfermedadescrónicas. Aun si el ensayo tiene poco poder estadístico para eseresultado, los datos siempre podrían tener valor para unmetanálisis. El tema de incluir estudios observacionales en unafutura actualización de esta revisión permanece abierto.


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A pesar de una búsqueda exhaustiva y minuciosa, que incluyósolicitudes a expertos y fabricantes, no se puede descartar elsesgo de publicación. Para los tres ensayos encontrados en unabase de datos de ensayos en curso, no se pudieron revelar datosde resultado o información adicional acerca del diseño, a pesardel hecho de que un ensayo finalizó hace seis años (Whitby1998) y los otros, en 2003 (Holman 2003; Sa-adu 2003). Otroindicio de posible sesgo de publicación fue que, a pesar de losmáximos esfuerzos para recuperar datos no publicados, sedescubrieron por casualidad tres estudios no publicadosanteriormente (Bayer 2003; Bayer 2003a; Campbell 1998) losque se utilizaron para un estudio en un póster de un congreso(Hanefeld 2003). Globalmente, se cree que el riesgo general desesgo de publicación es limitado debido a la exhaustividad dela búsqueda y a que los gráficos en embudo no apuntan al sesgode estudios pequeños. De todos modos, serán bien recibidoslos datos no publicados para las actualizaciones futuras.No todos los artículos informaron los resultados de una maneraque pudiera contribuir al metanálisis. Este problema se resolvióparcialmente al solicitar datos adicionales a los autores, estimarla desviación estándar de la diferencia de medias (ver enmétodos, análisis de datos) o utilizar datos de las figuras. Porejemplo, sólo los datos de cuatro de los 32 estudios queinvestigaron la hemoglobina glucosilada con relación al uso dela acarbosa eran apropiados para el uso en el metanálisisdirectamente; para 12 estudios, se debió obtener datosadicionales de los autores para completar todos los blancos; en12 estudios, se debió calcular la DE de la diferencia de mediasa partir de la DE del valor inicial y el valor final, y para cuatroestudios, los datos no pudieron usarse en absoluto.Desafortunadamente, uno de esos cuatro estudios era deduración prolongada (tres años) y tenía un número elevado departicipantes (Campbell 1998). En resumen, se utilizaron losdatos más precisos en cerca de la mitad de los casos (16 de 32)y se debieron usar cifras menos precisas en 12 de los 32 casos.Debido a que se empleó un coeficiente de correlaciónconservador de 0,4, esto probablemente hizo que el intervalode confianza fuera más amplio. La influencia de los datos quefaltan de los estudios más amplios se analizó en "bibliografíaexistente".Sólo nueve de los 41 estudios duraron más de 24 semanas ysólo dos estudios sobrepasaron ampliamente un año (Holman1999; Campbell 1998). Para uno de esos dos estudios, los datosno pudieron incluirse en los metanálisis (Campbell 1998). Laimportancia de los estudios a largo plazo es evidente,especialmente para una enfermedad crónica como la diabetestipo 2. En el subgrupo analizado por duración de los estudios,se encontraron indicios de que el efecto de los inhibidores dela alfaglucosidasa disminuye con el tiempo; esto se debióprincipalmente al estudio de UKPDS, en el que se observó unareducción de sólo el 0,2% después de tres años de tratamiento(Holman 1999). Por consiguiente, se considera que losresultados del presente estudio deben interpretarse con cuidadocuando se aplican al tratamiento a largo plazo con inhibidoresde la alfaglucosidasa para los pacientes con diabetes tipo 2.

La investigación financiada por las compañías farmacéuticastiene mayor probabilidad de producir resultados a favor delfármaco analizado; esto a menudo se debe a comparadoresinapropiados o al sesgo de estudios pequeños (Lexchin 2003).En esta revisión, al menos 33 estudios estuvieron auspiciadospor una compañía farmacéutica, incluido un estudio en el cualel patrocinador era el productor del fármaco de comparación(Holmes 2001). Se supone que esto causará una levesobrestimación de los resultados, especialmente con respectoa los estudios que comparan los inhibidores de la alfaglucosidasacon otra medicación. De hecho, esto es probable en lacomparación de acarbosa versus sulfonilurea (hemoglobinaglucosilada), donde la acarbosa se administra en una dosis fijay los fármacos de comparación se ajustan individualmente(Coniff 1995; Hoffmann 1990; Hoffmann 1994; Kovacevic1997; Rosenthal 2002; Salman 2001) o se proporcionan en dosismuy bajas (Haffner 1997). En un estudio, ambos brazos detratamiento utilizaron un esquema de dosificación ajustadoindividualmente (Van de Laar 2004a). Para la comparación conplacebo, la influencia de este "sesgo de financiación" es menossegura, ya que sería similar al sesgo de publicación, como semencionó anteriormente.

APLICABILIDADLos resultados de esta revisión son pertinentes para los médicosque tratan a pacientes con diabetes tipo 2 y para quienesdesarrollan guías de tratamiento. Actualmente no se disponede datos sobre los efectos beneficiosos en la mortalidad o lascomplicaciones de la diabetes mellitus. Los inhibidores de laalfaglucosidasa inhiben los valores máximos de glucosaposprandial y, de ese modo, dan lugar a niveles inferiores deinsulina postcarga. Aún más, los inhibidores de laalfaglucosidasa disminuyen los niveles de insulina postcarga,especialmente en comparación con la sulfonilurea. No existenventajas adicionales en lo que se refiere al perfil de lípidos o alpeso corporal. La mayoría de las pruebas se refiere a la acarbosa,la cual también presenta los mejores resultados para la mayoríade las medidas de resultado. La importancia de estos hallazgosy el lugar exacto de los inhibidores de la alfaglucosidasa en eltratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 deben juzgarse envista de otras pruebas relacionadas con la importancia clínicade la hiperglucemia e hiperinsulinemia (postcarga).Esta revisión investigó los inhibidores de la alfaglucosidasacomo monoterapia. Aunque desde un punto de vista teóricoparece lógico que los inhibidores de la alfaglucosidasa ofrezcanposibilidades similares junto con otros tratamientosantidiabéticos, esto no puede inferirse a partir de esta revisión.Las pruebas de la posible eficacia de los inhibidores de laalfaglucosidasa como tratamiento adicional podrían derivarsede una revisión sistemática que está actualmente en curso(Navarro 2003).


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CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

En los pacientes con diabetes tipo 2, la monoterapia coninhibidores de la alfaglucosidasa inhibe los valores máximosde glucosa posprandial, y de ese modo produce nivelesinferiores de insulina postcarga. No existen ventajas en lo quese refiere al metabolismo de los lípidos o al peso corporal. Encomparación con la sulfonilurea, los inhibidores de laalfaglucosidasa tienen menos efectos favorables en lo querespecta al control de la glucemia y a los efectos adversos, peroreducen los niveles de insulina en ayunas y postcarga.Para todos los resultados, la base de pruebas más grande serefiere a la acarbosa.

Implicaciones para la investigación

Los nuevos estudios que investiguen los inhibidores de laalfaglucosidasa en los indicadores representativos como elcontrol de la glucemia , los lípidos, la insulina y el peso corporalserían redundantes. Es necesario realizar ensayos controladosaleatorios amplios, de larga duración, que investiguen lamortalidad, la morbilidad y la calidad de vida como variablesprincipales de evaluación. Además, serían útiles los estudiosque comparasen los inhibidores de la alfaglucosidasa con otrosagentes de reducción de la glucosa (especialmente metforminay tiazolidina). Debido a que estos ensayos no están disponibles,debe considerarse la inclusión de estudios observacionales biendiseñados en esta revisión.

AGRADECIMIENTOS

Deseamos dar las gracias a las siguientes personas:A todos los autores, investigadores y fabricantes querespondieron a nuestras numerosas preguntas y nosproporcionaron datos adicionales.

A Henk van den Hoogen (University Medical Centre Nijmegen,Department of General Practice) por su ayuda y asesoramientocon los análisis y la interpretación de los datos.A Shuan Wang (West China Hospital, Sichuan University,Geriatrics department. Chengdu, Sichuan, China) por su ayudaen el desarrollo del protocolo.A las siguientes personas, por su ayuda en la traducción deartículos: Leon Bax (japonés), Ka Wai Wu (chino), CarolineRoos (español), Emile van den Hoogen y Natasja Odelevskaia(ruso).A Anja van Guluck (Biblioteca del Elkerliek Hospital, Helmond,en los Países Bajos) por la ayuda en la biblioteca.A los miembros del Brazilian Cochrane Centre, por su ayudaen la recuperación de resúmenes de LILACS.A los miembros de la Base Editorial del Grupo Cochrane deTrastornos Metabólicos y Endocrinos, y al Centro CochraneHolandés por su ayuda y asesoramiento.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

FvdL, PL, EvdL, GR y CvW realizaron y publicaron un ensayoque fue patrocinado por Bayer (Van de Laar 2004a).

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• La información sobre los recursos de apoyo no estádisponible

Recursos internos

• Radboud University Nijmegen Medical CentreNETHERLANDS

• Julius Centre for for Health Sciences and Primary CareNETHERLANDS

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REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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Página 20


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Referencias de otras versiones de esta revisión

Van de Laar 2005Van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP, Van de Lisdonk EH, RuttenGE, Van Weel C. Alpha-glucosidase inhibitors for patients with type 2diabetes. Results from a Cochrane systematic review and meta-analysis.Diabetes Care 2005;28(1):154-163.

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


Página 21


TABLAS

Characteristics of included studies

Braun 1996Study

DESIGN: karallel studyRANDOMISATIONPROCEDURE: unclearBLINDING: double-blindDURATION: 24 weeks

Methods

COUNTRY: GermanySETTING: general practiceNUMBER: randomised: AGI 80, CONTROL 72, analysed: AGI 42, CONTROL 44SEX (F/M): AGI 16/26, CONTROL 20/24AGE (YEARS (MEAN)): analysed patients: AGI 60, CONTROL 61DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN)): analysed patients: AGI 16, CONTROL17

Participants

Dietary reinforcement: unclearAGI: acarbose, week 1-2 50 mg TID, week 3-24 100 mg TIDCONTROL: placebo TID

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: total cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides6. Insulin levels: ND7. Weight: body weight8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: oharmaceuticalAuthor contacted: chief of department replied, data not in file, original authors were nolonger working thereStudy retrieved: CENTRAL, EMBASE, manufacturer

Notes

BAllocation concealment

Buchanan 1988Study

DESIGN: parallel studyRANDOMISATION PROCEDURE: unclearBLINDING: double-blindDURATION: 16 weeks

Methods

COUNTRY: ScotlandSETTING: outpatientNUMBER: randomised 28, analysed 20 (AGI 9, CONTROL 11)SEX (F/M): AGI 3/6, CONTROL 3/8AGE (YEARS (MEAN, SD)): analysed patients: AGI 60,1 (6,8), CONTROL 57,6 (8,2)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): analysed patients: AGI 44,9(28,6), CONTROL 50,6 (30,1)

Participants

Dietary reinforcement: unclear; high complex carbohydrates / low-fat diet generallyadvised.AGI: acarbose, week 0-2 50 mg TID, week 3-8 100 mg TID, week 9-12: 200-100-100mg, week 13-16 200-100-200 mg, in case of adverse effects patients were instructedto reduce the dosage of acarbose to that which could be tolerated.CONTROL: placebo TID

Interventions

Página 22




1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1), fasting blood glucose5. Lipids: total cholesterol, triglycerides6. Insulin levels: ND7. Weight: body weight8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: co-author replied but could not give detailed answersStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE

Notes


Calle-Pascual 1996Study


Methods

COUNTRY: SpainSETTING: outpatientNUMBER: randomised AGI 20, control 20; dropout AGI 3/20, control 4/20SEX: data missingAGE: data missingDURATION OF DIABETES: data missing

Participants

Dietary reinforcement: yes, patients included in a behaviour modification program.AGI: acarbose, week 1-4 50 mg TID, week 5-16 100 mg TIDCONTROL: placebo

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting blood glucose5. Lipids: total- and HDL-cholesterol, triglycerides6. Insulin levels: fasting insulin7. Weight: bodyweight, BMI8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: not sponsoredAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes send by authorStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASEShort report, published as letter to the editor

Notes


Campbell 1998Study

DESIGN: parallel studyRANDOMISATIONPROCEDURE: adequateBLINDING: double-blindDURATION: 3 years

Methods

Página 23




COUNTRY: UKSETTING: general practiceNUMBER: randomised: 789 (baseline data: AGI 236, CONTROL1 254, CONTROL2243)SEX (F/M): AGI 87/150, CONTROL1 98/156, CONTROL2 71/172AGE (YEARS (MEAN)): AGI 62, CONTROL1 62, CONTROL2 62DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN)): AGI 34.7, CONTROL1 37.8,CONTROL2 41.6

Participants

Dietary reinforcement: unclearAGI: acarbose 100 MG TIDCONTROL1: placeboCONTROL2: acarbose 50 mg TID

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c)5. Lipids: ND6. Insulin levels: ND7. Weight: ND8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: PharmaceuticalAuthor contacted: addtional data on design, quality and outcomes via manufacturer.The sparse outcome data of insufficient quality to be included in meta-analysisStudy retrieved: handsearchPublished as an abstract only. Patients were followed-up and an interim analysis wasplanned when the HbA1c progressed to >= 8.0 on two consecutive visits or > 10.6%at any time. Therefore the results are not suitable for meta-analysis.

Notes


Chan 1998Study


Methods

COUNTRIES: China, Taiwan, Hong Kong, Philippines, Korea, Singapore, MalaysiaSETTING: outpatientNUMBER: randomised AGI 63, CONTROL 63, analysed AGI 59, CONTROL 62SEX (F/M): AGI 31/32, CONTROL 31/32AGE (YEARS (MEAN, SD)): randomised patients: AGI 52,8 (10,2), CONTROL 54,0(10,0)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): randomised patients: AGI 32,4(42), CONTROL 25,2 (40,8)

Participants

Dietary reinforcement: unclearAGI: acarbose, week 1-4 50 mg TID, week 5-24 100 mg TIDCONTROL: placebo TID

Interventions

Página 24




1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: total-, HDL- & LDL-cholesterol, triglycerides6. Insulin levels: fasting & post-load insulin7. Weight: body weight, BMI8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: no replyStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current Contents

Notes


Chiasson 1994Study

DESIGN: parallel studyRANDOMISATION PROCEDURE: unclearBLINDING: double-blindDURATION: 1 year

Methods

COUNTRY: CanadaSETTING: outpatientNUMBER: 354 patients randomised, 77 treated with diet alone; 67 (of 77) analysedSEX (F/M): 29/48AGE (YEARS (MEAN, SD)): all randomised patients in diet-only group 57,2 (9.7)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): all randomised patients in diet-onlygroup 62,4 (63,6)

Participants

Dietary reinforcement: yes, according to Canadian Association Nutritional guidelines(1993).AGI: acarbose 50, 100 or 200 mg TID, dose adjusted according to blood glucose valuesand / or tolerance, main target to achieve a postprandial blood glucose < 12 mmol/lCONTROL: placebo

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & 90 minutes post-loadblood glucose5. Lipids: ND6. Insulin levels: ND7. Weight: ND8. Adverse effects: ND

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: author requested us to send questions again, no reply sinceStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current Contents, manufacturer,handsearchFor this review the reported data from the 'diet only' subgroup is used.

Notes


Página 25




Chiasson 2001Study


Methods

COUNTRY: CanadaSETTING: outpatientNUMBER: total: randomised 324, analysed 318; AGI 82, CONTROL1 83, CONTROL283, CONTROL3 76SEX (F/M): AGI 18/64, CONTROL1 27/56, CONTROL2 22/61, CONTROL3 17/59AGE (YEARS (MEAN, SD)): AGI 57,3 (9,0), CONTROL1 57,7 (9,9), CONTROLl2 57,9(8,6), CONTROL3 58,9 (7,9)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): AGI 62,4 (56,4), CONTROL161,2 (58,8), CONTROL2 90,0 (88,8), CONTROL3 73,2 (66,0)

Participants

Dietary reinforcement: yes, 'well-balanced weight-reducing diet' (reference DiabetesCare 1994, 17(5) 490-519).AGI: miglitol, week 1-4 25 mg TID, week 5-12 50 mg TID, week 13-36 100 mg TIDCONTROL1: placeboCONTROL2: metformin 500 mg TIDCONTROL4: combination of miglitol 100 mg TID and metformin 500 mg TID

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: ND6. Insulin levels: fasting & post-load insulin7. Weight: body weight8. Adverse effects: any AE, gastrointestinal AE

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: author requested us to send questions again, no reply since (4months)Study retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current Contents

Notes


Coniff 1994Study

DESIGN: parallel studyRANDOMISATION PROCEDURE: adequateBLINDING: double-blindDURATION: 24 weeks

Methods

COUNTRY: USASETTING: outpatientNUMBER: randomised: AGI 105, CONTROL 107; analysed: AGI 91, CONTROL 98SEX (F/M): analysed group: AGI 50/41, CONTROL 45/53AGE (YEARS (MEAN, SD)): analysed group: AGI 56,0 (9,5), CONTROL 55,6 (9,9)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEDIAN, RANGE)): analysed group: AGI 48(6-396), CONTROL 36 (6-252)

Participants

Dietary reinforcement: yes, standard diabetic diet containing at least 50% carbohydrates.AGI: acarbose titrated to a maximum of 300 mg TID: dose in- or decreased accordingto fasting blood glucose and tolerance (cut-off point fasting blood glucose > 11.1 mmol/l)CONTROL: placebo TID

Interventions

Página 26




1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of Life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: triglycerides, total-, HDL- & LDL-cholesterol6. Insulin levels: ND7. Weight: body weight8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes via manufacturerStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, manufacturer, handsearch

Notes

AAllocation concealment

Coniff 1995Study


Methods

COUNTRY: USASETTING: outpatientNUMBER: randomised: AGI 76, CONTROL1 72, CONTROL2 72, CONTROL3 70;analysed: AGI 67, CONTROL1 62, CONTROL2 66, CONTROL3 60SEX (F/M): analysed group: AGI 41/26, CONTROL1 30/32, CONTROL2 29/37,CONTROL3 29/31AGE (YEARS (MEAN)): analysed group: AGI 56,2, CONTROL1 56,3, CONTROL255,4, CONTROL3 55,7DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)):

Participants

Dietary reinforcement: yes, standard diabetic diet with 50% energy as carbohydrates.AGI: acarbose 200 mg TIDCONTROL1: placeboCONTROL2: tolbutamide, individually adjusted in steps of 250 mg TID, maximum doseunclearCONTROL4: acarbose & tolbutamide combination (data not used in this review)

Interventions

1. Mortality: yes2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: triglycerides, total-, HDL- & LDL-cholesterol6. Insulin levels: fasting & post-load insulin7. Weight: body weight8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes via manufacturerStudy retrieved: CCRCT, Medline, Embase, manufacturer

Notes


Página 27




Coniff 1995bStudy


Methods

COUNTRY: USASETTING: outpatientNUMBER: randomised: AGI 73, CONTROL1 73, CONTROL2 72, CONTROL3 72;analysed: AGI 58, CONTROL1 64, CONTROL2 54, CONTROL3 53SEX (F/M): analysed group: AGI 28/30, CONTROL1 27/37, CONTROL2 22/32,CONTROL3 22/31AGE (YEARS (MEAN)): analysed group: AGI 55, CONTROL1 54, CONTROL2 56,CONTROL3 54DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN)): analysed group: AGI 72, CONTROL160, CONTROL2 60, CONTROL3 60

Participants

Dietary reinforcement: yes, weight stable ADA diet (1979): 50% carbohydrate, 30%fat, 20% protein.AGI: acarbose 100 mg TIDCONTROL1: placebo TIDCONTROL2: acarbose, week 1-2 100 mg TID, week 3-16 200 mg TIDCONTROL3: acarbose, week 1-2 100 mg TID, week 3-4 200 mg TID, week 5-16 300mg TID

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes Related Complications: ND3. Quality of Life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: total cholesterol, triglycerides6. Insulin levels: fasting & post-load insulin levels7. Weight: body weight8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes via manufacturerStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, manufacturer

Notes


Dedov 1995Study


Methods

COUNTRY: RussiaSETTING: outpatientNUMBER: randomised 180 patients, analysed 155 (AGI 82, CONTROL 73). Baselinevalues are given for 161 patientsSEX (F/M): baseline group AGI 50/33, CONTROL 50/28AGE (YEARS (MEAN, SD)): baseline group AGI 52,6 (9,5), CONTROL 49,2 (9,5)DURATION OF DIABETES: ND

Participants

Dietary reinforcement: unclearAGI: acarbose, week 1-2 50 mg TID, week 3-24 wk 100 mg TIDCONTROL: placebo TID

Interventions

Página 28




1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: ND6. Insulin levels: ND7. Weight: body weight8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: not specifiedAuthor contacted: no replyStudy retrieved: CENTRAL, EMBASE

Notes


Delgado 2002Study


Methods

COUNTRY: SwitzerlandSETTING: outpatientNUMBER: AGI 9, CONTROL 8SEX (F/M): AGI 3/6, CONTROL 3/5AGE: NDDURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): all patients 26 (6)

Participants

Dietary reinforcement: yes, for details article referred to article in French (Journeés dediabétologie Hôtel Dieu 1998: 51-69).AGI: acarbose, week 1-2 50 mg once daily, week 3-16 50 mg BIDCONTROL1: placebo BID

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: total cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides6. Insulin levels: Reaven's triple test7. Weight: body weight, BMI8. Adverse effects: ND

Outcomes

Sponsor: Not specifiedAuthor contacted: no replyStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current Contents, handsearchStudy mainly about insulin insulin resistance & secretion

Notes


Drent 2002Study


Methods

Página 29




COUNTRY: The NetherlandsSETTING: patients recruited in general practice, study performed in 'study centres'NUMBER: 599 enrolled, 468 randomised, 384 analysed (AGI 71, CONTROL1 87,CONTROL2 84, CONTROL3 58, CONTROL4 84)SEX (F/M): AGI 34/37, CONTROL1 38/49, CONTROL2 37/47, CONTROL3 21/37,CONTROL4 43/41AGI (YEARS (MEAN, SD)): AGI 63 (11), CONTROL1 63 (11), CONTROL2 63 (9),CONTROL3 64 (10), CONTROL4 64 (10)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN)): AGI 36, CONTROL1 30, CONTROL248, CONTROL3 46, CONTROL4 41.5

Participants

Dietary reinforcement: when patients were not using diet, advice was given duringscreening period, ADA/EASD guidelines, at least 40% carbohydrates .AGI: miglitol, week 1-2 50 mg TID, week 3-24 100 mg TIDCONTROL1: placebo TIDCONTROL2: miglitol 50 mg TIDCONTROL3: miglitol, week 1-2 100 mg TID, week 3-24 200 mg TIDCONTROL4: miglitol 25 mg TID

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: "blood lipids"6. Insulin levels: fasting & post-load insulin7. Weight: weight & BMI8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes send by authorStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current Contents (2nd reference viaauthor)

Notes


Fischer 1998Study


Methods

COUNTRY: Germany, Austria, Croatia, Hungary, ItalySETTING: outpatientNUMBER: randomised 495, analysed 420 (AGI 25 mg 86, AGI 50 mg 88, AGI 100 mg78, AGI 200 mg 87, CONTROL 81)SEX (F/M): AGI 25 mg 40/46, AGI 50 mg 45/43, AGI 100 mg 32/46, AGI 200 mg 43/44,CONTROL 38/43AGE (YEARS (MEAN, SD)): analysed group: AGI 25 mg 58,5 (8,4), AGI 50 mg 55,5(9,6), AGI 100 mg 56,8 (9,4), AGI 200 mg 59,4 (8,6), CONTROL 52,7 (8,7)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEDIAN)): AGI 25 mg 26, AGI 50 mg 20, AGI100 mg 17, AGI 200 mg 21, CONTROL 24

Participants

Dietary reinforcement: yes, ADA nutritional recommendations 1986AGI: acarbose divided in 4 groups: 25 mg, 50 mg, 100 mg (week 1-2 50 mg TID) and200 mg TID (week 1-2 100 mg TID)CONTROL: placebo TID

Interventions

Página 30




1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting blood glucose5. Lipids: ND6. Insulin levels: ND7. Weight: body weight8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes via manufacturerStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current Contents, manufacturer

Notes


Gentile 1999Study

DESIGN: cross-over studyRANDOMISATION PROCEDURE: unclearBLINDING: double-blindDURATION: 2 x 12 weeks

Methods

COUNTRY: ItalySETTING: outpatientNUMBER: 76SEX (F/M): 33/43AGE: NDDURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): 110,4 (49,2)

Participants

Dietary reinforcement: unclear, general advice 60% carbohydrates, 20-22% fat, 18-20%protein.AGI: acarbose, week 1 50 mg TID, week 2-12 100 mg TIDCONTROL: placebo

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin, fasting blood glucose5. Lipids: ND6. Insulin levels: ND7. Weight: ND8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: "Fundi MURST", not clear whether this is a pharmaceutical sponsorAuthor contacted: no replyStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASEThis study is done with patients suffering from non-alcoholic liver cirrhosis

Notes


Haffner 1997Study


Methods

Página 31




COUNTRY: GermanySETTING: outpatientNUMBER: 77 patients randomised and analysed (AGI 25, CONTROL1 25, CONTROL227)SEX (F/M): AGI 6/19, CONTROL1 8/17, CONTROL2 11/16AGI (YEARS (MEAN, SD)): AGI 59.4 (28), CONTROL1 58.6 (31.5), CONTROL2 58.1(36.4)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): AGI 94.0 (59.9), CONTROL177.3 (53.5), CONTROL2 69.5 (49.9)

Participants

Dietary reinforcement: yes, body weight stable, 15% protein, 35% fat, 50%carbohydratesAGI: acarbose 100 mg TIDCONTROL1: placebo TIDCONTROL2: glibenclamide 1 mg TID

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: triglycerides, total & HDL-cholesterol6. Insulin levels: fasting & post-load insulin7. Weight: weight & BMI8. Adverse effects: ND

Outcomes

Sponsor: non-industry (National Heart Lung and Blood Institute)Author contacted: no replyStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current Contents, handsearch

Notes


Hanefeld 1991Study


Methods

COUNTRY: GermanySETTING: outpatientNUMBER: randomised 100, analysed 94; AGI 47, CONTROL 47SEX (F/M): AGI 24/23, CONTROL 22/25AGE (YEARS (MEAN)): analysed patients AGI 60, CONTROL 59DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN)): analysed patients AGI 70, CONTROL49

Participants

Dietary reinforcement: yes, specification diet unclear.AGI: acarbose 100 mg TIDCONTROL: placebo

Interventions

Página 32




1. Mortality: ND2. Diabetes related Complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1), fasting & 1 hour post-load bloodglucose5. Lipids: triglycerides, total- and HDL-cholesterol6. Insulin levels: fasting & 1 hour post-load insulin7. Weight: body weight8. Adverse effects: yes

Outcomes


Notes


Hillebrand 1987Study

DESIGN: cross-over studyRANDOMISATION PROCEDURE: unclearBLINDING: double-blindDURATION: treatment periods of 12 weeks

Methods

COUNTRY: GermanySETTING: outpatientNUMBER: 76SEX (F/M): 33/43AGE: NDDURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): 110,4 (49,2)

Participants

Dietary reinforcement: unclearAGI: acarbose 200 mg BIDCONTROL1: miglitol 200 mg BIDCONTROL2: glibenclamide 7 mg once daily

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: ND6. Insulin levels: ND7. Weight: ND8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: not specifiedAuthor contacted: authors could not be retrievedStudy retrieved: handsearchPublished as abstract only.

Notes


Hoffmann 1990Study

DESIGN: parallel studyRANDOMISATION PROCEDURE: adequateBLINDING: no blindingDURATION: 24 weeks

Methods

Página 33




COUNTRY: GermanySETTING: outpatientNUMBER: 95 patients included; AGI 48, CONTROL 47SEX (F/M): AGI 30/18, CONTROL 26/21AGE (YEARS (MEAN, SD)): AGI 61.8 (5.6), CONTROL 61.2 (5.5)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN (SD)): AGI 22.4 (16.2), CONTROL 30.7(29.2)

Participants

Dietary reinforcement: yes, normocaloric diet of 1500 kcal with 120 g carbohydrates,50 g protein, 55 g fatAGI: acarbose, week 1-4 50 mg TID, week 5-25 100 mg TID (for one patient dosereduced to 100 mg BID)CONTROL: glibenclamide 3,5 mg administered individually 1-3 times per day

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: triglycerides, total-, HDL and LDL-cholesterol6. Insulin levels: ND7. Weight: body weight, Broca index8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes via manufacturerStudy retrieved: CENTRAL, experts

Notes


Hoffmann 1994Study

DESIGN: parallel studyRANDOMISATION PROCEDURE: adequateBLINDING: double-blind regarding comparison acarbose / placebo, glibenclamidesingle-blindDURATION: 24 weeks

Methods

COUNTRY: GermanySETTING: outpatientNUMBER: 96 patients randomised, 85 analysed for efficacy (AGI 28, control1 30,control2 27)SEX (F/M): AGI 15/13, CONTROL1 18/12, CONTROL2 14/13AGE (YEARS (MEAN, SD)): analysed patients: AGI 58,8 (6,9), CONTROL1 56,9 (6,7),CONTROL2 59,9 (5,7)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): analysed patients: AGI 12,7(10,8), CONTROL1 12,1 (10,8), CONTROL2 17,6 (13,1)

Participants

Dietary reinforcement: yes, 50% carbohydrates, 35% fat, 15% protein.AGI: acarbose 100 mg TIDCONTROL1: placebo TIDCONTROL2: glibenclamide 3,5 mg administered individually 1-3 times per day

Interventions

Página 34




1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: triglycerides, total- and HDL-cholesterol6. Insulin levels: fasting & post-load insulin7. Weight: body weight, BMI8. Adverse effects: yes

Outcomes


Notes


Hoffmann 1997Study

DESIGN: parallel studyRANDOMISATION PROCEDURE: adequateBLINDING: double blind regarding comparison acarbose / placebo, metforminsingle-blindDURATION: 24 weeks

Methods

COUNTRY: GermanySETTING: outpatientNUMBER: 96 patients randomised; 94 analysed for efficacy (AGI 31, CONTROL1 32,CONTROL2 31)SEX (F/M): AGI 25/6, CONTROL1 20/12, CONTROL2 17/14AGE (YEARS (MEAN, SD)): analysed patients: AGI 58,9 (9,4), CONTROL1 60,2 (8,6),CONTROL2 55,9 (7,8)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): analysed patients: AGI 36,9(27,2), CONTROL1 43,2 (33,9), CONTROL2 25,0 (17,4)

Participants

Dietary reinforcement: yes, 50% carbohydrates, 35% fat, 15% proteinAGI: acarbose 100 mg TIDCONTROL1: placebo TIDCONTROL2: metformin 850 mg BID

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting post-load blood glucose5. Lipids: triglycerides, total-, HDL- & LDL-cholesterol6. Insulin levels: fasting & post-load insulin7. Weight: body weight8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes via manufacturerStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current Contents, manufacturer

Notes


Holman 1999Study

DESIGN: parallel studyRANDOMISATION PROCEDURE: adequateBLINDING: double-blindDURATION: 3 years

Methods

Página 35




COUNTRY: EnglandSETTING: outpatient, part of the United Kingdom Prospective Diabetes StudyNUMBER: 1946 patients randomised, total 1624 analysed (intention-to-treat): diet onlygroup randomised 256, diet only group analysed (HbA1c) AGI 83, CONTROL 107.SEX (F/M): AGI 36/84, CONTROL 38/98AGE (YEARS (MEAN, SD)): AGI 60.0 (8.2), CONTROL 60.9 (9.0)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): AGI 82.6 (33.3), CONTROL 91.3(34.9)

Participants

Dietary reinforcement: no (dietary advice according to UKPDS protocol)AGI: acarbose, 50 mg once, BID & TID at two-week intervals; 4 months after startdosage increased in 3 weeks period with 50 mg per step to 100 mg TID. In case ofside effects patients were allowed to reduce the dose.CONTROL: placebo

Interventions

1. Mortality: yes2. Diabetes related complications: yes3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c)5. Lipids: ND6. Insulin levels: ND7. Weight: body weight, BMI8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes send by authorsStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current Contents, ManufacturerFor this review the reported data from the 'diet only' subgroup is used.

Notes


Holmes 2001Study


Methods

COUNTRY: Germany, France and SpainSETTING: outpatientNUMBER: 260 patients entered run-in period, 179 randomised (AGI 92, CONTROL87). analysed (for HbA1c) AGI 90, CONTROL 85SEX (F/M): randomised group AGI 33/59; CONTROL 30/57AGE (YEARS (MEAN, SD)): randomised patients AGI 60,6 (10.2); CONTROL 64.3(10.4)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN (SD)): randomised patients AGI 53.9(62.4 or 64.4 ); CONTROL 63.4 (66.5)

Participants

Dietary reinforcement: no (''patients continued with their normal dietary habits').AGI: acarbose, week 0-4 50 mg TID, week 4-8 100 mg TID, in case of side-effects tobe reduced to 50 mgCONTROL: nateglinide 120 mg TID

Interventions

Página 36




1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting blood glucose5. Lipids: ND6. Insulin levels: ND7. Weight: body weight8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes send by authorStudy retrieved: handsearch

Notes


Hotta 1993Study


Methods

COUNTRY: JapanSETTING: outpatientNUMBER: randomised: AGI 20, CONTROL 20, analysed: AGI 16, CONTROL 15,(baseline values given for 37 patients)SEX (F/M): AGI 5/14, CONTROL 4/14AGE (YEARS (MEAN)): AGI 49,8, CONTROL 47,9DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN)): AGI 55,2, CONTROL 57,6

Participants

Dietary reinforcement: yes, specification unclearAGI: acarbose 100 mg TIDCONTROL: placebo TID

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: total- & HDL-cholesterol, triglycerides6. Insulin levels: ND7. Weight: body weight8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes send by authorStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, manufacturer, (2nd reference viaauthor)

Notes


Johnston 1998Study


Methods

Página 37




COUNTRY: USASETTING: outpatientNUMBER: randomised: AGI 102, CONTROL1 104, CONTROL2 104, CONTROL3 101,analysed: AGI 85, CONTROL1 95, CONTROL2 92, CONTROL3 92SEX (F/M): analysed patients: AGIN24/61, CONTROL1 35/60, CONTROL2 33/59,CONTROL3 26/66AGE (YEARS (MEAN, SD)): analysed group: AGI 67,8 (5,5), CONTROL1 67,2 (5,8),CONTROL2 67,7 (5,8), CONTROL3 68,5 (5,8)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): AGI 81,6 (88,8), CONTROL1 90(93,6), CONTROL2 86,4 (92,4), CONTROL3 84 (92,4)

Participants

Dietary reinforcement: yes, ADA approved diet >= 50% carbohydratesAGI: miglitol 50 mg TIDCONTROL1: miglitol 25 mg TIDCONTROL2: glyburide 20 mg once daily, step up & individually titrated: every 2 weeksincrease: 2,5/5/7,5/10/15/20 mgCONTROL4: placebo TID and once daily

Interventions

1. Mortality: yes2. Diabetes related complications: yes3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: triglycerides6. Insulin levels: fasting & post-load insulin7. Weight: BMI8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: Bayer replied that the data from this study was transferred to Pfizer.Pfizer didn't reply to our requests do far.Study retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current Contents

Notes


Johnston 1998aStudy

DESIGN: parallel studyRANDOMISATION PROCEDURE: unclearBLINDING: double-blindDURATION: 52 weeks, main outcomes measured at 26 weeks

Methods

COUNTRY: USASETTING: outpatientNUMBER: total randomised: AGI 254, CONTROL 131, diet only group 55 (AGI), 14(CONTROL); analysed: AGI 19, CONTROL 10SEX: no data for diet only groupAGE: no data for diet only groupDURATION OF DIABETES: no data for diet only group

Participants

Dietary reinforcement: yes, at least 50% carbohydrates, intended to maintain weight.AGI: miglitol 50 mg: when tolerant the patient increased the dose to 100/150/200 TIDat wk 13/26 and 39 respectively. Backtitration allowed (in case of intolerance).CONTROL: placebo TID

Interventions

Página 38




1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c)5. Lipids: no data for diet only group6. Insulin levels: no data for diet only group7. Weight: no data for diet only group8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: Bayer replied that the data from this study was transferred to Pfizer.Pfizer didn't reply to our requests so far.Study retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current ContentsBoth patients using diet only and patients receiving additional sulphonylurea therapywere included in this study.

Notes


Johnston 1998bStudy

DESIGN: parallel studyRANDOMISATION PROCEDURE: unclearBLINDING: double-blindDURATION: 52 weeks, primary efficacy criterion measured at 28 weeks

Methods

COUNTRY: USASETTING: outpatientNUMBER: total randomised: AGI 229, CONTROL 116; valid for efficacy diet only group:AGI 32, CONTROL 13; analysed for HbA1c: AGI 30, CONTROL 9SEX (F/M): diet only group valid for efficacy: AGI 12/20, CONTROL 7/6AGE (YEARS (MEAN, SD)): diet only group valid for efficacy: AGI 57,3 (10,2),CONTROL 54,9 (12,6)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): diet only group valid for efficacy:AGI 57,6 (95,0), CONTROL 30 (38,9)

Participants

Dietary reinforcement: yes, overweight patients received counselling to produce gradual(1 lb./week) weight loss.AGI: miglitol, week 1-12 50 mg TID, week 12-52 100 mg TID. In case of intolerance tobe decreased to 50 mgCONTROL: placebo TID

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c)5. Lipids: no data for diet only group6. Insulin levels: no data for diet only group7. Weight: no data for diet only group8. Adverse effects: no data for diet only group

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: Bayer replied that the data from this study was transferred to Pfizer.Pfizer didn't reply to our requests so far.Study retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current ContentsStudy among African-American patients. Both patients using diet only and patientsreceiving additional sulphonylurea therapy were included in this study.

Notes


Página 39




Kawamori 2003Study


Methods

COUNTRY: JapanSETTING: unclearNUMBER: 445 patients enrolled, efficacy data for 396 patients (AGI1 158, AGI2 154,CONTROL 84)SEX: Data missingAGE: Data missingDURATION OF DIABETES: Data missing

Participants

Dietary reinforcement: unclearAGI1: miglitol 50 mg TIDAGI2: voglibose 0.2 mg TIDCONTROL: placebo

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: ND6. Insulin levels: post-load insulin7. Weight: ND8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: not specifiedAuthor contacted: no additional data before study was published as journal articleStudy retrieved: handsearchData extracted from a congress abstract and a copy of a poster presentation. Authorsrefused to give more data before this study was published.

Notes


Kovacevic 1997Study

DESIGN: parallel studyRANDOMISATION PROCEDURE: unclearBLINDING: double-blind with respect to acarbose and placebo, single blind with respectto glibenclamideDURATION: 24 weeks

Methods

COUNTRY: CroatiaSETTING: outpatientNUMBER: randomised: AGI 34, CONTROL1 34, CONTROL2 34; analysed AGI 33,CONTROL1 31, CONTROL2 33SEX (F/M): total group 55/47; analysed AGI 16/17, CONTROL1 18/13, CONTROL220/13AGE (YEARS (MEAN, SD)): total group 57,5 (8,1), analysed AGI 58.42 (7.76),CONTROL1 59.35 (8.61), CONTROL2 54.73 (7.80)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN)): total group 54

Participants

Dietary reinforcement: yes, 40-50% carbohydrates, 35-40% fat, 15% proteinAGI: acarbose 100 mg TIDCONTROL1: placebo TIDCONTROL2: glibenclamide 3.5 mg adjusted individually, maximum TID

Interventions

Página 40




1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood-glucose5. Lipids: tot cholesterol, HDL and triglycerides6. Insulin levels: fasting & post-load insulin7. Weight: BMI8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes send by authorStudy retrieved: CENTRAL, EMBASE, manufacturer

Notes


Meneilly 2000Study

DESIGN: parallel studyRANDOMISATION PROCEDURE: unclearBLINDING: double-blindDURATION: 12 months

Methods

COUNTRY: CanadaSETTING: outpatientNUMBER: AGI 93, CONTROL 99SEX (F/M): AGI 28/65, CONTROL 39/60AGE (YEARS (MEAN, SD)): AGI 69.7 (4,8), CONTROL 70.3 (5,0)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): AGI 69,6 (81,6), CONTROL 57,6(60)

Participants

Dietary reinforcement: yes, advised to maintain diet to ensure that calorie intake wasconsistent throughout the study.AGI: acarbose, week 1: 50 mg once daily, week 2: 50 mg BID, week 3: 50 mg TID,week 4-52 titrated upward to 100 mg TID when post-load blood glucose > 12 mmol/l,downtitrated in case of intolerance.CONTROL: placebo TID

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: SF 36 & Boyer quality of life rating instrument4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: ND6. Insulin levels: fasting & post-load insulin7. Weight: body weight8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: no replyStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current Contents, manufacturer,handsearchStudy conducted in older patients

Notes


Página 41




Pagano 1995Study


Methods

COUNTRY: ItalySETTING: outpatientNUMBER: 100 patients randomised, 96 patients completed study: AGI 49, CONTROL47. Primary efficacy data for 90 patientsSEX (F/M): AGI 16/33, CONTROL 23/24AGE (YEARS (MEAN, SD)): patients that completed study: AGI 57 (8.4), CONTROL59 (7.5)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): patients that completed study:AGI 60 (48.3), CONTROL 84 (64.4)

Participants

Dietary reinforcement: yes, 30 kcal per Kg of ideal body weight per day (60%carbohydrates, 25% fat, 15% protein, 30g dietary fibres).AGI: miglitol, week 1-6 50 mg TID, week 7-24 100 mg TIDCONTROL: glibenclamide week 1-6 2,5 mg BID, week 7-24 5 mg BID, 1 placebo tabletto ensure blinding.

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: total-, HDL-cholesterol, triglycerides6. Insulin levels: fasting insulin7. Weight: body weight8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes send by authorStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE

Notes


Rosenthal 2002Study


Methods

COUNTRY: GermanySETTING: general practiceNUMBER: selected: AGI 39, CONTROL 37, analysed: AGI 32, CONTROL 31SEX: data missingAGE (YEARS (MEAN, SD)): AGI 57.4 (8.6), CONTROL 57.7 (10.5)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): AGI 20.2 (31.2), CONTROL 35.6(44.8)

Participants

Dietary reinforcement: noAGI: acarbose, 50 mg TID, uptitrated to 100 mg TID (exact scheme not reported)CONTROL: glibenclamide, maximum 10.5 mg daily (7 mg - 0 - 3.5 mg), step-up schemeas long as fasting blood glucose remained > 8.9 mmol/l

Interventions

Página 42




1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood-glucose5. Lipids: total cholesterol, HDL, triglycerides6. Insulin levels: fasting & post-load insulin7. Weight: body weight, BMI8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes via manufacturerStudy retrieved: EMBASE, Current Contents, manufacturer, (2 additional referencesvia authors)Main outcome is blood pressure.According to the statistical report, the changes for lipids are calculated with standardisedvalues (using a linear transformation to the interval [0,1] with respect to normal range),and therefore cannot be used for the meta-analysis.

Notes


Rybka 1999Study


Methods

COUNTRY: multiple European countries, not further specificationSETTING: unclearNUMBER: 603 patients includedSEX: data missingAGE: data missingDURATION OF DIABETES: data missing

Participants

Dietary reinforcement: yes, specifications unclearAGI: acarbose 100 mg TIDCONTROL1: placeboCONTROL2: miglitol 50 mg TIDCONTROL3: miglitol 100 mg TID

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: ND6. Insulin levels: ND7. Weight: body weight8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: no replyStudy retrieved: handsearchPublished as an abstract. A non-systematic review on miglitol cited this study also asan unpublished document (Scott 2000). Bayer referred to Pfizer being the current ownerof this data, but wen received no reply from Pfizer so far.

Notes


Página 43




Salman 2001Study


Methods

COUNTRY: TurkeySETTING: outpatientNUMBER: randomised 72; analysed: AGI 27, CONTROL 30SEX (F/M): analysed patients: AGI 10/17, CONTROL 14/16AGE (YEARS (MEAN, SD)): analysed group: AGI 52,6 (9,1), CONTROL 56,1 (8,7)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): analysed group: AGI 50,4 (40,8),CONTROL 56,4 (67,2)

Participants

Dietary reinforcement: patients under dietary recommendations for at least 3 months,controlled for diet compliance before study inclusion.AGI: acarbose, week 1 to 4 every week 50 mg increase to 100 mg BID, week 4-24 100mg TID, dose reduced to 100 mg BID in case of adverse eventsCONTROL: gliclazide maximum 80 mg BID, depending on degree of glycemic control;in general maximum dose was not recommended

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic Control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: triglycerides, total-, HDL- & LDL-cholesterol6. Insulin levels: fasting & post-load insulin, fasting & post-load C-peptide7. Weight: body weight, BMI8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes send by authorStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current Contents, manufacturer

Notes


Santeusanio 1993Study


Methods

COUNTRY: ItalySETTING: outpatientNUMBER: randomised: AGI 27, CONTROL1 29, CONTROL2 28; evaluated inITT-analysis: AGI 23, CONTROL1 23, CONTROL2 18SEX (F/M): ITT: AGI 8/15, CONTROL1 7/16, CONTROL2 8/10AGE (YEARS (MEAN, SD)): ITT: AGI 53,8 (11,0), CONTROL1 55,5 (11,5), CONTROL258,9 (9,8)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): ITT: AGI 60,6 (57,6), CONTROL146,4 (51,6), CONTROL2 46,4 (36,0)

Participants

Dietary reinforcement: yes, iso-caloric diet to maintain stable body weight (50-55%carbohydrates, <30% lipids, 15-20% protein and <10 g/1000 kcal as fibre).AGI: acarbose m100 mg TIDCONTROL1: placebo TIDCONTROL2: acarbose 50 mg TID

Interventions

Página 44




1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: ND6. Insulin levels: fasting & post-load insulin7. Weight: ND8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes via manufacturerStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current Contents, manufacturer,handsearch

Notes


Scott 1999Study


Methods

COUNTRY: New Zealand / AustraliaSETTING: outpatientNUMBER: AGI 53, CONTROL 52SEX (F/M): AGI 20/33, CONTROL 18/34AGE (YEARS (MEAN, SD)): AGI 56 (9), CONTROL 57 (8)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): AGI 21 (15), CONTROL 26 (17)

Participants

Dietary reinforcement: yes, 'conforming to current recommendations for type 2 diabetes'AGI: acarbose, week 1-2 50 mg TID, wk 3-16 100 mg TID, dose reduced to 50 mg TIDin case of adverse eventsCONTROL: placebo TID

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting blood glucose5. Lipids: triglycerides, total- and HDL-cholesterol6. Insulin levels: fasting insulin7. Weight: ND8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: author replied that he passed our queries through to Bayer Australia,but we received no reply from Bayer Australia since.Study retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current Contents

Notes


Segal 1997Study


Methods

Página 45




COUNTRY: Germany, Austria, Israel, Czech RepublicSETTING: outpatientNUMBER: randomised 201, ITT 186, PP 119 (AGI 40, CONTROL 37, CONTROL2 42)SEX (F/M): PP: AGI 18/22, CONTROL1 14/23, CONTROL2 18/24AGE (YEARS (MEAN)): PP: AGI 61, CONTROL1 56, CONTROL2 59DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): ND

Participants

Dietary reinforcement: noAGI: miglitol, week 1-4 50 mg TID, week 5-25 100 mg TIDCONTROL1: glibenclamide 3,5 mg once or twice dailyCONTROL2: placebo TID

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load glucose5. Lipids: ND6. Insulin levels: ND7. Weight: body weight8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: no replyStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Current Contents

Notes


Spengler 1992Study

DESIGN: Parallel studyRANDOMISATION PROCEDURE: adequateBLINDING: no blindingDURATION: 24 weeks

Methods

COUNTRY: GermanySETTING: outpatientNUMBER: randomised 72, analysed: AGI 26, CONTROL 29SEX (F/M): AGI 15/11, CONTROL 18/11AGE (YEARS (MEAN, SD)): analysed: AGI 59 (5), CONTROL 60 (7)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEDIAN)): analysed: AGI 12.0, CONTROL8.4

Participants

Dietary reinforcement: unclearAGI: acarbose, week 1-2 50 mg TID, week 3-24 100 mg TIDCONTROL: glibenclamide maximum 3,5 mg TID

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: ND6. Insulin levels: ND7. Weight: body weight8. Adverse effects: yes

Outcomes

Página 46




Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: additional data on design, quality and outcomes via manufacturerStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, experts (1 additional reference viaauthor)For all outcomes except body weight, geometric means are reported; true means notavailable from articles and statistical reports.

Notes


Takami 2002Study

DESIGN: parallel studyRANDOMISATION PROCEDURE: unclearBLINDING: no blindingDURATION: 3 months

Methods

COUNTRY: JapanSETTING: outpatientNUMBER: Analysed: AGI 12, CONTROL1 11, CONTROL2 9SEX (F/M): AGI 3/9, CONTROL1 4/7, CONTROL2 3/10AGE (YEARS (MEAN, SD)): total group (n=36!) men 48,7 (8,3), women 55,0 (7,8)DURATION OF DIABETES: Newly diagnosed patients

Participants

Dietary reinforcement: yes, 30 kcal/Kg of ideal body weight per day, 60% carbohydrate,20% fat, 20% protein.AGI: voglibose 0,3 mg TIDCONTROL1: diet therapyCONTROL2: glyburide 1,25 mg once daily

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting bloodglucose5. Lipids: Total & HDL-cholesterol, triglycerides6. Insulin levels: fasting insulin7. Weight: weight & BMI8. Adverse effects: ND

Outcomes

Sponsor: not specifiedAuthor contacted: no replyStudy retrieved: CENTRAL, MEDLINE, Current Contents, handsearch36 'study subjects', 32 randomised and 4 patients assigned to diet group after randomphase to 'facilitate analysis of correlations between the changes in abdominal adiposetissue and glycemic control with diet'.

Notes


Van de Laar 2004aStudy

DESIGN: Parallel study RANDOMISATION PROCEDURE: adequate BLINDING:double-blind DURATION: 30 weeks

Methods

COUNTRY: The Netherlands SETTING: general practice NUMBER: randomised: AGI48, CONTROL 48, ITT: AGI 32, CONTROL 43 SEX (F/M): ITT: AGI 16/16, CONTROL20/23 AGE (YEARS (MEAN, SD)): ITT: AGI 58.6 (7.7), CONTROL 58.6 (7.1) DURATIONOF DIABETES (MONTHS (MEDIAN)): analysed: AGI 12.0, CONTROL 8.4

Participants

Página 47




Dietary reinforcement: yes, advice tailored to individual food habits by dietician withaccess to current recommendations AGI: acarbose, maximum dosage schedule atweek 0, 2, 4 and 6-30 was (mg): 50 - 0 - 0, 50 - 0 - 50, 50 - 50 - 50 and 100 - 100 - 100respectively CONTROL: tolbutamide, maximum dosage schedule at week 0, 2, 4 and6-30 (mg) was 500 - 0 - 0, 500 - 0 - 500, 500 - 500 - 500 and 1000 - 500 - 500respectively.

Interventions

1. Mortality: ND 2. Diabetes related complications: ND 3. Quality of Life: ND 4. GlycaemicControl: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose 5. Lipids:triglycerides, total-, LDL- & HDL-cholesterol 6. Insulin levels: fasting & post-load insulin7. Weight: BMI 8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceutical Author contacted: data possessed by authors review Studyretrieved: experts Equivalence study

Notes


Zheng 1995Study


Methods

COUNTRY: ChinaSETTING: outpatientNUMBER: AGI 39, CONTROL 38SEX (F/M): AGI 19/20, CONTROL 18/20AGE (YEARS (MEAN, SD)): AGI 49.6 (6.9), CONTROL 49.0 (6.6)DURATION OF DIABETES (MONTHS (MEAN, SD)): AGI 49.2 (33.6), CONTROL 50.4(43.2)

Participants

Dietary reinforcement: unclear ('diet and level of activity had to remain stable)AGI: acarbose, week 1-3 50 mg TID, wk 4-24 100 mg TIDCONTROL: placebo

Interventions

1. Mortality: ND2. Diabetes related complications: ND3. Quality of life: ND4. Glycaemic control: glycated haemoglobin (HbA1c), fasting & post-load blood glucose5. Lipids: triglycerides, total- and HDL-cholesterol6. Insulin levels: fasting & post-load insulin7. Weight: BMI8. Adverse effects: yes

Outcomes

Sponsor: pharmaceuticalAuthor contacted: no replyStudy retrieved: CENTRAL

Notes


Notas:BID = two times per day; BMI = body mass index; CENTRAL = Cochrane Central Register of Controlled Trials; HDL = high-density lipoprotein; ITT =intention-to-treat analysis; LDL = low-density lipoprotein; ND = no reported data; PP = per protocol analysis; TID = three times per day,For interventions the maximum dosage is givenFor outcomes: Outome measures that are reported are given

Página 48



Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

Use of additional anti-diabetic medicationBachmann 2003

Use of additional anti-diabetic medicationBayer 2003

Use of additional anti-diabetic medication, included patients with type 1 and type 2 diabetesBayer 2003a

Falsely included on basis of Embase search (excluded from Medline search) acarbose givenas additional therapy (added to insulin therapy)

Coniff 1995a

Use of additional anti-diabetic medication, reported data does not allow subgroup analysisof AGI only group

De Leiva 1993


Escobar-Jimenez1995


Fujita 2001

Use of additional medication, reported data does not allow subgroup analysis of AGI onlygroup

Hasche 1999

Duration of AGI treatment < 12 wk (4 wk)Holman 1991


Ikeda 1998

No randomisation; Acarbose not given as monotherapyJenney 1993

Study duration < 12 wk (1 day)Rosak 2002

Us of additional anti-diabetic medication, reported data does not allow subgroup analysis ofAGI only group

Rosenbaum 2002

Use of additional anti-diabetic medicationSoonthornpun 1998

Patients with impaired glucose tolerance (in stead of type 2 diabetes mellitus)Wang 2000

Characteristics of ongoing studies

Holman 2003Study

Early Diabetes Intervention Study (EDIT)Trial name or title

Subjects were selected on the basis of two consecutive fasting plasma glucose values of 5.5to 7.7 mmol/l. They all underwent OGTTs at entry into the study but if the 2-h glucose wasfound to be in the diabetic range (i.e. 11.1 or above) they were not excluded, provided thatthe fasting remained below 7.8 mmol/l.

Participants

Acarbose (50mg TID), metformin (500mg TID) and placebo; Design: prospective, parallelgroup, double blind, double dummy, randomised, factorial design, multicentre study; Duration6 years

Interventions

Progression to frank diabetes; Glycaemic reductionOutcomes

01 / 04 / 1998; end date: 30 / 04 / 2003Starting date

Página 49




Dr Rury HolmanDiabetes Research LaboratoriesRadcliffe InfirmaryWoodstock RdOxfordOX2 [email protected]

Contact information

A subgroup of 106 patients had postprandial blood glucose in the diabetic range (> 11.1mmol/l, but fasting blood glucose < 7.8 mmol/l). Data from this sub-group might be possibleincluded in the review

Notes

Sa-adu 2003Study

A one-year multicentre, international, randomised, double-blind comparison ofMitiglinide (10to40mgTID) and Acarbose (50mgODto100mgTID) administered orally for thetreatment of elderly type 2 diabetic patients

Trial name or title

Elderly type 2 diabetic patients suboptimally controlled with diet alone.Participants

Mitiglinide (10 to 40 mg TID) and Acarbose (50 mg OD to 100 mg TID); Design: comparative,randomised, double blind, parallel group phase III

Interventions

HbA1cOutcomes

01 /12 / 2--1; end date: 01/ 06 / 2003Starting date

Prof Alan Sinclair, The University of Warwick; Dr Alfa Sa-aduCare of the ElderlyWatford General HospitalVicarage RoadWatfordHertsWD18 0HBUKTelephone: 01923 217227E-mail: a.saadu.btinternet.com

Contact information

Two e-mails to prof. Sinclair were not answered. Dr Sa-adu replied that he was not acontributor to this study and that recruitment was taken to East European Countries.

Notes

Whitby 1998Study

A long-term study to investigate the effects of acarbose (glucobay) inpreventing or delaying deterioration in glycaemic status in non-insulin diabeteswill controlled on diet alone.

Trial name or title

Non-insulin dependent diabetics, either newly diagnosed or well controlled on diet alone.Participants

Acarbose versus placeboInterventions

Not specifiedOutcomes

28 / 09 / 1993; end date: 31 / 07 / 1996Starting date

Página 50




Dr Robert E J RyderDepartment of DiabetesCity HospitalDudley RoadBirminghamWest MidlandsB18 7QHEnglandTelephone: 0121 554 3801Dr R J WhitbyLinden Medical CentreLinden AveKetteringNN15 7NXNorthants

Contact information

Dr Ryder and dr. Whitby were contacted. Dr Ryder referred to prof. Holman as leadinginvestigator, but Professor Holman did not reply to our e-mails regarding questions aboutthis study.

Notes

Notas:TID = three times per day

TABLAS ADICIONALES

Table 01 Methods post-load glucose / insulin measurement

Medicationgiven?

Data usedIntervalType of testStudy

unclear1 hour glucose1 hourBreakfast ('no special meals')Braun 1996

No post-load testBuchanan 1988

No post-load testCalle-Pascual1996

No post-load testCampbell 1998

yes (at least at24 weeksmeasurement)

1 hour glucose &insulin

1 hourIndividually tailored mealrecommended by dietician (60%carbohydrate, <30% fat, 12-20%protein)

Chan 1998

yesData not reported1, 1.5 and 2 hoursmeasured

Standard breakfast: 450 kcal, 55%carbohydrates, 30.5% lipids, 14.5%protein

Chiasson 1994

yes1 hour (2 hours valuein sensitivity analysis)glucose & insulin

1, 1.5 and 2 hoursmeasured and reported

Standardised liquid test breakfast(55% carbohydrate, 30% fat, and15% protein; providing ~450 kcal)

Chiasson 2001

yes1 hour (2 hours valuein sensitivity analysis)glucose


Breakfast, 2520 kJ, with 50%carbohydrates, 30% fat, 20%protein.

Coniff 1994



Full-meal tolerance test: 600 kcalbreakfast (50% carbohydrate, 30%fat, 20% protein

Coniff 1995

Página 51






Standardised meal tolerance test,600-kcal breakfast of 50%carbohydrates (75g), 30% fat(20g), 20% protein (30g)

Coniff 1995b

unclear1 hour glucose1 hourPost-load test performed, type oftest unclear

Dedov 1995

unclearpost-load glucoseNot reportedPost-load test performed, type oftest unclear

Delgado 2002

yesData not reported1, 1.5 and 2 hoursmeasured

White bread, margarine, diet jamand cheese, 1556 kJ, 49%carbohydrate, 40% fat, 11%protein, 2,5 g fibre.

Drent 2002

yes1 hour glucose1 hour measured andreported (2 hours valuemeasured but notreported adequately)

Test meal 1562 kJ, 49%carbohydrate, 40% fat, 11% protein(80 g white bread, 10g spread, 25gdiet jam, 20 g 45% fat cheese)

Fischer 1998

unclearData not reported2 hours (after dineralso after 4 hours)measured, not reportedadequately

Home cooked breakfast, lunch anddiner

Gentile 1999

unclear1 hour glucose &insulin

1 hour measured andreported

Standardised breakfast (370 kcal;49% carbohydrates, 40 % fat, 11%protein)

Haffner 1997

yes1 hour glucose &insulin

1 hour measured andreported (2, 3, 4 and 5hours also measuredbut not reported)

Testmeal: 400 kcal (50%carbohydrates, 35% fat, 15%protein)

Hanefeld 1991

unclearData not adequatelyreported

Measurement at 11 AMand 5 AM, interval notclear

UnclearHillebrand 1987

yes1 hour glucose1 hour measured andreported

Standard breakfast: 80 g bread,20g low fat spread, 25gmarmalade, 20 g cheese (45% fat),1 egg

Hoffmann 1990



Standardised breakfast: 1,569 kJ(372 Kcal), 49% energy as (mainlycomplex) carbohydrates, 40% fat,11% protein

Hoffmann 1994



Standardised breakfast: 1,569 kJ(372 Kcal), 49% energy as (mainlycomplex) carbohydrates, 40% fat,11% protein

Hoffmann 1997

No post-load testHolman 1999

No post-load testHolmes 2001

Página 52




yes2 hours glucose, 0.5,1 and 3 hours notreported adequately

0.5, 1, 2 and 3 hoursmeasured

75 grams Oral Glucose ToleranceTest

Hotta 1993

unclearData not reportedadequately

1, 1.5 and 2 hoursmeasured

Standardised test meal: 480calories, 51% carbohydrates

Johnston 1998


2 hours measuredStandard 483 kcal, 51%carbohydrate mixed-meal breakfast

Johnston1998a


2 hours measuredStandard 438 kcal, 51%carbohydrate, 14% protein, 35%fat meal

Johnston1998b

unclear1 hour (2 hours valuein sensitivity analysis)glucose & insulin

1 and 2 hoursmeasured and reported

'meal-loading test'Kawamori 2003



Full meal tolerance test: 80 g whitebread; 10 g butter, 25 g dietmarmalade (with 23% fructose); 20g cheese (45% fat); 250 ml coffeeor tea

Kovacevic 1997

yesData not reportedadequately

1, 1.5 and 2 hoursmeasured

400 ml Ensure (tm) with fibre (450kcal, 55% carbohydrate, 30% fatand 15% protein)

Meneilly 2000

yes (not withrespect toglibencamide)

2 hour glucose, 0.5, 1and 3 hours notreported adequately

0.5, 1,2 and 3 hoursmeasured andreported, 0.5, 1, and 3hours measured

Standard breakfast, with 125 g fruitjuice, 75 g ham and 80 g whitebread (590 kcal, 44%carbohydrates, 41% lipids, 15%protein)

Pagano 1995



Standard breakfast: 80g bread, 20g low fat spread, 25 g marmalade,20 g cheese (45%), 1 egg

Rosenthal 2002


1 hour measuredUnclearRybka 1999

no1.5 hours glucose,insulin & c-peptide

1.5 hours measuredand reported

Breakfast which was prepared byan experienced dietician accordingto individual needs

Salman 2001

unclear1 hour (2 hours valuein sensitivity analysis)glucose & insulin

1, 2 and 3 hoursmeasured and reported(0.5 hours notreported)

Mixed meal test, consisting 440calories, as 30% protein, 20% lipidand 50% carbohydrate

Santeusanio1993


1 and 2 hoursmeasured

Standardised breakfast meal (1.6MJ)

Scott 1999


1 and 2 hour measuredStandardised breakfast test meal(372 kcal; 49% carbohydrate, 40%fat, 11% protein)

Segal 1997

yesData not reportedadequately

1 hour measuredStandard breakfast: 80 g, 20 g lowfat spread, 25 g marmelade, 20 gcheese, 1 egg

Spengler 1992

Página 53




No post-load testTakami 2002

no1 hour glucose &insulin

1 hour mesured andreported

75 grams Oral Glucose ToleranceTest

Van de Laar2004a



'meal'Zheng 1995

CARÁTULA

Inhibidores de la alfaglucosidasa para la diabetes mellitus tipo 2Titulo

Van de Laar FA, Lucassen PLBJ, Akkermans RP, Van de Lisdonk EH,Rutten GEHM, Van Weel C

Autor(es)

FLORIS VAN DE LAAR: Desarrollo del protocolo; búsqueda de los ensayos;evaluación de la elegibilidad de los resúmenes; evaluación de la calidad de losensayos; obtención, introducción y análisis de los datos; desarrollo de la revisión

Contribución de los autores

PETER LUCASSEN: Desarrollo del protocolo, evaluación de la elegibilidad delos resúmenes, evaluación de la calidad de los ensayos, obtención y análisisde los datos, desarrollo de la revisión

REINIER AKKERMANS: introducción de los datos (por duplicado), análisis delos datos, desarrollo de la revisión

ELOY VAN DE LISDONK: Evaluación de la calidad de los ensayos (revisorexterno), análisis de los datos, traducción de los artículos en italiano, desarrollode la revisión

GUY RUTTEN: Desarrollo del protocolo, análisis de los datos (asesor), desarrollode la revisión

CHRIS VAN WEEL: Desarrollo del protocolo, análisis de los datos (asesor),desarrollo de la revisión

2002/2Número de protocolo publicadoinicialmente

2005/2Número de revisión publicadainicialmente

23 febrero 2005Fecha de la modificación másreciente"

23 febrero 2005"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

El 1 de setiembre de 2004 se recibieron datos adicionales correspondientesal estudio de Holman (1999) que se incorporan a la presente revisión. (ver"Tabla de estudios incluidos", tablas de comparaciones y calidad delestudio)

Cambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

Página 54



El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Floris Van de Laar M.D.Physician / investigatorDepartment of General Practice and Family Medicine, 229 HAGUniversity Medical Centre NijmegenP.O. Box 9101Nijmegen6500 HBNETHERLANDSTélefono: + 31 24 3614411E-mail: [email protected]: + 31 24 3541862

Dirección de contacto

CD003639-ESNúmero de la Cochrane Library

Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders GroupGrupo editorial

HM-ENDOCCódigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Acarbosa versus placebo

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

-0.77 [-0.90, -0.64]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%

28312801 Cambio en la hemoglobinaglucosilada (%)


28382802 Cambio en la glucemia enayunas (mmol/l)


22382203 Cambio en la glucemiapostcarga (mmol/l)

0.00 [-0.10, 0.09]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%

21332304 Cambio en los niveles decolesterol total (mmol/l)


9241405 Cambio en los niveles decolesterol HDL (mmol/l)

Página 55



01 Acarbosa versus placebo

-0.08 [-0.41, 0.25]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%

402406 Cambio en los niveles decolesterol LDL (mmol/l)


19692107 Cambio en los triglicéridos(mmol/l)


12641508 Cambio en los niveles deinsulina en ayunas (pmol/l)


10501309 Cambio en los niveles deinsulina postcarga (pmol/l)


94110 Cambio en los niveles depéptido C en ayunas (nmol/l)


94111 Cambio en los nivelespostcarga de péptido C (nmol/l)


14511612 Cambio en el peso corporal(Kg)


14301413 Cambio en el índice de MasaCorporal (Kg/m2)

1.11 [0.29, 4.22]Odds-ratio (efectosaleatorios) IC del 95%

385215 Total de muertes

No estimableOdds-ratio (efectosaleatorios) IC del 95%

129116 Muertes relacionadas con laenfermedad


0020 Presentación de morbilidad(total)


0021 Presentación de morbilidad(específica de la enfermedad)


38192330 Presentación de efectosadversos


1442431 Presentación de efectosadversos gastrointestinales

No estimableDiferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%

0050 Calidad de vida


22432290 Cambio en la glucemiapostcarga (mmol/l) (dos horas)


10571391 Cambio en los niveles deinsulina postcarga (pmol/l) (doshoras)

Página 56



02 Acarbosa versus sulfonilurea (SU)


Nº deestudios

Resultado



0.69 [0.16, 1.23]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%



591803 Cambio en la glucemia enpostcarga (mmol/l)











-133.17 [-184.53,-81.82]

Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%



57110 Cambio en los niveles depéptido C en ayunas (nmol/l)


57111 Cambio en los nivelespostcarga de péptido C (nmol/l)









Página 57



02 Acarbosa versus sulfonilurea (SU)







-115.84 [-152.52,-79.15]



03 Acarbosa versus metformina


Nº deestudios

Resultado

















115.30 [-13.22,243.82]







Página 58



04 Acarbosa versus nateglinida / repaglinida


Nº deestudios

Resultado











05 Miglitol versus placebo


Nº deestudios

Resultado





















Página 59



05 Miglitol versus placebo





06 Miglitol versus sulfonilurea (SU)


Nº deestudios

Resultado























Página 60



07 Miglitol versus metformina


Nº deestudios

Resultado














165117 Presentación de efectossecundarios gastrointestinales





-67.20 [-115.65,-18.75]



08 Voglibosa versus placebo


Nº deestudios

Resultado









Página 61



08 Voglibosa versus placebo







09 Voglibosa versus tratamiento dietético


Nº deestudios

Resultado















10 .Voglibosa versus sulfonilurea (SU)


Nº deestudios

Resultado







Página 62



10 .Voglibosa versus sulfonilurea (SU)









11 Miglitol versus voglibosa


Nº deestudios

Resultado















Página 63



GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Acarbosa versus placebo

01.01 Cambio en la hemoglobina glucosilada (%)

Página 64



01.02 Cambio en la glucemia en ayunas (mmol/l)

Página 65



01.03 Cambio en la glucemia postcarga (mmol/l)

Página 66



01.04 Cambio en los niveles de colesterol total (mmol/l)

Página 67



01.05 Cambio en los niveles de colesterol HDL (mmol/l)

Página 68



01.06 Cambio en los niveles de colesterol LDL (mmol/l)

Página 69



01.07 Cambio en los triglicéridos (mmol/l)

Página 70



01.08 Cambio en los niveles de insulina en ayunas (pmol/l)

Página 71



01.09 Cambio en los niveles de insulina postcarga (pmol/l)

01.10 Cambio en los niveles de péptido C en ayunas (nmol/l)

Página 72



01.11 Cambio en los niveles postcarga de péptido C (nmol/l)

Página 73



01.12 Cambio en el peso corporal (Kg)

Página 74



01.13 Cambio en el índice de Masa Corporal (Kg/m2)

Página 75



01.15 Total de muertes

01.16 Muertes relacionadas con la enfermedad

01.20 Presentación de morbilidad (total)

Página 76



01.21 Presentación de morbilidad (específica de la enfermedad)

Página 77



01.30 Presentación de efectos adversos

Página 78



01.31 Presentación de efectos adversos gastrointestinales

01.50 Calidad de vida

Página 79



01.90 Cambio en la glucemia postcarga (mmol/l) (dos horas)

Página 80



01.91 Cambio en los niveles de insulina postcarga (pmol/l) (dos horas)

Página 81



Fig. 02 Acarbosa versus sulfonilurea (SU)


Página 82




Página 83



02.03 Cambio en la glucemia en postcarga (mmol/l)

Página 84




Página 85




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Página 89




02.10 Cambio en los niveles de péptido C en ayunas (nmol/l)

Página 90



02.11 Cambio en los niveles postcarga de péptido C (nmol/l)


Página 91





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Fig. 03 Acarbosa versus metformina


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Fig. 04 Acarbosa versus nateglinida / repaglinida



Página 99






Página 100



Fig. 05 Miglitol versus placebo



Página 101





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Página 103





Página 104





Página 105





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Fig. 06 Miglitol versus sulfonilurea (SU)




Página 107






Página 108






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Página 110



Fig. 07 Miglitol versus metformina




Página 111






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07.17 Presentación de efectos secundarios gastrointestinales



Página 113




Fig. 08 Voglibosa versus placebo


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Página 116



Fig. 09 Voglibosa versus tratamiento dietético




Página 117






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Fig. 10 .Voglibosa versus sulfonilurea (SU)



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Fig. 11 Miglitol versus voglibosa


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Van de Laar FA, Lucassen PLBJ, Akkermans RP, Van de ... · Inhibidores de la alfaglucosidasa para...

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