La validación de limpieza constituye un elemento de suma importancia en la producción de medicamentos, siendo parte esencial de la garantía y calidad de manufactura del producto farmacéutico.

ObjetivoObjetivoAsegurar que el residuo que permanece en la superficie de los equipos, luego de aplicar la limpieza establecida en los procedimientos normalizados de operación, se encuentre dentro de los niveles permisibles predeterminados.

Puntos importantes:

1)Determinación del peor caso2)Método analítico3)Elaboración del protocolo4)Ejecución de la validación5)Toma de trazas6)Elaboración del reporte de validación7)Seguimiento del estado validado

Generalidades Se realiza para activo, tensoactivo y sanitizante (alcohol

etílico). Los desinfectantes no se incluyen, ya que tienen registro ante

la EPA (1).

Tomar en cuenta todos los productos fabricados en la empresa, estos se deben clasificar de acuerdo a la vía de fabricación y tener el tren de equipos de fabricación.

TamizadorVibratorio

Emblistadora

Tableteadora de 35 estaciones y Pulidoras

(1) Informe ICV-003

Para activo:Para activo:

a) Obtener los siguientes datos y agruparlos:

b) Calcular el área de cada equipo en centímetros cuadrados (cm2), descomponerlo en figuras geométricas, contemplar cada una de las partes, por ejemplo: Área de la Tolva (Cilindro):

Fórmula maestraPLM / Diccionario de especialidades

farmacéuticas / Otros

Nombre del producto y su activo Dosis máxima diaria de la sustancia activa

Concentración (no excluir alguna (miligramos -mg-)).

Factor de seguridad (para orales es 0.001)

Tamaño de Lote del producto en kilogramos (kg).

Peso por unidad en mg

2

1

11

45.17532237.25

2

cmAcmcmA

DhRhA

31

16,5

76

15,5

A1

c) Realizar un comparativo entre los productos del mismo tren de equipos de fabricación, y determinar la sumatoria de las áreas de contacto que comparten los equipos, por ejemplo:

d) Calcular los límites aceptables de residuo para cada producto con las siguientes fórmulas:

raEmblistadoPulidoraraTableteadoTamizadorsVíasecatab AAAAAc

Límite de residuo en la sustancia activa (L)

Cantidad de residuo permitida en el lote (LL)

Límite aceptable de residuo (LAR)

DT: Dosis terapéutica del residuo (A) en mg.F: Factor de seguridad en función de la vía de dosificación del producto a contaminar.DM: Dosis máxima diaria de la sustancia activa del producto a contaminar (peso) en mg.

L = Límite del residuo en la sustancia activa.SAL = cantidad de sustancia activa (b, c, d,…) presente en el lote del producto a contaminar.

LL = Cantidad del residuo permitida en el lote.AC = Magnitud del área compartida con el producto (A).

mgmg

DMDTxF

L kg

mg en unidad por Peso

kg en lotedel Tamaño

mg en activodel iónConcentrac

SAL

kgSALLLL ppm

A

LcmLLLAR

C

22500

e) Hacer la conversión del LAR en ppm:

f) Comparar los valores obtenidos de los LAR e identificar el valor mínimo para cada vía de fabricación.g) Los LAR calculados deben ser prácticos, logrables y verificablesprácticos, logrables y verificables.h) En caso de que el valor de LAR sea mayor a 5 ppm (0.002 mg/cm2), deberá tomarse este valor como LAR (5 ppm).i) De acuerdo al valor final de cada LAR determinar los límites de alerta y alarma de cada uno:Límite de alerta: calcular el 50 % del LAR.Límite de alarma: calcular el 75 % del LAR.

L

cm

cm

mg

A

LL

L

mL

mL

cm

cm

mg

A

LL

CC

2

2

2

22500

1

1000

10

25

Para detergente:Para detergente:

a) Determinar el límite con base en el nivel de 10 ppm:

Donde:

L: Límite del residuo en la sustancia activa del producto a contaminar (peso /peso).

F: Factor de seguridad en función de la vía de dosificación del producto a contaminar.

SAL: Sustancia activa en el lote.

b) Aplicar los criterios para comparar los LAR calculados.

g

gL

10 kgSALLLL ppm

A

LcmLLLAR

C

22500

Para sanitizante (alcohol etílico):Para sanitizante (alcohol etílico):a) Calcular el límite de residuo por sustancia tóxica en cada producto:

Donde:L: Límite del residuo en la sustancia activa del producto a contaminar (peso /peso).DL50: Dosis letal al 50% (mg/kg), que para el Alcohol etílico es 7060 mg/kg.P: Peso promedio de un adulto en kg (70 kg).F: Factor de seguridad en función de la vía de dosificación del producto a contaminar (Ver Tabla 1).DM: Dosis máxima diaria de la sustancia activa del producto a contaminar.b) Aplicar los criterios para comparar los LAR calculados.

mg

mg

DM

xFxPxDLL

001.050

Clasificar los activos por solubilidad y dificultad de limpieza.

Elaborar informes sobre los peores casos resultantes e informar a Control de calidad para que lo incluyan en el método analítico para la determinación de trazas correspondiente.

Elaborar informes de límites de alarma y alerta. Los estudios de limpieza y sanitización de equipos deben

considerar la contaminación microbiológica para aquellos procesos donde es necesario reducir la cuenta microbiológica total.

GeneralidadesGeneralidades¿Qué tan bueno es el sistema analítico?Deben estar validados previa a la validación de limpieza.Debe estar conforme al LAR calculado.Debe contener:Pruebas a desarrollarPruebas límite: detección y cuantificaciónPruebas de recobroLos valores de cuantificación y detección deben estar por debajo del LAR.

Revisar los criterios de aceptación: Precisión del SistemaPrecisión del Sistema: CV no debe ser mayor de un 2.0%. Precisión del MétodoPrecisión del Método: CV no debe ser mayor de un 4.0% . ExactitudExactitud: Entre un 98.0%-102.0% de recuperación. LinealidadLinealidad: El coeficiente de correlación debe estar entre 0.98 y

1.00. El exponente (n) debe estar entre 0.9 y 1.1. RobustezRobustez: 6 análisis ejecutados por cada analista a las mismas

muestras dan una diferencia no mayor de 1% y 2%, respectivamente, en los resultados promedios obtenidos.

Límite de detecciónLímite de detección: Una razón de 3:1 es razonable (instrumentales) y experimentalmente (manuales).

Límite de cuantificaciónLímite de cuantificación: Un CV de aproximadamente 10% para 6 determinaciones.

a) En la descripción general, debe escribirse el procedimiento de limpieza en equipos y áreas.b) En el procedimiento de validación, describir que se realizará a tres lotes consecutivos de la misma concentración y tamaño de lote. c) Considerar también: DocumentaciónRegistro de la capacitación al personal involucradoMétodos analíticos validadosRegistro de la limpieza de equipos y áreasResultados de las pruebas fisicoquímicas y microbiológicas

GeneralidadesGeneralidadesLa limpieza de equipos puede ser monitoreada inicialmente por medio de inspección visual.

Tipos de limpiezaLimpieza automáticaLimpieza manual“CIP”“COP”Lotes de PlaceboProfundaRutinaCrítica

Revisar que el PNO de limpieza en documento y en su ejecución tenga lo siguiente:

Tipo de limpieza.Quienes ejecuten las actividades de limpieza estén capacitados para ello.Que los pasos sean secuenciales.El uso del detergente a la concentración descrita.El número de enjuagues.Sanitización de equipos.Tiempos de limpieza

a) Se toman las trazas de activo, tensoactivo, sanitizante y microbiológicas en equipos, en áreas sólo activo y tensoactivo, de acuerdo a la lista de puntos de muestreo revisada.b) Se debe realizar el muestreo conforme a lo siguiente:

b) Una vez recibidos los datos, verificarlos y si es que existen valores fuera de lo especificado, si existieran, generar un informe, si los datos están dentro, generar el reporte correspondiente.

Paso 1 Paso 2

Realizarlo conforme al protocolo. Los datos de la toma de trazas son parte

de los anexos del reporte, al igual que los reportes de la validación del método analítico para el activo a validar, los cuales debieron ser entregados previo a la ejecución de la validación de limpieza del activo.

Para los resultados analíticos que se encuentren dentro de las regiones mostradas en la figura:Región 1: Valores normales en la limpieza, se considera como validado el proceso de limpieza.Región 2: Valores entre los límites de alerta y los de alarma; proceso validado pero dar sugerencias para la siguiente limpieza.Región 3: Valores entre los límites de alarma y los LAR; dar sugerencias para mejorar la limpieza especificada en los procedimientos de limpieza.Región 4: Valores mayores que los LAR; considerar como un proceso de limpieza no validado, por tanto se requiere una modificación al Procedimiento de limpieza y/o recapacitación al personal.

LAR

LAR

alertaLAR

alarma

Can

tidad

de

sust

anci

a e

n pp

m

Puntos de muestreo

1

2

3

4

-Los procedimientos de limpieza deben ser monitoreados a intervalos apropiados después de la validación para asegurar que son efectivos al ser utilizados durante la producción de rutina.-En campañas en donde exista una gran cantidad de lotes de un producto (por ejemplo 10 lotes) considerado como peor caso, se deberá realizar un muestreo para detección de trazas.

GRACIAS POR SU ATENCIÓNGRACIAS POR SU ATENCIÓN

¿PREGUNTAS?¿PREGUNTAS?