นพ.คมสน ลธนาภรณ

ผศ.นพ. ศกด�ชาย เรองสน

Update management in Gallbladder Cancer

Update management in Gallbladder Cancer

นพ.คมสน ลธนาภรณ

ผศ.นพ. ศกด�ชาย เรองสน

มะเรงถงน�าดเปนโรคมะเรงท�พบไดไมบอย และมกจะเกดในผปวยสงอาย แตมะเรงถงน�าดถงจะพบ

ไดนอยแตเปนโรคท�มความรนแรงสง และมการพยากรณโรคท�ไมด ยกเวนแตสามารถวนจฉยโรคไดต�งแต

ยงเปนในระยะเร�มตน ซ� งมกจะพบไดโดยบงเอญในผปวยท�ไดรบการผาตดถงน�าดเน�องจากโรคน�วในถง

น�าด แตผปวยโรคมะเรงถงน� าดโดยสวนใหญแลวมกไมมอาการแสดงชดเจน และตรวจพบเม�อโรคอยใน

ระยะหลงแลว โดยอตราการรอดชวต 5 ปนอยกวารอยละ 5 เทาน�น1

ปจจบนการผาตดยงเปนการรกษามาตราฐานของมะเรงถงน�าด วตถประสงคในการรกษาดวยการ

ผาตดคอ การตดเซลลมะเรงออกใหไดอยางสมบรณ ดงน�นจงจาเปนตองผาตดใหไดขอบเขตหางจากเน�อ

งอกโดยรอบ ท�งน� รปแบบการผาตดแตกตางกนไปตามตาแหนงของกอนเน�องอกและระยะของการ

แพรกระจาย ดงน�นการประเมนระยะของโรคท�ถกตองแมนยาจงเปนส�งจาเปนท�จะทาใหไดผลการรกษาท�ด

และเหมาะสมท�สด

Epidermiology

มะเรงถงน�าดมอบตการณมากเปนลาดบท�5 ของมะเรงในทางเดนอาหาร โสวนใหญแลวมกพบมาก

ในชวงอาย 60-70 ปข�นไป2 และพบในผหญงไดมากวาผชาย 2 เทา3 อบตการณการพบมะเรงถงน�าดมความ

แตกตางกนออกไปในแตละภมภาคของโลก โดยพบไดบอยในประเทศแถบละตนอเมรกา และในเอเชย ซ� ง

มอบตการณท�สงมากเม�อเทยบกบประเทศแถบยโรป และเมดเตอรเรเน�ยน โดยพบไดมากท�สดในประเทศ

อนเดยและปากสถาน ซ� งมอบตการณเกดโรค 12.3 คนในผชาย และ 27.3 คนในผหญงตอประชากร 100,00

คน4 สวนในประเทศไทย ชวงปพ.ศ. 2544-2546 พบโรคน� ในผหญง และในผชายเทากน คอ 0.9 รายตอ

ประชากร 100,000 คน

Risk factor

ปจจบนยงไมทราบถงสาเหตของการเกดมะเรงถงน�าด แตมการศกษาถงปจจยเส�ยงหลายอยางท�ม

ความสมพนธกบการเกดมะเรงถงน�าดโดยเฉพาะอยางย�งน�วในถงน�าด โดยพบวาผปวยโรคมะเรงถงน�าดรอย

ละ 80 มน�วในถงน�าดรวมดวย และหากขนาดของน�วมากกวา 3 เซนตเมตรจะเพ�มความเส�ยงในการเปน

มะเรงถงน�าดมากวา 10 เทาเม�อเทยบกบขนาดท�เลกกวา5 ปจจยอ�นๆทสาคญคอการอกเสบเร�อรงท�ผนงของ

ถงน�าดจากสาเหตตางๆ รวมถงการเกด porcelain gallbladder ซ� งพบวารอยละ 21 จะพบมะเรงถงน�าดรวม

ดวย6

ต�งเน�อในถงน�าดเปนอกปจจยเส�ยงท�อาจจะพฒนาเปนมะเรงได จากการศกษาพบวามลกษณะของ

ต�งเน�อบางอยางท�มความสมพนธกบการเกดมะเรงสงคอ ขนาดมากกวา 10 มลลเมตร, เปนต�งเน�อเด�ยวๆ

(solitary) หรอ ฐานต�งเน�อกวาง (sessile), พบน�วในถงน�าดรวมดวย, ผปวยอายมากกวา 50ป, ต�งเน�อโตเรว7,8

Presentation

รอยละ 90 ของผปวยมะเรงถงน�าดมกเกดข�นในสวนของลาตวของถงน�าด ทาใหผปวยสวนใหญ

แลวไมแสดงอาการออกมาจนกวาโรคเขาสระยะลกลาม ในผปวยบางคนท�มรอยโรคในตาแหนงคอของถง

น�าดมกจะมอาการท�เกดจากการอดตนของถงน�าด ซ� งมอาการเชนเดยวกบน�วในถงน�าดหรอถงน�าดอกเสบ

กลาวคอมอาการปวดทองบรเวณทองดานขวาบน อาจจะมอาการไขรวมดวย

สวนในผปวยระยะลกลาม อาการท�มกจะพบไดบอยคอปวดทองบบๆ ปวดทองดานขวาบน คล�นไส

อาเจยน อาการท�อาจจะพบไดบางคอตวเหลองตาเหลอง น�าหนกลด คลาไดกอนในทอง ทองมาร ซ� งอาการ

เหลาน� ข�นอยกบการลกลามของโรค

Investigation

1. การตรวจทางรงสวนจฉย

1.1 อลตราซาวน(Ultrasonography) การตรวจโดยใชเคร�องอลตราซาวนเปนการตรวจทางรงสท�

นยมใชในผปวยท�มอาการปวดทองดานขวาบน ซ� งโรคมะเรงถงน�าดมกจะมอาการดงกลาว โดยอาจจะพบ

ลกษณะผนงถงน�าดหนาตวข�นอยางไมเปนระเบยบ หรอ พบกอนในถงน�าดได รวมถงพบการกระจายของ

กอนเขาสตบและทอน�าดได โดยความไวตอโรคข�นอยกบผตรวจ ซ� งมไดต�งแตรอยละ 70 ถงรอยล ะ959

1.2 เอกซเรยคอมพวเตอร(Computed tomography) เปนเคร�องมอท�ชวยในการวนจฉยท�สาคญ และ

ใชกนอยางแพรหลาย สามารถดการแพรกระจายของโรคท�งในอวยวะขางเคยง และในตอมน�าเหลอง รวมถง

การแพรกระจายเขาสหลอดเลอดท�สาคญ โดยในบางการศกษาพบวามความไวและความจาเพาะของการ

ตรวจอยท�รอยละ 10010

1.3 เอกซเรยคล�นแมเหลก(Magnetic resonance imaging) และเอกซเรยคล�นแมเหลกทอน�าด

(Magnetic resonance cholangiography) เปนการตรวจเพยงอยางเดยวท�สามารถดไดท�งรอยโรค อวยวะ

ขางเคยง ตอมน�าเหลอง และทางเดนน�าดท�งหมด โดยมความไวและความจาเพาะท�รอยละ100 สามารถตรวจ

พบการลกลามเขาสทางเดนน� าดไดรอยละ 10011

2. การตรวจสารบงช�มะเรง(tumor marker) โดยปกตแลวการตรวจสารบงช�มะเรงไมคอยใชในการตรวจหา

มะเรงถงน�าด แตมการศกษาพบวาการตรวจ Carbohydrate antigen 19-9(CA 19-9) ในผปวยมะเรงถงน�าดม

ความไวและความจาเพาะรอยละ 7912,13 และมกจะใชในการตรวจตดตามโรค

Staging

ตามลกษณะกายวภาคผนงของถงน�าดแบงเปนหลายช�นโดยช�นในสดคอ mucosa โดยไมมช�น submucosa

และช�นนอกสดคอช�น serorsa ตามภาพท� 1 ซ� งช�นตางๆเหลาน�จะมผลตอการแบงระยะของโรคและการ

รกษาซ�งจะกลาวเปนลาดบตอไป

ภาพท�1 แสดงช�นเน�อเย�อตางๆของถงน�าด

ปจจบนนยมใชการแบงระดบของมะเรงถงน�าดตาม American Joint committee on Cancer Staging

(AJCC) system 7th edition 2010 ตามตารางท�1 ซ� งเปนการแบงระยะโดยใชการลกลามของตวโรคเขาสช�น

ตางๆของผนงถงน�าด การกระจายของตอมน�าเหลอง และการกระจายสอวยวะขางเคยงและอวยวะหางไกล

เปนเกณฑในการแบงระยะของโรค

ซ� งการแบงระยะของโรคโดย AJCC น�นไดมการศกษาโดย National Cancern Datan Base พบวาม

ความสมพนธกบผลของการรกษาตามระยะของโรค14 (กราฟท�1) พบวาในระยะตนๆน�นผปวยมอตราการ

รอดชวตท�คอนขางสง แตในผปวยระยะท�4 พบวาผปวยมอตราการรอดชวต5 ปต�ากวารอยละ5

Primary tumor (T) Tx Primary tumor cannot be assessed T0 No evidence of primary tumor Tis Carcinoma in situ T1 Tumor invades lamina propria or muscular layer T1a Tumor invades lamina propria T1b Tumor invades muscular layer

T2 Tumor invades perimuscular connective tissue; no extension beyond serosa or into liver

T3 Tumor perforates the serosa (visceral peritoneum) and/or directly invades the liver and/or other adjacent organ or structure, such as the stomach, duodenum, colon, pancreas, omentum, or extrahepatic bile ducts

T4 Tumor invades main portal vein or hepatic artery or invades two or more extrahepatic organs or structures

Regional lymph nodes (N) Nx Regional lymph bnodes cannot be assessed N0 No regional lymph node metastasis N1 Metastases to nodes along the cystic duct, common bile duct, hepatic artery,

and/or portal vein N2 Metastases to periaortic, pericaval, superior mesenteric artery, and/or celiac

artery lymph nodes

Distant metastasis (M) M0 No distant metastasis M1 Distant metastasis

Anatomic stage Stage 0 Tis N0 M0 Stage I T1 N0 M0 Stage II T2 N0 M0 Stage IIIA T3 N0 M0 Stage IIIB T1-3 N1 M0 Stage IVA T4 N0-1 M0 Stage IVB Any T N2 M0

Any T Any N M1

ตารางท�1 การแบงระยะของโรคมะเรงถงน�าด

กราฟ1 แสดงอตราการรอดชวตเม�อเทยบตามปท�พบ แบงตามระยะของโรค

Treatment

ปจจบนการผาตดกอนเน�อท�งหมดเปนวธการรกษาท�ดท�สดท�จะทาใหผปวยหายขาดจากมะเรงถง

น�าดได ซ� งการกระจายของเน�องอกน�นเปนปจจยสาคญในการเลอกการกษาและวธการผาตดซ� งมผลตอ

โอกาสรอดชวตของผปวย15

ในการผาตดถงน�าดปจจบนมการเรยกวธการผาตดท�นยมใชท�งหมด 2 วธคอ

1. Simple cholecystectomy คอการผาตดถงน�าดและทอถงน�าดออก วธการผาตดน�นงาย และไมมผลขางเคยง

มากนก โดยการผาตดปจจบนมท�งการผาตดแบบสองกลอง(laparoscopic cholecystectomy) และการผาตด

แบบเปดหนาทอง(open cholecystectomy) (ภาพท�2)

ภาพท�2 แสดงการผาตดถงน�าดแบบสองกลองและแบบเปดทอง

2. Extended cholecystectomy เปนการผาตดในโรคมะเรงถงน�าดในระยะท�มการแผรกระจายออกมามากกวา

ช�นกลามเน�อของถงน�าด โดยเปนการผาตดถงน�าด และรวมไปถงอวยวะขางเคยงท�มการแพรกระจายของ

เน�อรายไปถง โดยเฉพาะอยางย�งตบท�ตดกบฐานของถงน�าดโดยมากมกจะผาตดตบสวนยอยท� IVb/V และ

ทอน�าด รวมไปถงตอมน�าเหลองในบรเวณขางเคยง(ภาพท�3)

ภาพท�3 แสดงตอมน�าเหลองบรเวณถงน�าดและตบ และตบออนโดยแสดงตาแหนงตอมน�าเหลองบรเวณ

ขางเคยงของถงน�าด

ในป 1996 Barlett DL et al. ไดนาเสนอผลการศกษาในผปวยมะเรงถงน�าด และเขารบการผาตดใน

ผปวย 58 คน พบวา ในผปวยท�เน�อรายไดกระจายสระดบกลามเน�อเย�อข�นไป (T2) ควรไดรบการผาตดแบบ

extended cholecystectomy เน�องจากสามารถเพ�มอตราการรอดชวตท�5ปได และผปวยท�มการแพรกระจาย

ของโรคเขาสตอมน�าเหลองมากกวา pericholedochal node ไมสามารถผาตดเพ�อใหไดผลการรกษาหายขาด

ได (curative resection)16

ตอมาในป 2002 Wakai T et al. ศกษาในผปวยมะเรงถงน�าด ท�ไดรบการผาตดถงน�าดดวยวธการ

สองกลอง พบวาถาถงน�าดแตกระหวางการผาตดแบบสองกลอง เพ�มโอกาสการเปนซ� าของโรคท�เย�อบชอง

ทองและแผลผาตดสองกลอง ทาใหโอกาสการรอดชวตนอยลง และการผาตดคร� งท�สองและผาตดแบบ

radical resection ในผปวยระยะ T2 ข�นไปเพ�มอตราการรชวตใน 5 ป17

ปจจบน Textbook of Current Surgical therapy, 11th edition 201418 ไดแนะนาการผาตดมะเรงถง

น�าดโดยแบงตามระยะของเน�อท�กระจายในถงน�าดดงน�

- Tis และ T1a ผาตดsimple cholecystectomy โดย แนะนาใหผาตดแบบเปดหนาทอง (Open

cholecystectomy) และแนะนาใหผาตดจนขอบช�นเน�อทางดานทอถงน�าดไมมมเซลลมะเรง (Margin free at

cystic duct margin) หากไมสามารถตดได แนะนาใหผาตดทอน�าด และตดตอลาไสกบทอน�าด(Extrahepatic

bile duct excision with hepaticojejunostomy)

- T1b ปจจบนยงไมมขอสรประหวางsimple cholecystectomy หรอ extended cholecystectomy มการศกษา

ในป2014 โดย Yoon JH at el. พบวาไมมความแตกตางกนระวางการผาตดท�งสองแบบในอตราการรอดชวต

ท�5ป แตพบวาการผาตดถงน� าดอยางเดยวน�นมโอกาสกลบมาเปนซ� าไดมากกวาเน�องจากในระยะน� ตวโรคม

โอกาสการแผรกระจายเขาสตอมน�าเหลองขางเคยงมากกวา19

- T2 และ T3 แนะนาการผาตดแบบ extended cholecystectomy โดยพบวาในผปวย T2 การผาตดดวยวธ

ดงกลาวมอตราการรอดชวตในระยะยาวรอยละ60 ถงรอยละ80 เม�อเทยบกบผปวยท�รบการผาตดแบบ simple

cholecystectomy ท�มนอยกวารอยละ 5020,21 สวนในผปวย T3 น�นพบวาการผาตดเพ�มอตราการรอดชวตใน

ระยะยาวถงรอยละ 20 ถงรอยละ 30 โดยอาจจะตองผาตดตบกลบขวา หากกอนเน�อมการแพรกระจายเขาส

ตบดานขวาแลว20,21,22

- T4 พบวาไมมการศกษาท�สนบสนนผลดของการผาตดในผปวยระยะน�

Case scenario

เน�องจากผปวยโรคมะเรงถงน�าดน�นโดยสวนใหญแลวไมมอาการแสดงออกมาชดเจน โดยมากแลว

ผปวยมกพบโดยบงเอญจากการรกษาโรคอ�นท�เก�ยวของกบถงน�าด หรอตรวจพบโดยบงเอญจากการตรวจ

วนจฉยโรคอ�นๆ โดยสามารถพบไดคร� งแรกท�งในหองผาตด หรอจากผลช�นเน�อ ใน National

comprehensive Cancer Network Guidelines 2015 จงแนะนาใหแบงผปวยออกเปนอาการแสดงหรอสาเหตท�

พบดงน�

1. พบโดยบงเอญจากการผาตด มกพบไดจากการผาตดถงน�าดดวยสาเหตอ�นๆ แนะนาใหทา intraoperative

staging และสง frozen section of gallbladder (ภาพท�4)สวนการทา diagnostic laparoscopy เพยงอยางเดยว

น�นแนะนาเฉพาะในผปวยท�สงสยวามการแพรกระจายสอวยวะอ�นแลวเทาน�น23 และหากมอาการทา

laparoscopic cholecystectomy แลว การผาตดบรเวณท�ใส port ออกไมไดเพ�ม survival และไมลดโอกาสการ

เปนซ� า24

ภาพท�4 แสดงแนวทางการรกษาในผปวยมะเรงถงน�าดท�พบโดยบงเอญระหวางผาตด

2. พบโดยบงเอญจากผลช�นเน�อถงน�าดหลงการทา cholecystectomy แนะนาใหดผลช�นเน�ออกคร� ง

โดยเฉพาะ T stage และ cystic duct margin และ margin อ�นๆและรกษาไปตามท�พบ(ภาพท�5)

ภาพท�5 แสดงแนวทางการรกษาในผปวยมะเรงถงน�าดท�พบโดยบงเอญจากผลตรวจช�นเน�อ

3. ตรวจพบกอนการผาตด ท�งโดยบงเอญจากการตรวจโรคอ�นๆ หรอมอาการท�สงสยวาเปนมะเรงถงน�าด

แนะนาใหมการสงตรวจท�งการตรวจทางรงสวทยา และการตรวจเลอดอ�นๆ รวมถงการทา diagnosis

laparoscopy ในกรณท�สงสยการแพรกระจายของโรค และรบการรกษาตามท�ตรวจพบ (ภาพท�6)

ภาพท�6 แสดงแนวทางการรกษาในผปวยมะเรงถงน�าดท�พบกอนผาตด

Adjuvant therapy

จากการศกษาในปจจบน ยงไมมหลกฐานสนบสนนถงบทบาทการให adjuvant chemotherapy โดย

มบางการศกษาในอดตโดย Part HS et al. และ Kayahar M et al. ในป 2007 และ 2010 ตามลาดบพบวาการ

ใหยาเคมบาบดหลงการผาตด ไมไดชวยเพ�มอตราการรอดชวต25,261 แตในระยะหลงมาน� เร�มมหลายๆ

การศกษาท�พบวาการใหยาเคมบาบดน�นชวยเพ�ม Disease free survival และ เพ�มอตราการรอดชวตท�5 ป 27,28

ปจจบนยาเคมบาบดท�ใชในการรกษามะเรงถงน�าดน�นยงอยในการศกษา ยาชนดแรกท�นยมใชเปน gemcitabine/cisplatin combination ซ� งปจจบนยงเปนการศกษาใน phase III trial ในผปวย locally advance และ metastasis พบวาเพ�มอตราการรอดชวตโดยรวม(overall survival)และอตราการรอดชวตโดยปราศจากดาเนนโรค(Progression-free survival)ไดมากกวาเม�อเทยบกบการให gemcitabine เพยงอยางเดยว29(กราฟท�2)

กราฟท�2 แสดงการเปรยบเทยบอตราการรอดชวตโดยรวมและอตราการรอดชวตโดยปราศจากดาเนนโรค

ในป 2015 Stein A et al. ไดมการศกษาเปรยบเทยบผปวยท�ให adjuvant chemotherapy โดย gemcitabine and cisplatin โดยเปรยบเทยบกบการทาผาตดอยางเดยว(ACTICAA-1 trial)30 ซ� งยงเปนการศกษาใน Phase III trial เชนเดยวกน ในสวนของการใหรงษรกษา ในป 2000 Macnodald OK et al. ไดมการศกษาการให radiotherapy

ในผปวยเน�องอกในทางเดนน�าด31 พบวายงไมมหลกฐานสนบสนนการใหรงษรกษา โดยมเพยงบางราย

เทาน�นท�เพ�ม survival แตยงไมมนยสาคญทางสถต อยางไรกตาม ในป 2014 Jeong Y et al. ไดศกษาใน

ผปวยท�ไดรบการผาตดและฉายแสงรกษาหลงผาตด27 พบวามอตราการรอดชวตโดยรวม อตราการรอดชวต

โดยปราศจากโรค และอตราการควมคมโรคในอวยวะขางเคยงท�รอยละ 42, รอยละ 36, รอยละ 73 ตามลาดบ

Conclusion

มะเรงถงน�าดเปนโรคท�พบไดไมบอยในประเทศไทย โดยสวนใหญผปวยมกไมมอาการ และมกจะ

ตรวจพบโดยบงเอญจากการผาตดถงน�าดดวยโรคอ�นๆ เชน น�วในถงน�าด ถงน�าดอกเสบ หากตรวจพบแลว

การรกษาเนนการผาตดเปนหลก โดยลกษณะการผาตดข�นอยกบการกระจายของเน�อรายในถงน�าด หากการ

กระจายเพยงตาแหนงเย�อบถงน�าด การผาถงน�าดออกเพยงพอตอการรกษา แตหากมการกระจายออกมากกวา

เย�อบถงน�าด ตองผาตดใหกอนเน�อท�งหมดออกจากตวผปวย และหากจาเปนอาจจะตองผาตดตดกลบขวา

รวมดวย ซ� งทาใหผปวยมอตราการรอดชวตสงข�น การใหยาเคมบาบดและฉายแสงยงไมมการศกษาชดเจน

วาไดผลด แตในปจจบนนยมใหในผปวยท�มการแพรกระจายของโรคในตอมน�าเหลอง และในผปวยระยะ

แพรกระจายแลว

Reference

1. Grobmyer SR, Lieberman MD, Daly JM. Gallbladder cancer in the twentieth century:

single institution's experience. World J Surg. 2004 Jan;28(1):47-9.

2. Bethesda. Surveillance, Epidemiology and End-Results Program (SEER) The Four Most

Common Cancers for Different Ethnic Populations 2013. National Cancer Institute;

2013.

3. Konstantinidis IT, Deshpande V, Genevay M, et al. Trends in presentation and survival

for gallbladder cancer during a period of more than 4 decades: a single-institution

experience. Arch Surg. 2009;144(5):441–447.

4. Levy AD, Murakata LA, Rohrmann CA., et al. Gallbladder carcinoma: radiologic-

pathologic correlation. Radiographics. 2001;21(2):295–314. questionnaire, 549–555.

5. Lowenfels AB, Walker AM, Althaus DP, et al. Gallstone growth, size, and risk of

gallbladder cancer: an interracial study. Int J Epidemiol. 1989;18(1):50–54.

6. Schnelldorfer T. Porcelain gallbladder: a benign process or concern for malignancy? J

Gastrointest Surg. 2013;17(6):1161–1168.

7. Randi G, Franceschi S, La Vecchia C. Gallbladder cancer worldwide: geographical

distribution and risk factors. Int J Cancer. 2006;118(7):1591–1602.

8. Stinton LM, Shaffer EA. Epidemiology of gallbladder disease: cholelithiasis and cancer.

Gut Liver. 2012;6(2):172–187.

9. Gore RM, Yaghmai V, Newmark GM, et al. Imaging benign and malignant disease of

the gallbladder. Radiol Clin North Am. 2002 Dec;40(6):1307-23.

10. Ohtani T, Shirai Y, Tsukada K, et al. Spread of gallbladder carcinoma: CT evaluation

with pathologic correlation. Abdom Imaging. 1996 May-Jun;21(3):195-201.

11. Kim JH, Kim TK, Eun HW, et al. Preoperative evaluation of gallbladder carcinoma:

efficacy of combined use of MR imaging, MR cholangiography, and contrast-enhanced

dual-phase three-dimensional MR angiography. J Magn Reson Imaging. 2002

Dec;16(6):676-84.

12. Hatzaras I, Schmidt C, Muscarella P, et al. Elevated CA 19-9 portends poor prognosis

in patients undergoing resection of biliary malignancies. HPB (Oxford). 2010

Mar;12(2):134-8.

13. Harder J, Kummer O, Olschewski M, et al. Prognostic relevance of carbohydrate

antigen 19-9 levels in patients with advanced biliary tract cancer. Cancer Epidemiol

Biomarkers Prev. 2007 Oct;16(10):2097-100.

14. Fong Y. Evidence-based gallbladder cancer staging: changing cancer staging by

analysis of data from the national cancer database, Ann Surg243(6):767–771, 2006 .

15. Dixon E, Vollmer CM Jr, Sahajpal A, et al. An aggressive surgical at a North American

Center approach leads to improved survival in patients with gallbladder cancer: a 12-

year study. Ann Surg. 2005 Mar. 241(3):385-94.

16. Bartlett DL, Fong Y, Fortner JG, et al. Long-term results after resection for gallbladder

cancer. Implications for staging and management. Ann Surg. 1996 Nov;224(5):639-46.

17. Wakai T, Shirai Y, Hatakeyama K. Radical second resection provides survival benefit

for patients with T2 gallbladder carcinoma first discovered after laparoscopic

cholecystectomy. World J Surg. 2002 Jul;26(7):867-71.

18. Cameron et al. Textbook of Current Surgical therapy, 11th edition 2014

19. Yoon JH, Lee YJ, Kim SC, et al. What is the better choice for T1b gallbladder cancer:

simple versus extended cholecystectomy. World J Surg. 2014 Dec;38(12):3222-7 .

20. Butte JM, Kingham TP, Gönen M, et al. Residual disease predicts outcomes after

definitive resection for incidental gallbladder cancer. J Am Coll Surg. 2014

Sep;219(3):416-29.

21. Shindoh J, de Aretxabala X, Aloia TA, et al. Tumor location is a strong predictor of

tumor progression and survival in T2 gallbladder cancer: an international multicenter

study. Ann Surg. 2015 Apr;261(4):733-9.

22. Lee SE, Kim KS, Kim WB, et al. Korean Association of Hepato-Biliary and Pancreas

Surgery. Practical guidelines for the surgical treatment of gallbladder cancer. J Korean

Med Sci. 2014 Oct;29(10):1333-40.

23. Butte JM, Gönen M, Allen PJ, et al. The role of laparoscopic staging in patients with

incidental gallbladder cancer. HPB (Oxford). 2011 Jul;13(7):463-72.

24. Maker AV, Butte JM, Oxenberg J, et al. Is port site resection necessary in the surgical

management of gallbladder cancer? Ann Surg Oncol. 2012 Feb;19(2):409-17.

25. Park HS, Lim JY, Yoon DS, et al. Outcome of adjuvant therapy for gallbladder cancer.

Oncology. 2010;79(3-4):168-73.

26. Kayahara M, Nagakawa T. Recent trends of gallbladder cancer in Japan: an analysis of

4,770 patients. Cancer. 2007 Aug 1;110(3):572-80.

27. Jeong Y, Park JH, Lee YJ, et al. Postoperative radiotherapy for gallbladder cancer.

Anticancer Res. 2014 Oct;34(10):5621-9.

28. Hoehn RS, Wima K, Ertel AE, et al. Adjuvant Therapy for Gallbladder Cancer: an

Analysis of the National Cancer Data Base. J Gastrointest Surg. 2015 Aug 21.

29. Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. ABC-02 Trial Investigators. Cisplatin plus

gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010 Apr

8;362(14):1273-81.

30. Stein A, Arnold D, Bridgewater J, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and

cisplatin compared to observation after curative intent resection of cholangiocarcinoma

and muscle invasive gallbladder carcinoma (ACTICCA-1 trial) - a randomized,

multidisciplinary, multinational phase III trial. BMC Cancer. 2015 Jul 31;15:564.

31. Macdonald OK, Crane CH. Palliative and postoperative radiotherapy in biliary tract

cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2002 Oct;11(4):941-54