UNIVERSITE PARIS 12 VAL-DE-MARNE

FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL

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ANNEE 2010 N°

THESE

POUR LE DIPLOME D'ETAT

DE

DOCTEUR EN MEDECINE

Discipline : Ophtalmologie

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Présentée et soutenue publiquement le 8 octobre 2010

à Créteil

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Par Julien TILLEUL

Né le 29/07/1980 à Paris

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INTERET DU RANIBIZUMAB DANS LA NEOVASCULARISATION

CHOROIDIENNE COMPLIQUANT LES STRIES ANGIOIDES

PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA

M. le Professeur Eric SOUIED BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE

DIRECTEUR DE THESE :

M. le Docteur Gérard MIMOUN

Signature du Cachet de la bibliothèque

Président de thèse universitaire

2

ABREVIATIONS

DMLA : dégénérescence maculaire liée à l’âge

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

IVT : injection intravitréenne

NVC : néovaisseaux choroïdiens

OCT : optical coherence tomography = tomographie en cohérence optique

PDT : photothérapie dynamique

PRONTO : PRospective Optical coherence tomography imaging of patients with

Neovascular age-related macular degeneration Treated with intraOcular ranibizumab

PXE: pseudoxanthome élastique

VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor

3

REMERCIEMENTS

A ceux qui ne sont plus

A ma grand-mère Henriette,

Pour ton amour, ta persévérance et tes recettes…

« Quand on veut on peut » est une formule qui m’a beaucoup aidé. Merci Mamy

A Elie et Ruby,

A mon arrière-grand-mère Elise,

Au Docteur Anne Meyer,

Merci de m’avoir transmis la passion de ton métier et ton riche enseignement

4

A mes parents,

Pour votre soutien indéfectible, votre amour et votre confiance. Vous m’avez éclairé

dans les moments de doute et serez toujours un modèle pour moi. Cette thèse vous

est dédiée.

Maman merci de m’avoir transmis la passion de l’ophtalmologie

Papa merci pour tes conseils judicieux et ton humour à toute épreuve

5

A mes sœurs Audrey et Johanna ainsi qu’à mon très prochain beau-frère

John,

Merci à mes 2 confidentes de toujours pour votre écoute, votre gentillesse et votre

amour. Audrey ton humour est toujours très agréable et parfois d’un grand réconfort

et Johanna (ma harpiste préférée !) ta joie de vivre est un exemple.

John, ta ténacité m’étonnera toujours ; bienvenue dans la famille !

6

A Papy Victor,

Merci à toi le tout jeune centenaire, grand artiste, pour tes encouragements

incessants, ton optimisme et ton incroyable bonne humeur

A Mamie Andrée et Papy Maurice,

Merci pour votre soutien sans faille, votre écoute, votre gentillesse depuis toujours

A mes tantes et oncles Elisabeth, Brigitte, Sydney et Alain ainsi que mes

cousines Caroline, Laure et mes cousins Olivier, David et Nicolas

A toute ma famille d’Israël, d’Angleterre, des Etats-Unis et de Belgique

7

A mes amis,

Florent (dit le beau gosse, pour ton écoute et ton humour de tous les instants),

Emmanuel (dit le poète, pour notre complicité de toujours); Julien G, Yann et Nurcan

(pour cette amitié qui nous lie depuis la P2), Jonathan et Déborah, Anthony et

Myriam, Sandra, Cyrielle (les 2 farceuses), Lynn (merci pour le Mendelssohn !),

Anne-Sophie (ma partenaire de 4 mains préférée !), Jessie, William (mon sauveur en

informatique !) et Laurence, Laurent et Didier (mes petits suisses préférés !), Pierre-

Lamisse-Mordy (l’équipe de choc du master de génétique !) Leslie (la reine des

canulars !), Nathan, Valérie, Tamir

A mes collègues d’internat

Maté (tu progresses en revers, continue !), Guillaume (et son humour légendaire),

Michael (le 4è mousquetaire de Cochin), Oudy, Houda (et son incroyable énergie!),

Virginie, Nathalie D, Nathalie P, Rafik (et ses baskets), Sophie, Jennyfer, Alice,

Florence P, Baptiste, Florence F, Ewa (la petite poupée), Emilie Z, Ode, Laurent,

Antoine, Franck, Vincent, Fabien, Aurélie, Isabelle, Elise, Julien L, Claire, Charles

A Pierrette mon professeur de piano pour son exigence de tous les instants et ses

qualités humaines

8

A Johanna

Ma petite princesse qui a su me supporter pendant la préparation de cette thèse,

merci pour les joies que tu m’as apportées

9

Au Professeur Eric Souied

Vous m’avez fait l’honneur d’accepter la présidence de cette thèse. Je vous suis

infiniment reconnaissant de m’avoir accueilli dans cette formidable école de Créteil.

Vous avez su me transmettre votre passion pour la pathologie rétinienne et j’ai appris

beaucoup sur le plan médical et chirurgical grâce à vous. Vos qualités humaines,

votre écoute et vos encouragements ont été, sont et seront pour moi très précieux ;

ils contribuent pour beaucoup à la bonne humeur et au formidable dynamisme de

l’équipe de Créteil. C’est encore grâce à vous que j’ai pu effectuer cette

passionnante année de recherche en master 2 sur la génétique de la DMLA. C’est

avec plaisir que je poursuivrai ma formation dans votre service.

10

Au Docteur Gérard Mimoun,

Merci de m’avoir proposé ce sujet passionnant avant même mon passage comme

interne à Créteil. C’est grâce à ton soutien, ta disponibilité, ton optimisme et ta bonne

humeur que ce travail sur un sujet qui t’est si cher a pu voir le jour, et c’est pour moi

un plaisir de pouvoir te le présenter. Que tu trouves ici toute la reconnaissance de ce

que j’ai appris grâce à toi.

11

Au Docteur Agnès Glacet-Bernard,

Ta sérénité en toutes circonstances est incroyable et pouvoir travailler avec toi est

une grande chance. Ta rigueur au bloc et en consultation sont un exemple pour moi.

12

Au Professeur Gilles Chaine,

Merci pour votre riche enseignement en rétine médicale et en chirurgie de la

cataracte (avec quelle patience au début !). Votre bonne humeur, votre disponibilité,

et votre humour ont beaucoup contribué à rendre très agréable et enrichissant ce

semestre passé à Bobigny.

13

Au Professeur Pascale Massin,

Merci de m’avoir fait l’honneur d’être membre de mon jury. Que vous trouviez ici

l’expression de mon admiration pour votre enseignement.

14

Au Professeur Gisèle Soubrane,

Merci pour votre accueil chaleureux à Créteil lorsque j’étais externe puis interne et

merci de m’avoir aidé indirectement dans mon choix de spécialité.

Au Professeur Gabriel Coscas,

Votre savoir, vos qualités pédagogiques, votre gentillesse, vos encouragements et

votre écoute toujours attentive m’ont toujours fasciné. Merci.

Au Docteur Eric Gabison,

Je te dois aussi beaucoup dans mon choix de spécialité et je me souviendrai

longtemps de cette consultation un matin de janvier 2006…Ta rigueur, tes

connaissances encyclopédiques sont un modèle pour moi.

Et à tous ceux qui m’ont appris beaucoup pendant mon parcours : Béatrice Pelosse, Cécile Allouche, Marc-Antoine Chatel, Nicolas Michoud, Jean-

Christophe Gavrilov, Claire Monin, Laurent Laroche, Lamine Haddad, Emmanuel

Delair, Dominique Monnet, Antoine Brézin, Franck Fajnkuchen, Charlotte Rohart,

Sylvia Nghiem-Buffet, Isabelle Badelon, Houyem Ben Ayed, Christophe Baudouin

(merci pour votre riche enseignement en glaucome et en chirurgie de la cataracte),

Martine Ullern, Pascale Hamard, Catherine Boureau, François Auclin, Antoine

Labbé, Sylvère Dupont-Monod, Vassiliki Iordanidou, Nawel Amar, Laurent Gheck,

Margaret Sterkers, Michel Binaghi, Nicolas Leveziel, Benjamin Guigui, Karim Atmani,

Monika Voigt, Valérie Le Tien, Giuseppe Querques, Christiane Rama, Thierry

Delayre, Dagmar Kuhn, Florence Coscas, Vincent Parier, David Sayag, Nicolas

Rocher, Gilles Renard, Jean-Louis Bourges, Francine Behar-Cohen, Jérôme Allali,

15

Jean-Michel Rozet, Josseline Kaplan, ainsi que toutes les infirmières, aide-

soignant(e)s et secrétaires.

…Sans oublier celles et ceux qui m’ont chapeauté lors de mes stages hors

ophtalmologie : Frédéric Hurson, Edouard Fonseca, Pascal Wyart, Nicolas

Lellouche, Pascal Lim, Cécile Roiron, Nathalie Bourraindeloup, Pascal Guéret, Jean-

Luc Dubois-Randé, François Bidault, Daniel Vanel, Corinne Balleyguier, Dominique

Couanet, Clarisse Dromain, Robert Sigal, Laurence Benouaiche, Benoît Michel,

Gérard Couly.

Au personnel de la bibliothèque Javal de la Société Française d’Ophtalmologie

pour son aide dans mes recherches bibliographiques

Aux patients qui ont permis la réalisation de ce travail.

16

TABLE DES MATIERES

I. INTRODUCTION

1. HISTORIQUE ……………………………………………………………….. 17

2. EPIDEMIOLOGIE …………………………………………………………... 19

3. HISTOLOGIE …………………………………………………………......... 20

4. CLINIQUE …………………………………………………………………… 21

5. CLASSIFICATION …………………………………………………………. 26

6. MALADIES ASSOCIEES ..………………………………………………… 27

7. EVOLUTION ……………………………………………………………....... 38

8. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL …………………………………………… 40

9. TRAITEMENTS …………………………………………………………….. 42

II. PATIENTS ET METHODES ………………………………………….. 48

III. RESULTATS ………………………………………………………………… 52

IV. DISCUSSION ......................................................................................... 64

V. CONCLUSION ………………………………………………………………. 68

BIBLIOGRAPHIE ………………………………………………………………… 69

ANNEXE I …………………………………………………………………………. 77

17

I. INTRODUCTION

1. HISTORIQUE

Doyne fit la première description des stries angioïdes en 1889 à la Société

d’ophtalmologie du Royaume-Uni lors d’une session sur les modifications

choroïdiennes et rétiniennes induites par les traumatismes oculaires : il présenta le

cas d’un patient ayant présenté une hémorragie étiquetée choroïdienne à la suite

d’un traumatisme direct à l’œil droit avec chute de l’acuité visuelle à 1/10. Lors de la

résorption de l’hémorragie qui s’était accompagnée d‘une remontée de l’acuité

visuelle à 3/10, le fond d’œil du patient a montré l’existence de lignes irrégulières,

dentelées, assez sombres, s’étendant de la région péri-papillaire à la périphérie

(figure1). Trois ans plus tard, Knapp décrit les stries comme une évolution

inhabituelle d’hémorragies rétiniennes et les dénomma stries angioïdes car elles

apparaissaient sous la forme de striation de pigment brunâtre et ressemblaient à des

vaisseaux sanguins. Dès leur découverte, de nombreuses hypothèses

étiopathogéniques furent émises (anomalies congénitales vasculaires, anomalies de

l’épithélium pigmentaire) car très rapidement, les auteurs avaient observé un lien

entre hémorragies rétiniennes et stries angioïdes. Ce n’est qu’en 1917 que Koffler

évoqua la possibilité de ruptures de la membrane de Bruch. Cette hypothèse fut

confirmée 20 ans plus tard par les études histologiques (cf infra). Parallèlement à ces

recherches, Bonnet publia en 1936 dans un ouvrage la description clinique des stries

et des complications maculaires qui les accompagnent.

C’est Darier qui individualisa le pseudoxanthome élastique à Paris en 1896, après

les premières descriptions de lésions cutanées de Balzer (1884) et Chauffard (1889).

Hallopeau et Laffite décrivirent le premier fond d’œil au cours de cette maladie ainsi :

« une choriorétinite centrale intéressant la macula avec atrophie secondaire de la

papille ». Mais ce n’est qu’en 1929 que fut établi le lien entre stries angioïdes et

pseudoxanthome élastique : Groenblad, ophtalmologiste et Strandberg,

dermatologue à Stockholm retrouvèrent un pseudoxanthome élastique chez 2

18

patients sur 3 porteurs de stries angioïdes, d’où le nom de syndrome de Groenblad-

Strandberg.

Par ailleurs, le premier patient étudié par Paget et dont la description a permis

l’individualisation de la maladie qui porte son nom en 1876, perdit la vision d’un œil

puis de l’autre en raison d’hémorragies maculaires. Cependant, l’association aux

stries angioïdes ne fut établie qu’en 1933 par Rowland.

L’association des stries angioïdes à la drépanocytose par Lieb est encore plus

récente (1959) (59).

19

Figure 1 : Dessin original de la première description des stries angioïdes. Lignes irrégulières jaune-brun à point de départ péripapillaire. La lésion blanchâtre pourrait correspondre à une cicatrice fibrovasculaire de néovaisseaux sous-rétiniens (Doyne, 1889)

D’après Cohen S.-Y., Soubrane G., Coscas G. – Stries angioïdes – Encycl. Méd. Chir. – Paris-France), Ophtalmologie, 21-242-C 10, 1992, 10 p

2. EPIDEMIOLOGIE

Il existe peu de données sur l’épidémiologie des stries angioïdes. En effet, il s’agit

d’une affection rare et longtemps asymptomatique. Ces stries évoluent tout au long

de la vie et leur prévalence augmente considérablement après 40 ans. Elles sont

responsables de 5% des néovascularisations choroïdiennes parmi les patients de

moins de 50 ans d’après une large étude rétrospective portant sur 363 patients,

après la myopie (62 %), les causes idiopathiques (17 %) et les choroïdites

multifocales (12%) (20). Des cas ont été décrits chez des enfants mais ils semblent

exceptionnels comme chez ce garçon de 8 ans porteur d’un pseudoxanthome

élastique (52) ou ce garçon de 12 ans ayant une bétathalassémie majeure (97). Les

auteurs n’ont pas signalé de différence significative de prévalence des stries

angioïdes entre les 2 sexes. L’âge de découverte varie largement en fonction du

contexte : les stries peuvent être découvertes fortuitement si elles sont

asymptomatiques, au cours du suivi de patients ayant un pseudoxanthome élastique.

Elles apparaissent à un âge plus avancé chez les patients ayant une maladie de

Paget, la révélation de celle-ci étant tardive (35). Mais le plus souvent, elles sont

diagnostiquées au décours d’une complication néovasculaire ou si une strie atteint la

fovéa. Le risque de néovascularisation choroïdienne au cours de la maladie est

estimé entre 72 et 86% selon les études (21,19,63,92). Le pronostic était jusqu’à

récemment très réservé du fait d’une atteinte bilatérale dans plus de 70% des cas,

avec fréquemment une cécité légale et donc un impact socio-économique majeur

pour ces patients souvent âgés de moins de 60 ans.

20

3. HISTOLOGIE

Les premières analyses histologiques ont localisé les lésions au niveau de la

membrane de Bruch : Bock (1938) et Hagedoorn (1939) observèrent des altérations

du tissu élastique de celle-ci responsables de solutions de continuité associées à

une basophilie élevée en rapport avec des dépôts de calcium. La membrane de

Bruch est constituée de 5 couches avec, de dedans en dehors : membrane basale

de l’épithélium pigmentaire, couche collagène interne, couche des fibres élastiques,

couche collagène externe, membrane basale de l’endothélium de la choriocapillaire.

Les stries correspondent à des craquelures dans la portion collagène et élastique de

la membrane de Bruch qui sont secondaires à une surcharge calcique, ce qui la rend

très cassante donc fragile (44). La prolifération capillaire dans cette région provient de

la choroïde le long des bords de cette déhiscence de la membrane de Bruch vers

l’espace sous l’épithélium pigmentaire. Les néovaisseaux choroïdiens profiteraient

des lignes de rupture pour s’infiltrer dans l’espace sous-rétinien ou sous l’épithélium

pigmentaire.

Figure 2: coupe histologique centrée sur l’épithélium pigmentaire montrant

une cassure au sein de la membrane de Bruch épaissie. D’après Clinical

Ophthalmology, Jack J Kanski, 6th edition, 2007, Elsevier.

21

4. CLINIQUE

Les stries angioïdes sont une affection bilatérale très souvent asymétrique. En

présence de néovaisseaux, elles sont responsables d’un syndrome maculaire avec

baisse d’acuité visuelle et/ou de métamorphopsies. En l’absence de complication,

elles sont asymptomatiques sauf si une strie s’étend à la fovéa. De nombreux

auteurs ont insisté sur le possible déclenchement d’une complication suite à un

traumatisme oculaire, même minime (3,12,41,98). Au fond d’œil, elles se présentent sous

forme de lignes irrégulières sinueuses s’étendant depuis la zone péripapillaire de

façon radiaire mais restent le plus souvent localisées au pôle postérieur (figure 3).

Elles apparaissent rouge-orangé, brunes, voire grises en fonction des

caractéristiques de la choroïde sous-jacente, devenue visible en raison de l’atrophie

de l’épithélium pigmentaire associée. Leur nombre est variable, de quelques stries à

un riche réseau irradiant à partir de la région papillaire. Elles sont habituellement

interconnectées par un ou plusieurs anneaux entourant la papille, qui correspondent

également à des lignes de rupture de la membrane de Bruch. Elles ont parfois un

aspect blanchâtre, lié à la présence de fibrose. Cette coloration variable pourrait

dépendre de leur degré d’évolution et de la persistance ou non de l’épithélium

pigmentaire en surface. Leur taille est très variable, de 50 à 500 microns en

moyenne mais celle-ci diminue progressivement de la papille vers la périphérie (26).

En présence d’une néovascularisation choroïdienne, on peut observer une

hémorragie maculaire, un décollement séreux rétinien et/ou un décollement de

l’épithélium pigmentaire.

Sur les clichés en lumière verte, les stries sont habituellement bien visibles et

apparaissent sombres. En revanche, elles apparaissent moins contrastées en

lumière bleue et à peine visibles en lumière rouge. Les clichés en autofluorescence

permettent de rechercher les éventuels drüsen associés (figure 4).

En angiographie à la fluorescéine, les stries, qui sont parfois visibles alors

qu’on ne les voit pas au fond d’œil, ont un comportement très variable :

classiquement hyperfluorescentes de manière hétérogène aux temps précoce et

moyen de la séquence du fait d’un amincissement de l’épithélium pigmentaire (effet

22

fenêtre) ou en raison d’un amincissement de la choriocapillaire, elles peuvent parfois

apparaître hypofluorescentes s’il existe beaucoup de pigment (effet masque) (29). En

cas de néovascularisation choroïdienne, on observe une hyperfluorescence précoce

du lacis néovasculaire avec diffusion du colorant aux temps tardifs. On pourra alors

préciser le siège de la néovascularisation choroïdienne : rétrofovéale, juxtafovéale ou

extrafovéale. La membrane néovasculaire peut prendre naissance :

- A partir des bords de la strie

- Au niveau d’une zone de rupture de la membrane de Bruch post-

traumatique

Les hémorragies rétiniennes éventuelles apparaissent hypofluorescentes par

effet masque. En angiographie au vert d’indocyanine, on peut voir le réseau complet

de stries angioïdes sous la forme d’une hyperfluorescence tardive (figure 5) avec

phénomène de diffusion en cas de néovascularisation choroïdienne. Les stries

angioïdes ainsi que la néovascularisation choroïdienne éventuelle sont parfois mieux

visibles en angiographie au vert d’indocyanine (81). En cas d’évolution vers une

cicatrice fibrogliale, on peut voir une hyperfluorescence à bords concaves avec

coloration sans diffusion. Plus rarement, il existe une évolution vers l’atrophie avec

également une hyperfluorescence par effet fenêtre.

En tomographie en cohérence optique (OCT), on peut mettre en évidence un

amincissement du complexe épithélium pigmentaire/membrane de

Bruch/choriocapillaire avec hyperréflectivité en arrière et, en cas de néovaisseaux

associés, un œdème maculaire, un décollement séreux rétinien, un décollement de

l’épithélium pigmentaire maculaire voire une fibrose à un stade plus tardif (5).

23

Figure 3 : fond d’œil retrouvant des stries angioïdes, lignes grises radiaires

s’étendant autour de la papille et reliées par des lignes circonférentielles. D’après

Clinical Ophthalmology, Jack J Kanski, 6th edition, 2007, Elsevier.

24

Figure 4 : cliché en autofluorescence d’un patient ayant un pseudoxanthome

élastique. Les stries apparaissent hypo-autofluorescentes tandis que les drüsen

du nerf optique sont nettement hyper-autofluorescents.

25

Figure 5 : aspect bien visible des stries, hyperfluorescentes au temps tardif (45

minutes) de l’angiographie au vert d’indocyanine.

26

5. CLASSIFICATION

Wildi, en 1926, avait déjà proposé une classification selon l’aspect observé au

fond d’œil :

- Le stade 1 correspondait aux stries angioïdes non compliquées

- Le stade 2 correspondait à la dégénérescence maculaire disciforme

- Le stade 3 correspondait au remaniement fibro-atrophique de pôle

postérieur avec diminution profonde de l’acuité visuelle centrale.

On distingue plus simplement aujourd’hui les stries angioïdes non

compliquées et les stries angioïdes compliquées de néovascularisation choroïdienne

rétro, juxta ou extrafovéale. Cependant, certains auteurs ont noté une apparition

retardée des stries angioïdes : Krill et al ont remarqué chez un enfant porteur d’un

pseudoxanthome élastique, un fond d’œil moucheté multicolore précédant de

plusieurs années l’apparition des stries angioïdes (52). D’autres ont observé la

présence de la « peau d’orange » et ce, en l’absence de stries angioïdes chez des

patients ayant un pseudoxanthome élastique et même chez d’autres ayant une

maladie de Paget (19,39).

27

6. MALADIES ASSOCIEES

Clarkson et Altman ont retrouvé une association à une affection générale dans

50 % des cas dans une étude sur 50 patients présentant des stries angioïdes soit 25

patients (19). Parmi ces 25 patients, 17 avaient un pseudoxanthome élastique, 5

avaient une maladie de Paget et 3 avaient une drépanocytose. Ces 3 étiologies sont

les principales maladies associées en présence de stries angioïdes.

1. Pseudoxanthome élastique (PXE)

Le PXE, également appelé syndrome de Grönblad−Strandberg est une

affection multiviscérale rare, avec une prévalence estimée de 1 à 4 cas pour 100 000

individus (54,68,32). Il a été décrit dans différentes ethnies et toucherait 1,2 à 2,3 fois

plus les femmes que les hommes. L’âge moyen lors du diagnostic est de 13 ans

d’après une étude de Neldner et al réalisée sur 100 patients (68). C’est une maladie du

tissu élastique responsable d’atteintes cutanée, ophtalmologique et vasculaire. Une

étude ultrastructurale multi-organes chez 2 donneurs PXE a retrouvé une

fragmentation et une minéralisation des fibres élastiques, des anomalies de taille et

de forme des fibres collagènes et moins fréquemment des agrégats de constituants

de la matrice extracellulaire dans de nombreux tissus, y compris certains non atteints

cliniquement ; au niveau vasculaire, l’adventice et le tissu périvasculaire étaient

touchés aussi bien au niveau artériel que veineux (37). Les signes histologiques

caractéristiques au sein d’une peau cliniquement atteinte sont une augmentation et

une altération de l’élastine avec fragmentation, agrégation et calcification des fibres

élastiques (80).

Il s’agit d’une affection héréditaire de transmission autosomique récessive liée

à diverses mutations du gène ABCC6 (ATP binding cassette subtype C number 6)

localisé sur le chromosome 16, qui code pour un transporteur transmembranaire (17,18,84). Plus de 200 mutations ont été identifiées au sein de ce gène. Ce gène est

exprimé uniquement dans le foie et dans les reins, ce qui laisse supposer que le PXE

pourrait être une maladie métabolique de rétention. La fréquence des stries

28

angioïdes au cours du PXE est variable, estimée entre 46 et 93 % selon les études (31,42). De nouveaux critères diagnostiques ont été établis en 2010 (tableau 1) (80). On

remarque que le diagnostic peut être posé dès lors qu’il existe des signes

dermatologiques associés à des stries de plus d’un diamètre papillaire (au fond d’œil

ou à l’angiographie) et/ou une image de peau d’orange au fond d’œil, la biopsie

cutanée et l’analyse génétique n’étant alors pas requises.

a) Atteinte extra-ophtalmologique :

1. Atteinte cutanée

La maladie est caractérisée sur le plan cutané par le développement de

petites papules confluentes, jaunâtres, qui donnent à la peau un aspect de « poulet

plumé », notamment sur les plis de flexion (cou, aisselles, aines, plis des coudes,

région ombilicale, creux poplité ; cf figure 6). Dans une série de 100 patients publiée

en 1988, Neldner et al ont noté que 97% des patients avaient en premier une atteinte

latérocervicale (68). Cette atteinte confère à la peau un aspect anormalement fripé

pour l’âge, relâché, particulièrement sur le cou, le front, le menton. Plus rarement,

des lésions peuvent être retrouvées sur les muqueuses, notamment à la face interne

de la lèvre inférieure ou sur les muqueuses anale et génitale (68). Sur le plan

histologique, ces lésions sont liées à la dégénérescence et à la calcification du tissu

élastique dans le derme profond que l’on voit sur la biopsie cutanée (24). Cette

dernière permet d’établir le diagnostic. La coloration de Verhoeff-Van Gieson

retrouve une quantité accrue d’élastine. Différents précipités de phosphate de

calcium et de carbonate de calcium peuvent être identifiés. En microscopie

électronique, les fibres élastiques apparaissent augmentées en nombre, fragmentées

et calcifiées au sein d’une matrice granuleuse (79). Les fibroblastes ont été incriminées

dans ces anomalies : ils sécrètent des mucopolysaccharides en grande quantité et

ces derniers ont une forte affinité pour le calcium et pourraient ainsi initier la

minéralisation des fibres élastiques (104). Les anomalies histologiques peuvent aussi

être retrouvées dans du tissu cliniquement sain (14,57).

Les diagnostics différentiels des lésions cutanées du PXE comprennent : la

béta-thalassémie, la drépanocytose, les lésions induites par la D-pénicillamine au

long cours, le salpêtre. L’élastose solaire, la papulose fibro-élastolytique du cou, les

lésions du syndrome de Buschke-Ollendorf (dermatofibrose diffuse) peuvent 29

ressembler cliniquement au pseudoxanthome élastique mais l’histologie est

différente (8,45,68).

Figure 6 : photo du cou d’une patiente PXE de 50 ans: papules, plaques et

perte d’élasticité du cou. D’après Plomp AS, Toonstra J, Bergen AA, van Dijk MR, de

Jong PT. Proposal for updating the pseudoxanthoma elasticum classification system and a

review of the clinical findings. Am J Med Genet A. 2010 Apr;152A(4):1049-58. Review.

2. Atteinte cardiovasculaire

Il peut exister une calcification des fibres élastiques au niveau des artères de

moyen calibre, ce qui peut entraîner des manifestations cardiovasculaires

comprenant des occlusions coronaires ou artérielles périphériques. Ces

manifestations surviennent après 30 ans. Une étude a estimé à 26% le risque

d’atteinte vasculaire occlusive périphérique, coronaire ou cérébrale (21). Une autre

étude a retrouvé 7% d’’accidents vasculaires cérébraux ischémiques parmi 94

patients suivis 17 ans (101). Le risque relatif d’accident vasculaire cérébral est de 3,6

comparativement à la population générale. L’hypertension artérielle est fréquente (20

% des cas) et débute après 40ans. L’artériopathie oblitérante des membres inférieurs

est également fréquente (30%) mais se complique rarement d’accidents ischémiques

aigus ; la diminution ou l’abolition des pouls aux membres inférieurs est en revanche 30

fréquente. Les manifestations cardiaques sévères (infarctus du myocarde,

endocardite) sont rares alors que l’angor est fréquent (15 %). Une étude avec

échographie cardiaque systématique a retrouvé un prolapsus de la valve mitrale

dans 70 % des cas (58). Les hémorragies digestives ont une fréquence très variable,

estimée entre 8 et 19% selon les études (68,21,93,45) et parfois très sévères. Elles

surviennent chez des patients jeunes, notamment au cours de la grossesse, et

souvent dues à un saignement de la muqueuse gastrique. Elles seraient liées à un

défaut de contractilité des petits vaisseaux. L’endoscopie digestive haute retrouve

des lésions jaunâtres d’aspect semblable aux lésions cutanées Une étude récente

suggère que l’atteinte cardiovasculaire serait d’autant plus fréquente que le nombre

de lésions cutanées est élevée (99). Néanmoins, tous ces signes cardiovasculaires

n’ont pas été jugés assez spécifiques pour être introduits parmi les nouveaux critères

définissant le PXE (80).

3. Atteinte gynécologique et obstétricale

Des hémorragies utérines ont été rapportées. La grossesse comporte un

risque non négligeable de fausse couche spontanée au 1er trimestre, estimé à 22%

des cas d’après une étude sur 54 grossesses de 20 femmes ayant un PXE (103). La

grossesse s’accompagne par ailleurs de vergetures cutanées souvent importantes.

4. Calcifications

De multiples calcifications visibles en échographie et/ou en radiographie ont

été rapportées dans les reins, les seins, les testicules, le foie, la rate et le pancréas

de patients PXE, et ce, de façon asymptomatique (2,9,22,95,102). Elles ne semblent pas

spécifiques de PXE.

b) Atteinte ophtalmologique spécifique

31

Les stries angioïdes sont présentes chez 99% des patients 20 ans après le

diagnostic de PXE (68). Par ailleurs, il existe des anomalies ophtalmoscopiques plus

spécifiquement retrouvées dans le pseudoxanthome élastique :

1. Aspect de « peau d’orange » : il s’agit du premier signe

ophtalmoloscopique au cours du PXE et c’est un signe

caractéristique. Il correspond à des lésions jaunâtres de l’épithélium

pigmentaire situées en moyenne périphérie et qui ont un aspect

expliquant leur appellation (figure 7). Visibles parfois à un stade

préclinique chez l’enfant, elles sont fréquemment localisées en

temporo-maculaire chez les individus plus âgés avec souvent un

aspect de mouchetage pigmenté. Elles seraient présentes dans

96% des cas de PXE d’après une étude de Neldner (68).

2. Dystrophie pigmentaire réticulée de la macula : ce réseau réticulé

est visible chez 10 à 15% des patients et est souvent mieux visible

en angiographie. Une étude récente a montré que cet aspect n’est

visible en autofluorescence qu’en cas de néovascularisation

préalable de cet œil ou de l’œil controlatéral (31).

3. Lésions atrophiques en foyers de l’épithélium pigmentaire : ces

petites plages d’atrophie jaunes ou rosées sont visibles parfois en

périphérie et sont parfois appelées « taches saumon ». Elles sont

souvent plus étendues sur les clichés en autofluorescence (88)

4. Corps cristallins : ces petites lésions arrondies situées

classiquement en moyenne périphérie du fond d’œil et/ou dans la

zone juxta-papillaire inférieure sont visibles chez 75 % des patients.

Elles sont associées à des modifications atrophiques de l’épithélium

pigmentaire. Parfois un amincissement de l’épithélium pigmentaire

en arrière de ces corps cristallins peut donner un aspect de comète

(figure 8) (45,83).

5. Drüsen de la papille : ils apparaissent hyperautofluorescents, sont

retrouvés chez 5% des patients et peuvent être responsables de

32

neuropathie optique avec baisse d’acuité visuelle, mais semblent

moins spécifiques de PXE.

Figure 7 : aspect de peau d’orange du fond d’œil, en temporo-maculaire. D’après Clinical Ophthalmology, Jack J Kanski, 6th edition, 2007, Elsevier.

Figure 8 : image de “comète”. D’après Plomp AS, Toonstra J, Bergen AA, van Dijk MR,

de Jong PT. Proposal for updating the pseudoxanthoma elasticum classification system and a

review of the clinical findings. Am J Med Genet A. 2010 Apr ;152A(4) :1049-58. Review.

Grâce à l’imagerie SLO (scanning laser ophtalmoscope), on a pu mettre en

évidence chez les patients PXE une progression centrifuge des lésions avec une 1ère

zone centrale hypofluorescente au temps tardif de l’angiographie au vert

33

d’indocyanine, une 2è zone s’étendant plus en périphérie à la réflectivité augmentée

en infrarouge, et une 3è zone plus excentrée ne comportant aucune des

caractéristiques des 2 premières zones. Les 3 zones sont séparées par 2 zones de

transition, la 2è se superposant à la zone de peau d’orange (16).

Les diagnostics différentiels de la peau d’orange comprennent : les stries

angioïdes sans PXE (19), l’œdème maculaire cystoïde autosomique dominant.

Tableau 1 : critères diagnostiques de 2010 pour le PXE. D’après Plomp AS,

Toonstra J, Bergen AA, van Dijk MR, de Jong PT. Proposal for updating the pseudoxanthoma

elasticum classification system and a review of the clinical findings. Am J Med Genet A. 2010

Apr;152A(4):1049-58. Review.Maladie de Paget

La maladie de Paget est une dystrophie osseuse acquise chronique et

progressive parfois héréditaire caractérisée par un épaississement puis des

34

déformations osseuses, survenant en général après 40 ans. Elle est liée à une

activation des ostéoclastes avec hyperactivité secondaire des ostéoblastes. La

maladie est le plus souvent asymptomatique. Sinon elle peut être responsable de

douleurs limitées à certains os (crâne, rachis, bassin, os longs) ou généralisées avec

parfois déformations osseuses (figure 9), voire se compliquer de compression de

paires crâniennes (notamment du nerf auditif d’où une surdité éventuelle) ou de

compression médullaire. Le diagnostic repose sur la clinique, les radiographies

retrouvant des déformations et les condensations osseuses. Le bilan biologique

révèle une hyperphosphatémie, une élévation des phosphatases alcalines et une

hydroxyprolinurie. La biopsie osseuse est rarement indiquée. Les autres atteintes

possibles sont une hyperparathyroïdie, une insuffisance coronarienne, et une

artériopathie oblitérante des membres inférieurs. Environ 1 à 15 % des patients

développent des stries angioïdes (19,23,96). L’atteinte ophtalmologique est d’autant plus

fréquente que la maladie est apparue tôt ou que l’atteinte osseuse est sévère (51).

Ces patients présentent alors des calcifications étendues de la membrane de Bruch

avec néovascularisation choroïdienne et cicatrices disciformes. On peut également

retrouver chez ces patients un aspect du fond d’œil en peau d’orange, analogue à ce

qui est retrouvé dans le pseudoxanthome élastique. Les complications incluent des

néovascularisations choroïdiennes mais aussi une atrophie optique, qui ne peut être

expliquée seulement par la compression osseuse.

35

Hémoglobinopathies

a) Drépanocytose

Egalement appelée hémoglobinose C ou anémie à cellules falciformes, il s’agit

de la première maladie génétique en France. Elle est particulièrement fréquente

parmi les populations originaires d’Afrique subsaharienne, des Antilles et du pourtour

méditerranéen. La substitution d’une ou plusieurs chaînes d’hémoglobine normale

par une hémoglobine S ou C aboutit à une déformation caractéristique de globule

rouge associé à un défaut de déformabilité. Elle est due à une mutation du gène

codant la chaîne β de l’hémoglobine et se manifeste cliniquement par des crises

vaso-occlusives, une anémie hémolytique et une susceptibilité accrue aux infections.

Environ 1 à 10 % des patients ayant une drépanocytose présentent des stries

angioïdes (1). Il peut s’agir de patients homozygotes S-S ou hétérozygotes S-C. Les

stries surviennent alors le plus souvent après 25 ans. Un décollement séreux ou

hémorragique de la région maculaire survient relativement rarement chez ces

patients. Le fond d’œil peut retrouver les éléments de la rétinopathie drépanocytaire :

tortuosités vasculaires périphériques, néovascularisation périphérique en étoile de

mer (sea-fan), prolifération fibrovasculaire voire décollement de rétine.

Histologiquement on retrouve une calcification et des zones de rupture de la

36

Figure 9 : maladie de Paget

chez un patient atteint de

stries angioïdes. Existence de

bosses frontales avec

dilatations des veines

épicrâniennes sous-cutanées

et port d’un appareil auditif.

D’après Cohen S.-Y., Soubrane G., Coscas G. – Stries angioïdes – Encycl. Méd. Chir. – Paris-France), Ophtalmologie, 21-242-C 10, 1992, 10 p

membrane de Bruch, sans dépôt ferrique associé (46). Ces patients sont plus exposés

aux complications de l’ischémie rétinienne périphérique qu’à une néovascularisation

choroïdienne maculaire, finalement assez rare (19).

b) Βéta- thalassémie

C’est une maladie autosomique dominante due à l’absence de chaîne β de

l’hémoglobine. La forme homozygote est très sévère avec une anémie majeure.

Plusieurs cas de β thalassémie associé aux stries angioïdes ont été rapportés (38,97).

Maladie d’Ehler-Danlos (type 6)

Dysplasie mésodermique touchant les tissus collagène et élastique, elle peut

également être associée aux stries angioïdes (40). C’est une maladie rare

autosomique dominante caractérisée par une hyperlaxité ligamentaire (entorses à

répétition) et cutanée, une fragilité cutanéo-muqueuse (extensibilité anormale de la

peau, fragilité cutanée avec télangiectasies, hématome au moindre choc), des

fausses couches à répétition. Il s’agit d’une maladie des tissus élastique et collagène

avec un déficit en procollagène lysyl hydroxylase ; il existe une atrophie du derme,

une raréfaction de la trame collagène et la présence dans le derme moyen de fibres

élastiques rompues et épaissies. Un examen dermatologique avec biopsie cutanée

permet de faire le diagnostic. Plusieurs atteintes ophtalmologiques sont possibles :

strabisme, scléromalacie, microcornée, myopie, kératocône, ectopie cristallinienne,

hypertélorisme. Il peut y avoir une association avec un pseudoxanthome élastique (50,77) mais elle n’est pas systématique (40).

Il existe d’autres causes de stries angioïdes beaucoup plus rares (tableau 2)

dont certaines associations probablement fortuites.

37

Tableau 2 : étiologies des stries angioïdes (par ordre alphabétique)

A-bétalipoprotéinémie

Acromégalie

Anémie hémolytique acquise

Anévrysme de la carotide interne

Angiomatose faciale

Diabète

Drépanocytose

Elastose sénile

Hémochromatose

Hypercalcinose

Lupus érythémateux systémique

Maladie d’Ehlers-Danlos

Maladie de Paget

Neurofibromatose

Pseudoxanthome élastique

Saturnisme

Syndrome de Marfan

Thalassémie

Thrombocytopénie

Tumeur hypophysaire

D’après Cohen S.-Y., Soubrane G., Coscas G. – Stries angioïdes – Encycl. Méd. Chir. – Paris-France), Ophtalmologie, 21-242-C 10, 1992, 10 p

7. EVOLUTION38

Le pronostic des stries angioïdes dépend essentiellement de la survenue

d’une complication néovasculaire, notamment si elle est rétrofovéale, mais

également si elle est juxta- ou extra-fovéale. La néovascularisation choroïdienne se développe au voisinage d’une strie angioïde par des mécanismes encore mal

élucidés.

La croissance des néovaisseaux est le résultat d’un déséquilibre entre

facteurs pro- et anti-angiogéniques. Parmi les facteurs pro-angiogéniques, le

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) a été le plus étudié du fait de sa

présence ubiquitaire au sein des tissus associés à une néovascularisation. Le VEGF

stimule puissamment la prolifération des cellules endothéliales et augmente leur

perméabilité. La famille du VEGF comprend plusieurs membres, le VEGF-A étant le

principal. Celui-ci comprend 4 isoformes principales (respectivement de 121, 165,

189 et 206 acides aminés). L’expression du VEGF est stimulée par l’hypoxie. Le

VEGF exerce ses effets par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques situés à la

surface des cellules endothéliales. Parmi les autres facteurs pro-angiogéniques, on

retient la superfamille du Fibroblast Growth factor (FGF) et les métalloprotéases, qui,

en dégradant la matrice extracellulaire favorisent la prolifération des néovaisseaux.

Les facteurs anti-angiogéniques sont essentiellement représentés par le PEDF

(Pigment Epithelium-Derived Factor), l’angiostatine et l’endostatine. Le PEDF,

synthétisé par les cellules de l’épithélium pigmentaire et les cellules ganglionnaires,

induit l’apoptose des cellules endothéliales et empêche leur migration in vitro (25). A

partir des travaux in vitro et in vivo effectués dans le cadre de la néovascularisation

choroïdienne au cours de la DMLA, on a pu établir qu’en dehors de l’inflammation et

de l’hypoxie, les altérations du complexe membrane de Bruch-épithélium pigmentaire

étaient indispensables au développement de la néovascularisation choroïdienne :

l’induction isolée de différents facteurs de croissance chez la souris ne provoque la

formation de néovaisseaux que s’il existe une altération de la membrane de Bruch (72,73,89). Or c’est justement la définition des stries angioïdes, ce qui pourrait expliquer

la forte prévalence de complications néovasculaires au cours de cette affection.

Du fait de la localisation péripapillaire des stries, l’atteinte du faisceau

interpapillomaculaire est fréquente. Ainsi, une atteinte extrafovéale mais située dans

39

la région interapapillomaculaire peut avoir un retentissement sévère. Les

néovaisseaux choroïdiens sont visibles, pré-épithéliaux, dans la grande majorité des

cas mais peuvent parfois être occultes, rétro-épithéliaux. Le risque de complication

néovasculaire au cours de la maladie est estimé entre 72 et 86% selon les études (21,19,63,92), même si ce chiffre est à considérer avec précaution compte tenu des cas de

stries asymptomatiques. Le pronostic de cette néovascularisation choroïdienne était

jusqu’à récemment très réservé du fait d’une atteinte bilatérale dans plus de 70% des

cas, avec baisse d’acuité visuelle sévère et donc un impact socio-économique

majeur pour ces patients souvent âgés de moins de 60 ans. Sans traitement, Pece a

retrouvé une acuité visuelle de 20/640 dans une série de 26 yeux contrôles ayant

une atteinte rétrofovéale (avec néovaisseaux actifs ou cicatrice disciforme) (75).

40

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

1. Des stries angioïdes

Leur aspect ophtalmoscopique très caractéristique pose en réalité peu de

problème diagnostique, d’autant que l’angiographie à la fluorescéine est d’un apport

incontestable. Classiquement, il était courant de les confondre avec :

a) Des vaisseaux rétiniens ou choroïdiens mais l’examen du fond d’œil et

l’angiographie permettent de les distinguer

b) Les stries monoliformes de Siegrist au cours de la choroïdopathie

hypertensive, sont situées à distance de la papille le long d’un vaisseau

choroïdien, et sont fines, discontinues et pigmentées. Elles surviennent par

ailleurs dans un contexte différent.

c) Les ruptures traumatiques de la membrane de Bruch survenant dans un

contexte de contusion oculaire, unilatérales, souvent masquées par une

hémorragie. Elles sont disposées de manière concentrique autour de la papille

puis prennent généralement l’aspect d’une cicatrice atrophique. En

angiographie, elles laissent diffuser la fluorescéine lors des temps tardifs puis,

en quelques semaines, leur aspect cicatriciel est responsable d’un effet

fenêtre. Ces ruptures traumatiques ne se compliquent que dans 10% des cas

environ d’une membrane néovasculaire dont l’évolution spontanée est

généralement moins grave sur le plan fonctionnel que lorsqu’elles surviennent

chez un sujet déjà porteur de stries angioïdes (98).

2. De la dégénérescence maculaire

Le diagnostic peut s’avérer difficile en cas d’atteinte maculaire évoluée mais la

visualisation des stries sur l’oeil atteint et sur l’œil adelphe permet généralement de

corriger le diagnostic.

41

Une atteinte disciforme peut être prise pour :

- Une dégénérescence maculaire liée à l’âge exsudative mais le sujet

porteur de stries est plus jeune

- Une pseudo-histoplasmose, caractérisée par de petites lésions arrondies

(histospots)

Une atteinte atrophique peut être prise pour :

- Une dégénérescence maculaire liée à l’âge atrophique

- Une sclérose aréolaire centrale mais le patient porteur de stries est plus

jeune

- Une choroïdose myopique mais le contexte est différent

42

8. TRAITEMENTS

1. Traitement préventif- conseils

a) Conseils ophtalmologiques

- Eviter les chocs directs ou indirects sur l’œil

- Suppression des sports de combat

- Consulter rapidement en cas de baisse d’acuité visuelle ou de

métamorphopsies

- Encourager un examen systématique du fond d’œil des parents du 1er

degré en cas de PXE

b) Conseils généraux en cas d’affection systémique

Pseudoxanthome élastique

- Contrôler la pression artérielle, faire un bilan cardiovasculaire complet avec

échographie cardiaque et écho-doppler artériel des vaisseaux du cou et

des membres inférieurs en fonction des points d’appel cliniques

- Rechercher des signes d’hémorragie digestive

- Eviter les expositions solaires, afin de ne pas aggraver l’aspect des lésions

cutanées

Maladie de Paget

- Surveillance rhumatologique et otologique

Hémoglobinopathies

- Surveillance et prise en charge hématologique

43

2. La photocoagulation au laser

En 1969, Gass aux Etats-Unis puis Coscas, Offret et Orsoni-Dupont en 1970 en

France ont proposé de freiner l’évolution des stries angioïdes grâce à la

photocoagulation au laser argon. Les premiers traitements consistant à

photocoaguler les stries elles-mêmes se sont avérés décevants puisqu’ils stimulaient

une néovascularisation choroïdienne (33,71). Les résultats obtenus avec le laser

krypton ensuite ont été meilleurs. La plus grande série de patients traités par

photocoagulation au laser regroupait 66 yeux de 52 patients suivis en moyenne 35 mois (avec des néovaisseaux choroïdiens extra et juxta-fovéaux) : elle retrouvait une

perte moyenne de 3 lignes ETDRS en fin de suivi et l’acuité visuelle moyenne à 4

ans était de 20/125 (75). De façon intéressante, les yeux adelphes de certains patients

n’ont pas été traités : ils avaient une acuité visuelle moyenne finale de 20/640, ce

qui correspond finalement à l’évolution spontanée de l’acuité visuelle sans

traitement. Il existait parmi les yeux traités une récidive de la néovascularisation

choroïdienne dans 77 % des cas avec une médiane de récurrence de 2 mois. Cette

récidive après laser serait plus fréquente que pour d’autres maculopathies (19,33,92).

Une étude rétrospective effectuée à Créteil sur 23 yeux avait retrouvé un meilleur

résultat lorsque les néovaisseaux étaient situés à plus de 400 microns du centre

fovéolaire. Le taux de récidive était de 74%, le plus souvent au niveau de la berge

fovéolaire (28). La photocoagulation au laser krypton trouve un intérêt aujourd’hui

uniquement dans les néovaisseaux choroïdiens extrafovéolaires. Les impacts

doivent faire 100 à 200µ et durer 0,2 à 0,5 seconde.

3. La thermothérapie transpupillaire

La thermothérapie transpupillaire, initalement développée pour le traitement

des tumeurs oculaires, consiste en une irradiation par laser infrarouge (810 nm)

destinée à provoquer un échauffement peu important (en dessous du seuil de

photocoagulation) au niveau des couches chorio-rétiniennes. Le but est d’obtenir une

fibrose progressive au niveau de la membrane néovasculaire et de diminuer ainsi les

phénomènes d’exsudation qui provoquent les métamorphopsies et la chute d’acuité

visuelle. Elle était indiquée pour les néovaisseaux choroïdiens occultes

rétrofovéolaires. Dans une petite série de 5 patients traités par thermothérapie 44

transpupillaire et suivis 12 mois, Ozdek et al retrouvaient une stabilité de l’acuité

visuelle mais au prix de traitements itératifs et ce, avec une efficacité souvent moins

bonne que lors du traitement initial (74). Le traitement a aujourd’hui été abandonné.

4. La translocation maculaire

Cette chirurgie complexe consiste à déplacer la fovéa par rapport aux

néovaisseaux sous-jacents et à la placer devant un épithélium pigmentaire sain. Les

néovaisseaux devenus extrafovéaux sont alors accessibles à une photocoagulation

au laser. Plusieurs techniques ont été proposées (27,61,62,70,78) mais de nombreux effets

secondaires ont été décrits, décollement de rétine, diplopie et prolifération vitréo-

rétinienne notamment. Roth a publié 1 cas d’un patient traité ainsi avec

photocoagulation secondaire du néovaisseau : le patient est passé de 20/125 à

20/40 mais nous ne disposons pas d’information sur le suivi à long terme (86).

5. La photothérapie dynamique à la vertéporfine

La vertéporfine, injectée par voie intraveineuse, se fixe électivement sur les

cellules endothéliales néoformées. L’irradiation avec une très faible énergie par un

laser diode entraîne la mort des cellules endothéliales par libération de radicaux

libres. La fréquente reperméabilisation de la membrane néovasculaire nécessite des

traitements itératifs. Menchini et al, dans une série de 48 yeux (dont 34 avec NVC

rétrofovéaux), ont montré une perte d’acuité visuelle de moins de 3 lignes dans 68 %

des cas à 12 mois mais la médiane d’acuité visuelle moyenne passait en moyenne

de 20/50 à 20/120 soit une perte de 4 lignes ETDRS (64). Dans une étude sur 12

patients suivis 42 mois, Jurklies et al retrouvent une acuité visuelle moyenne passant

de 0,30 initialement à 0.17 en fin de traitement avec au dernier examen une

progression significative de la lésions dans 92 % des cas (47).

Une étude récente s’est intéressée à une bithérapie « PDT + injection

intravitréenne de triamcinolone » et a retrouvé chez 5 yeux (dont 3 avec NVC

45

rétrofovéaux) suivis 12 mois une absence de néovascularisation active en fin de suivi

mais une baisse de 2 lignes ETDRS (76).

6. Les anti-VEGF

Devant les bons résultats obtenus par les anti-VEGF au cours de la DMLA

exsudative, plusieurs études très récentes ont été menées avec ces traitements anti-

angiogéniques chez des patients atteints de stries angioïdes compliquées de

néovascularisation choroïdienne.

a) Le pegaptanib sodium (Macugen ®)

C’est un aptamère (oligonucléotide d’ARN) ayant une forte affinité pour

l’isoforme 165 du VEGF-A, bloquant sa fixation au récepteur VEGFR2 des cellules

endothéliales. Dans la littérature, on ne retrouve qu’un case report rapportant son

utilisation au cours des stries angioïdes : un patient a gagné 6 lignes ETDRS mais

son suivi n’était que de 8 mois (65).

b) Le bevacizumab (Avastin ®)

Le bevacizumab est un anticorps monoclonal complet humanisé de type IgG1

de 148 kDa qui se lie à toutes les isoformes du VEGF et inhibe la fixation à ses

récepteurs. De nombreuses études portant le plus souvent sur un faible nombre de

patients porteurs de stries angioïdes ont été réalisées. La plus grosse série, publiée

par Sawa et al, a étudié l’efficacité du bevacizumab sur 15 yeux suiivis 19 mois. Elle

a retrouvé en fin de suivi une acuité visuelle stable ou améliorée dans 87 % des cas (87). Les autres séries ont porté à chaque fois sur une dizaine d’yeux (de patients

ayant un PXE) et ont retrouvé une acuité visuelle stable ou améliorée en fin de suivi

dans 87 à 100% des cas : Wiegand et al ont retrouvé chez 9 yeux suivis 18 mois une

acuité visuelle stable ou améliorée dans 88,8 % des cas alors que Neri et al ont

rapporté une acuité visuelle stable ou améliorée dans 100 % des cas sur 11 yeux

suivis 23,8 mois (10,67,69,106). La plupart de ces études ont été réalisées chez des

patients naïfs de tout traitement. Ces résultats sont très encourageants : pour la

46

première fois, le traitement parvient à enrayer l’évolution catastrophique de la

néovascularisation choroïdienne liée aux stries angioïdes. Il existe de possibles

effets secondaires systémiques du bevacizumab (hypertension artérielle, accidents

thrombo-emboliques) mais dont l’imputabilité est difficile à démontrer en l’absence

d’études prospectives randomisées versus placebo.

c) Le ranibizumab (Lucentis ®)

C’est un fragment Fab d’anticorps monoclonal recombinant de souris et

d’humain (30). Ce fragment est formé de 2 parties : une séquence d’anticorps de

souris avec une forte affinité pour le VEGF et une séquence humanisée destinée à le

rendre moins antigénique (66). Cette molécule inhibe toutes les isoformes du VEGF-A

en se fixant à proximité de l’acide aminé 80 et bloque ainsi la liaison à ses récepteurs

VEGFR1 et VEGFR2. Il diffère de 6 acides aminés par rapport au bevacizumab qui

de plus présente un fragment Fc humain : le ranibizumab a ainsi un poids

moléculaire 3 fois moindre que celui du bevacizumab : 48kDa contre 148 kDa (figure

10). En expérimentation animale, le ranibizumab traverse la membrane limitante

interne contrairement au bevacizumab.

Quelques séries ont été publiées sur l’intérêt du ranibizumab dans les

néovaisseaux choroïdiens liés aux stries angioïdes. La plus grosse série publiée

jusqu’à récemment (Ladas et al) a retrouvé chez 15 yeux suivis 16 mois une acuité

visuelle stable ou améliorée dans 93,3 % des cas (53). Par ailleurs Myung et al ont

étudié 9 yeux de patients ayant un PXE traités par ranibizumab ou bevacizumab et

suivis pendant 28,6 mois (ce qui est lieu le plus long suivi toutes études anti-VEGF

confondues) et ont retrouvé une acuité visuelle stable ou améliorée dans 100 % des

cas (67). Vadalà et al ont publié une série de 9 yeux suivis 14 mois : ils ont retrouvé

une acuité visuelle stable ou améliorée dans 100 % des cas (100). Un case-report d’un

patient suivi un an a retrouvé un gain de 4 lignes ETDRS avec un traitement initial

par 3 injections réalisées à 1 mois d’intervalle (48). Les effets indésirables retrouvés

sont rares (<1% des cas) et comprennent :

- les complications liées à l’injection elle-même : déchirure voire décollement

de rétine, endophtalmie, déchirure de l’épithélium pigmentaire, cataracte

traumatique, hémorragie sous-conjonctivale

47

- les complications plus spécifiques : uvéite, hypertonie oculaire.

La pharmacocinétique du ranibizumab intravitréen (0,5 mg) a été évaluée

chez le lapin: la demi-vie courte du ranibizumab (2,88 jours chez le lapin contre 4,32

jours pour le bevacizumab) ainsi que l’absence de ranibizumab dans le sérum (alors

que le bevacizumab est détecté dans le sérum de lapins ayant reçu une IVT de ce

produit) expliquent probablement qu’il soit très bien toléré sur le plan systémique (7).

En effet, les larges études chez des patients ayant une DMLA n’ont pas retrouvé de

différence dans la survenue d’événements systémiques entre les patients traités par

ranibizumab et ceux non traités (13,85) .

Figure 10 : comparaison de la structure du bevacizumab et du ranibizumab. D’après Steinbrook, New England Journal of Medicine, 2006 (94)

48

II. PATIENTS ET METHODES

Tous les patients ayant une néovascularisation choroïdienne associée à des

stries angioïdes et traités par injection intravitréenne de ranibizumab au Centre

Hospitalier Intercommunal de Créteil ou au Centre de l’Ecole militaire à Paris entre

février 2007 et mars 2010 ont été recrutés de manière rétrospective. Les patients

suivis moins de 6 mois ont été exclus de l’analyse. Ont été relevés : l’âge à la

consultation initiale, le sexe, les signes fonctionnels ophtalmologiques, l’histoire de la

maladie, l’ancienneté de la néovascularisation si le diagnostic a déjà été établi, la

localisation de la néovascularisation (rétro-, juxta- ou périfovéale), les éventuels

traitements antérieurs de ces néovaisseaux, l’intervalle entre le dernier traitement et

la première injection de ranibizumab, et la présence ou non d’un pseudoxanthome

élastique prouvé histologiquement par biopsie cutanée. La meilleure acuité visuelle

corrigée a été évaluée par l’échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy

Study). Pour l’analyse statistique, les acuités visuelle ont été converties en échelle

log Mar (logarithm minimum angle of resolution).

Les patients ont été examinés

- à la visite initiale,

- un mois après la première injection de ranibizumab,

- puis une fois par mois

Ils ont bénéficié à chaque visite :

- d’un examen ophtalmologique complet avec mesure de la meilleure acuité

visuelle corrigée, fond d’œil dilaté,

- de rétinophotos,

- d’une tomographie en cohérence optique (OCT) ;

49

- l’angiographie à la fluorescéine était pratiquée lors du bilan initial puis tous les

3 mois ; elle était par ailleurs effectuée en cas de doute sur une

néovascularisation choroïdienne à l’examen clinique et/ou à l’OCT

- l’angiographie au vert d’indocyanine était effectuée systématiquement lors du

bilan initial puis en cas de doute sur le diagnostic de néovascularisation

choroïdienne.

L’angiographie à la fluorescéine a été réalisée avec un appareil Topcon, la

tomographie en cohérence optique avec un OCT 3 Stratus (Carl Zeiss Meditec,

Dublin, California) et l’angiographie au vert d’indocyanine avec un appareil

Heidelberg (Heidelberg Retinal Analyser, Heidelberg Engineering Inc, Germany).

L’épaisseur rétinienne a été mesurée à partir du mode « central macular map »

de l’OCT. Durant le suivi, tous les patients ont été examinés par le même

ophtalmologiste.

La décision de retraiter les patients par ranibizumab a été prise si au moins un

des signes suivants était présent :

- baisse d’acuité visuelle ≥ 5 lettres

- hémorragie maculaire

- diffusion en angiographie

- fluide sous ou intra-rétinien en OCT

- augmentation de l’épaisseur maculaire ≥ 10 % par rapport à la dernière visite

En l’absence de signe de néovascularisation, le patient était revu un mois plus

tard. La tolérance des injections intravitréennes de ranibizumab a également été

évaluée cliniquement.

Protocole d’injection50

Chaque injection a été réalisée selon les recommandations de la Société

Française d’Ophtalmologie (105). Le patient, installé dans une salle dédiée stérile,

recevait 3 gouttes d’anesthésique local (oxybuprocaïne) puis de la povidone iodée

(bétadine) sur la conjonctive et la cornée. Les paupières étaient maintenues ouvertes

par un blépharostat. L’injection dans la cavité vitréenne de 0,5 mg de ranibizumab

dans un volume de 0,05 mL était effectuée par une aiguille 30 gauges à 4 mm du

limbe. Une antibioprophylaxie topique par quinolone était prescrite 4 fois par jour

pendant 4 jours après l’injection.

Critères de jugement

1) Acuité visuelle

Un changement d’acuité visuelle en fin de suivi était considéré comme

significatif à partir d’une variation de 3 lignes par rapport à l’acuité visuelle initiale.

Ainsi :

- l’acuité visuelle était considérée comme améliorée si ∆ AV ≥ +3 lignes

- l’acuité visuelle était considérée comme stable si -2 lignes ≤ ∆ AV ≤ +2 lignes

- l’acuité visuelle était considérée comme diminuée si ∆ AV ≥ -3 lignes

Les patients ont été divisés en un groupe « acuité visuelle stable ou améliorée »

et un groupe « acuité visuelle diminuée ». Notre critère de jugement principal était

le pourcentage de patients ayant une acuité visuelle stable ou améliorée en fin de suivi par rapport à l’examen initial.

2) Angiographie

51

Chaque angiographie (à la fluorescéine ou au vert d’indocyanine) était classée

en « diffusion » ou « absence de diffusion ». Le critère de jugement secondaire

comprenait le pourcentage de patients n’ayant pas de diffusion en angiographie lors

de la dernière visite.

3) Tomographie en cohérence optique (OCT)

Le critère de jugement secondaire comprenait aussi le pourcentage de

patients ayant une épaisseur maculaire stable ou diminuée lors de la dernière visite

par rapport à l’examen initial :

- une épaisseur maculaire était considérée comme diminuée si

∆ épaisseur maculaire / épaisseur maculaire initiale ≥ -10 %

- une épaisseur maculaire était considérée comme stable si

-10% ≤ ∆ épaisseur maculaire/ épaisseur maculaire initiale ≤ +10%

- une épaisseur maculaire était considérée comme augmentée si

∆ épaisseur maculaire / épaisseur maculaire initiale ≥ +10 %

Analyse statistique

Les données qualitatives ont été comparées grâce au test exact de Fisher et

les variables quantitatives ont été comparées grâce au test de Student. Une valeur

de p inférieure à 0,05 était considérée comme significative.

52

III. RESULTATS

1) Caractéristiques initiales des patients

Trente–cinq yeux de 27 patients (16 femmes et 11 hommes) ayant une

néovascularisation choroïdienne associée aux stries angioïdes (rétro-, juxta- ou

extrafovéale) ont été traités par injections intravitréennes de ranibizumab (tableau 1).

L’âge moyen des patients était de 63,7 ans (30 à 86 ans). Tous les patients ont eu

une biopsie cutanée à la recherche d’un pseudoxanthome élastique (PXE) : celui-ci a

été retrouvé histologiquement chez 11/27 patients (40,7%).

Les néovaisseaux étaient :

- Rétrofovéaux dans 25/35 cas (71,4 %)

- Juxtafovéaux dans 9/35 cas (25,7 %)

- Extrafovéaux dans 1/35 cas (2,9 %)

Tous les yeux avec des néovaisseaux extra- ou juxtafovéaux correspondaient

à des patients qui avaient déjà une atteinte controlatérale. Dix des 35 yeux (28,6%)

étaient naïfs de tout traitement spécifique des néovaisseaux et 25/35 yeux (71,4%)

avaient déjà été traités avant la première injection de ranibizumab. Le délai moyen

entre le diagnostic de néovascularisation choroïdienne et le traitement par

ranibizumab était de 39,4 mois (0 à 114 mois). Parmi les 25 yeux précédemment

traités, 24 ont eu des séances de photothérapie dynamique à la vertéporfine (PDT),

seule (9 yeux), en association à des photocoagulations au laser (4 yeux), à des

injections de triamcinolone (3 yeux), à des injections de triamcinolone + laser (4

yeux), à des injections de pegaptanib sodium (3 yeux) ou à une combinaison

triamcinolone + pegaptanib sodium (1 œil) ; un œil ayant une néovascularisation

choroïdienne extrafovéale avait bénéficié d’une photocoagulation au laser seule.

Pour ces 25 patients, le délai moyen entre le dernier traitement et la première

injection intravitréenne de ranibizumab était de 11,3 mois (1 à 75 mois). Pour les 11

patients ayant déjà été traités par injections intravitréennes (pegaptanib sodium et/ou

53

triamcinolone), la première injection de ranibizumab a été réalisée au moins 4 mois

après la dernière injection (tableau 3).

54

Tableau 3: caractéristiques initiales des patients.

Patient/âge/sexe Yeux

Durée de la

maladie

(néovais-

seaux) à la

1ère injection

Précédent traitement

Délai entre le dernier

traitement et la 1ère

IVT de ranibizumab

(mois)

Localisation des

néovaisseaux

1/79/F 1 41 3 PDT + 2 IVT pegaptanib sodium 4 (IVT 4) R

2/42/F 2 6 2 PDT 6 R

3/70/F 3 44 5 PDT+ 1 laser + 1 IVT triamcinolone 27 (IVT 42) R

3/70/F 4 0 0 J

4/70/M 5 54 3 PDT 54 R

5/43/F 6 11 1 PDT+ 1 IVT triamcinolone + 1 laser 10 (IVT 10) E

6/71/F 7 28 2 PDT 1 J

7/73/M 8 15 2 PDT + 2 lasers 1 J

8/78/M 9 80 6 PDT + 1 lasers 1 R

9/79/F 10 841 radiothérapie + 4 PDT + 1 IVT

triamcinolone1 (IVT 30) R

9/79/F 11 40 0 R

10/54/M 12 30 2 lasers (NVC extrafovéaux) 1 (IVT 24) R

10/54/M 13 76 6 PDT + 4 lasers + 2 IVT triamcinolone 75 R

11/51/F 14 15 0 R

12/30/F 15 29 0 R

13/79/F 16 0 0 R

14/59/M 17 60 0 J

15/78/F 18 96 2 PDT 1 R

16/59/F 19 19 0 R

17/60/M 20 55 2 lasers + 9 PDT+3 IVT triamcinolone 4 (IVT 4) R

18/76/F 21 41 0 R

19/64/F 22 111 1 laser + 1 PDT 1 J

19/64/F 23 114 1PDT + 1 IVT pegaptanib sodium 3 (IVT 20) J

20/86/F 24 25 3 PDT 10 R

21/65/F 25 25 5 PDT+ 2 IVT triamcinolone 2 (IVT 16) R

22/48/M 26 119 1 laser + 3 PDT 24 R

22/48/M 27 6 1 PDT 1 J

23/72/F 28 42 0 R

24/58/F 29 434 PDT +1 IVT triamcinolone + 2 IVT

pegaptanib sodium1 (IVT 5) R

24/58/F 30 43 7 PDT + 1 IVT triamcinolone 1 (IVT 27) R

25/70/M 31 0 1 PDT 1 R

25/70/M 32 0 1 PDT 1 J

26/59/M 33 0 2 PDT + 1 IVT pegaptanib sodium 12 (IVT 12) J

27/48/M 34 0 0 R

27/48/M 35 2 1 PDT 2 R

2) Acuité visuelle

La durée moyenne de suivi a été de 24,1 +/- 3 mois (6 à 37 mois). Le nombre

moyen d’injections réalisées était de 5,7 +/- 1,2 (2 à 14).

55

PDT: therapie photodynamique NVC: néovascularisation choroïdienne

IVT: injection intravitréenne R : rétrofovéaux J : juxtafovéaux E : extrafovéaux

L’acuité visuelle moyenne initiale était de 20/43 (de 20/400 à 20/20). Sept

patients avaient une acuité visuelle initiale de 20/20. On a constaté en fin de suivi

une amélioration de l’acuité visuelle (gain ≥ 3 lignes) dans 4/35 yeux (11,4 %), une

stabilisation de l’acuité visuelle (+/- 2 lignes) dans 26/35 yeux (74,3 %) et une baisse

d’acuité visuelle (perte ≥ 3 lignes) dans 5/35 yeux (14,3 %). L’acuité visuelle

moyenne finale était stable parmi les yeux ayant des néovaisseaux rétro- et

extrafovéaux alors qu’elle était discrètement diminuée parmi les yeux ayant des

néovaisseaux juxtafovéaux sans qu’il n’y ait de différence significative par rapport à

l’AV initiale. Parmi les 26 yeux ayant une acuité visuelle stable, 11 avaient une acuité

visuelle ≥ 20/32 initialement (et ne pouvaient donc pas avoir d’amélioration

significative de l’acuité visuelle en fin de suivi). Au total, l’acuité visuelle était stable ou améliorée dans 30/35 yeux (85,7 %).

Initialement, 12/35 yeux (34,3 %) avaient une acuité visuelle ≤ 20/200 contre

8/35 yeux (22,9 %) en fin de suivi. Initialement, 17/35 yeux (48,6 %) avaient une

acuité visuelle ≥ 20/40 contre 15/35 yeux (42,9 %) en fin de suivi. Lors de la dernière

visite, l’acuité visuelle moyenne était de 20/41 (de 20/400 à 20/20). La variation

moyenne d’acuité visuelle était de +0.017 +/- 0,10 ligne selon l’échelle LogMar soit

-0,17 +/- 1,0 ligne (de -10 à +7 lignes) (pas de différence significative, p = 0,73)

(tableau 2). Tous les patients ayant une baisse d’acuité visuelle supérieure ou égale

à 3 lignes en fin de suivi (n=5) avaient initialement des néovaisseaux rétrofovéaux.

De même, tous les patients ayant une amélioration de l’acuité visuelle supérieure ou

égale à 3 lignes en fin de suivi (n=4) avaient initialement des néovaisseaux

rétrofovéaux. Tous les patients ayant initialement des néovaisseaux juxta ou

extrafovéaux avaient une acuité visuelle stable en fin de suivi.

56

Amélioration acuité visuelle ≥ 3 lignesAcuité visuelle stable (-2 à +2 lignes)Baisse acuité visuelle ≥ 3 lignes

74,3 %

14,3 % 11, 4%

Figure 11 : évolution de l’acuité visuelle

L’analyse du sous-groupe des 25 patients déjà traités a montré une amélioration

de l’acuité visuelle chez 4/25 yeux (16 %), une acuité visuelle stable chez 18/25 yeux

(72 %) et une baisse d’acuité visuelle chez 3/25 yeux (12 %). Au total, l’acuité

visuelle était stable ou améliorée chez 22/25 yeux (88 %). Ce sous-groupe a reçu

une moyenne de 5,8 injections intravitréennes de ranibizumab (2 à 14) avec un suivi

moyen de 25,7 mois (6 à 37 mois).

L’analyse du sous-groupe des 10 patients naïfs de tout traitement avant le

ranibizumab a montré une acuité visuelle stable chez 8/10 yeux (80 %) et une baisse

d’acuité visuelle chez 2/10 yeux (20 %). Au total, l’acuité visuelle était stable ou

améliorée chez 8/10 yeux (80 %). Ce sous-groupe a reçu une moyenne de 5,3

injections intravitréennes de ranibizumab (3 à 14) avec un suivi moyen de 20,2 mois

(9 à 32 mois). Il n’existait pas de différence significative entre les variations d’acuité

visuelle chez les yeux naïfs et chez les yeux déjà traités (p = 0.61).

L’analyse du sous-groupe des patients PXE (11/27 patients, 15/35 yeux) a

montré une acuité visuelle améliorée dans 2/15 yeux (13,3 %), une acuité visuelle

stable chez 12/15 yeux (80 %) et une baisse d’acuité visuelle chez 1/15 yeux (6,7

%). Au total, l’acuité visuelle était stable ou améliorée chez 14/15 yeux (93,3 %). Ce

sous-groupe a reçu une moyenne de 6,1 injections intravitréennes de ranibizumab (2

à 14) avec un suivi moyen de 25,5 mois (10 à 37 mois). Il n’existait pas de différence

sur le critère de jugement principal entre patients PXE et « non PXE ».

57

Dans le sous-groupe de patients récemment traités par PDT (moins d’1 mois

avant la première injection de ranibizumab, 12 patients), que l’on pourrait considérer

comme un traitement combiné, l’acuité visuelle s’est améliorée dans 2/12 yeux (16,7

%), s’est stabilisée dans 8/12 yeux (66,7 %) et s’est aggravée dans 2/12 yeux (16,7

%). L’acuité visuelle était donc améliorée dans 10/12 yeux (83,3 %), ce qui n’est pas

statistiquement différent des patients n’ayant pas eu de traitement combiné (87,0 %,

p = 1,00). Le sous-groupe de patients ayant reçu un traitement combiné a reçu une

moyenne de 5,7 injections intravitréennes de ranibizumab (2 à 12) avec un suivi

moyen de 27 mois (14 à 36 mois).

3) Angiographie

Concernant le critère angiographique, il existait initialement une diffusion au

temps tardif de l’angiographie liée aux néovaisseaux choroïdiens dans les 35 yeux.

Ceux-ci étaient rétrofovéaux dans 25/35 cas (71,4 %), juxtafovéaux dans 9/35 cas

(25,7 %) et extrafovéaux dans 1/35 cas (2,9 %). En fin de suivi, il n’existait plus de diffusion angiographique dans 23/35 yeux (65,7 %) et une diffusion dans 12/35

yeux (34,3 %). Il n’y avait plus de diffusion en fin de suivi chez 15/25 yeux ayant des

néovaisseaux rétrofovéaux initialement (60%), 7/9 yeux ayant initialement des

néovaisseaux juxtafovéaux (77,8 %), et 1/1 œil ayant initialement des néovaisseaux

extrafovéaux (100%) : il n’y a pas de différence significative entre ces 3 sous-

groupes pour ce paramètre (p=0,631). De même, il n’existait pas de différence dans

les variations angiographiques en fonction des sous-groupes : patients ayant eu un

traitement combiné versus patients n’en ayant pas eu, patients PXE versus non PXE.

4) Tomographie en cohérence optique

Concernant le critère tomographique (OCT) entre les valeurs initiales et

finales, une diminution d’épaisseur maculaire (≥ 10%) a été détectée dans 8/35 yeux

58

(22,9 %), une stabilisation de l’épaisseur maculaire dans 10/35 yeux (28,6 %) et une

élévation de l’épaisseur maculaire dans 17/35 yeux (48,5 %). Au total, nous avons

relevé une diminution ou une stabilisation de l’épaisseur maculaire (critère de

jugement secondaire) dans 18/35 yeux (51,5 %). L’épaisseur maculaire moyenne

initiale était de 259 +/- 29µm (137 à 510 µm). En fin de suivi, celle-ci était de 291 µm

+/- 48 µm (182 à 1000 µm). Il n’existait pas de différence significative entre les

valeurs initiales et finales d’épaisseur maculaire (p = 0,14). Par ailleurs, il n’existait

pas de différence dans les variations tomographiques en fonction des sous-groupes :

patients ayant eu un traitement combiné versus patients n’en ayant pas eu, patients

PXE versus non PXE. En fin de suivi, le profil maculaire était normal dans 9/35 cas

(25,7 %), il existait une infiltration liquidienne dans 6/35 cas (17,1 %), une fibrose

seule dans 10/35 cas (28,6 %), une fibrose avec infiltration liquidienne dans 3/35 cas

(8,6 %), une atrophie dans 6/35 cas (17,1 %), un faux trou maculaire dans 1/35 cas

(2,9 %). Parmi les yeux ayant des néovaisseaux initialement rétrofovéaux, 7/25 (28

%) avaient un profil OCT normal en fin de suivi, 6/25 (24 %) présentaient une fibrose

maculaire seule, 3/25 (12 %) présentaient une infiltration liquidienne, 3/25 (12 %)

présentaient une infiltration liquidienne avec fibrose, 5/25 (20 %) présentaient une

atrophie maculaire et 1/25 (4 %) présentait un faux trou maculaire. Parmi les yeux

ayant des néovaisseaux initialement juxtafovéaux, 2/9 (22,2 %) avaient un profil

maculaire normal, 4/9 (44,4 %) présentaient une fibrose seule et 3/9 (33,3 %)

présentaient une infiltration liquidienne. L’oeil ayant des néovaisseaux initialement

extrafovéaux présentait une atrophie maculaire (100 %).

Parmi les yeux ayant une acuité visuelle ≥ 20/40 en fin de suivi (groupe 1),

6/15 (40 %) présentaient un profil maculaire normal alors qu’aucun des patients

ayant une acuité visuelle finale ≤ 20/200 (groupe 2) ne présentait un tel profil. Parmi

les yeux du groupe 1, 3/15 (20%) avaient une fibrose maculaire alors qu’ils étaient

6/8 (75 %) dans le groupe 2 (p = 0.02). Dans le groupe 1, 3/15 yeux (20%)

présentaient une infiltration liquidienne contre 1/8 (12,5 %) dans le groupe 2. Dans le

groupe 1, 3/15 yeux (20 %) présentaient une atrophie maculaire contre aucun dans

le groupe 2. Il existe un faux trou maculaire en fin de suivi dans 1 œil du groupe 2.

Par ailleurs tous les patients ayant eu une baisse d’acuité visuelle ≥ 3 lignes

présentaient une fibrose maculaire en fin de suivi.

59

5) Effets indésirables

Nous avons observé un oedème palpébral après l’injection intravitréenne chez

2 patients mais pas d’autres effets secondaires ophtalmologiques ou systémiques.

En particulier, nous n’avons relevé aucun cas d’endophtalmie, d’hypertonie oculaire,

de déchirure rétinienne, de décollement de rétine ou d’événements occlusifs

(notamment infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral).

60

Tableau 4: Variations de l’acuité visuelle, de l’épaisseur maculaire en OCT et données sur la

diffusion angiographique en fin de suivi

OeilNombre

d’IVT

Durée

de suiviAV initiale AV finale

Variation

d’AV Epaisseur

maculaire

initiale

Epaisseur

maculaire

finale

Variation

d’épaisseur

maculaireDiffusion

angiographique en fin

de suivi(lignes

EDTRS)(%)

14 34 20/20 20/32 -2 147 195 33% NON1

2 3 6 20/400 20/200 3 296 200 -32% NON

3 3 19 20/400 20/400 0 510 1000 96% NON

4 8 9 20/50 20/64 -1 334 359 7% OUI

5 8 22 20/40 20/80 -3 211 422 100% OUI

6 7 36 20/20 20/20 0 235 255 9% NON

7 8 14 20/32 20/40 -1 297 272 -8% NON

8 4 20 20/40 20/32 1 272 344 26% NON

9 3 25 20/200 20/120 2 168 183 9% OUI

10 4 27 20/200 20/80 4 229 293 28% OUI

11 3 22 20/64 20/120 -3 226 324 43% NON

12 5 30 20/400 20/160 4 174 196 13% NON

13 7 26 20/32 20/40 -1 336 215 -36% NON

14 3 20 20/40 20/40 0 176 213 21% NON

15 4 23 20/25 20/20 1 392 402 3% NON

16 4 10 20/25 20/20 -1 322 254 -21% NON

17 3 16 20/20 20/20 0 253 249 -2% NON

18 6 26 20/20 20/32 -2 280 290 4% NON

19 8 32 20/20 20/25 -1 157 246 57% OUI

20 3 25 20/40 20/25 2 151 182 21% OUI

21 3 10 20/50 20/50 0 247 251 2% NON

22 2 24 20/32 20/25 1 179 234 31% NON

23 2 10 20/80 20/80 0 137 234 71% OUI

24 4 8 20/200 20/160 1 264 195 -26% NON

25 4 31 20/200 20/200 0 257 189 -26% NON

26 12 37 20/250 20/200 -1 191 432 126% OUI

27 11 28 20/20 20/20 0 230 281 22% NON

28 3 30 20/200 20/200 0 389 242 -38% OUI

29 12 36 20/64 20/40 2 229 209 -9% NON

30 2 36 20/200 20/200 0 246 398 62% OUI

31 3 29 20/50 20/120 -4 441 232 -47% NON

32 9 29 20/20 20/200 -10 231 301 30% NON

33 4 29 20/250 20/400 -2 284 455 60% NON

34 14 30 20/32 20/120 -6 358 245 -32% OUI

35 6 35 20/400 20/80 7 204 185 -9% OUI

61

AV: acuité visuelle EDTRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

OCT: optical coherence tomography

IVT: injection intravitréenne

Figure 12: Patient de 48 ans porteur d’un pseudoxanthome élastique (œil

34), avant traitement par ranibizumab. En haut à gauche: rétinophotographie

montrant l’hémorragie maculaire (*) avec un décollement séreux rétinien (**).

En haut à droite: OCT montrant le décollement séreux rétinien hyporéflectif

avec une augmentation de l’épaisseur maculaire En bas: angiographie à la

fluorescéine montrant au temps précoce (46 secondes, à gauche) une

hypofluorescence des stries angioïdes autour de la papille et une

hyperfluorescence rétrofovéale corresondant au bouquet néovasculaire

choroïdien. Au temps plus tardif (1 minute 50s, à droite), phénomène de

diffusion avec début de remplissage du décollement séreux rétinien. Acuité

visuelle initiale: 20/32.

62

Figure 13: Même patient que la figure 12 après 13 IVT de ranibizumab dans

l’œil droit (suivi de 20 mois). En haut à gauche: rétinophotographie montrant la

cicatrice fibreuse rétrofovéale (flèche). En haut à droite: OCT retrouvant cette

cicatrice qui apparaît hyperréflective avec une atrophie rétinienne en regard.

En bas à gauche : temps précoce de l’angiographie à la fluorescéine (19

secondes) retrouvant l’hyperfluorescence du néovaisseau sans phénomène

de diffusion au temps tardif (en bas à droite). Acuité visuelle finale = 20/100.

63

Figure 14: Clichés d’une patiente de 43 ans porteuse d’un

pseudoxanthome élastique (oeil 6). Angiographie au vert d’indocyanine

avant et après injections intravitréennes de ranibizumab. Au temps moyen

(en haut à gauche, 5 minutes), hyperfluorescence extrafovéale due à un

néovaisseau (*), localisée en temporal d’une cicatrice de photocoagulation

au laser d’une précédente lésion extrafovéale (**) avec phénomène de

diffusion au temps tardif (21 mn). Acuité visuelle initiale: 20/20. Après 7 IVT

de ranibizumab (suivi de 36 mois), il n’y a plus d’hyperfluorescence ni au

temps précoce (en bas à gauche, 5 minutes), ni au temps tardif (en bas à

droite, 30 minutes). Acuité visuelle finale: 20/20.

64

IV. DISCUSSION

La néovascularisation choroïdienne est une complication sévère des stries

angioïdes conduisant à une chute de l’acuité visuelle chez des patients actifs

(souvent âgés de moins de 60 ans) avec un impact socio-économique majeur. Avant

l’ère des anti-VEGF, les traitements utilisés pour les néovaisseaux choroïdiens

(NVC) associés aux stries angioïdes avaient une efficacité très limitée. L’efficacité de

la photocoagulation au laser (60,36,11,75,92), de la thermothérapie transpupillaire (4,74), de la

photothérapie dynamique à la vertéporfine (PDT) (6,15,43,47,49,64,91) ou de la translocation

maculaire (86) pour le traitement de ces lésions, s’est avérée en réalité très modeste.

Dans certaines séries, une stabilisation des lésions a été décrite, mais dans la

majorité des cas, les auteurs ont observé une baisse irréversible de l’acuité visuelle,

due à une persistance de néovaisseaux choroïdiens actifs. Dans la plus large série

publiée sur la PDT (48 yeux de 40 patients suivis de 5 à 33 mois), Menchini a

rapporté une baisse d’acuité visuelle moyenne de 4 lignes ETDRS après PDT (64).

Une étude récente sur un traitement combiné PDT-injection intravitréenne de

triamcinolone a retrouvé une acuité visuelle stable ou améliorée dans 60% des cas

(3/5) en utilisant les mêmes seuils que dans notre étude (76).

En nous appuyant sur les bons résultats du ranibizumab, anti-VEGF, dans le

traitement des néovaisseaux choroïdiens associés à la dégénérescence maculaire

liée à l’âge (DMLA) exsudative (82,56,85) ou à la myopie (55), nous avons supposé qu’ils

pourraient constituer une alternative séduisante dans les néovaisseaux choroïdiens

associés aux stries angioïdes. Certains auteurs, dans de petites séries, ont rapporté

une stabilisation ou une amélioration de l’acuité visuelle chez plus de 80 % des

patients traités par bevacizumab, un autre anti-VEGF, pour des néovaisseaux

choroïdiens associés aux stries angioïdes : Bhatnagar (9 yeux suivis 6 mois) (10),

Wiegand (9 yeux suivis 18 mois) (106), et Neri (11 yeux suivis 23,8 mois) (69) ont

rapporté respectivement 100%, 88,8 % et 100 % d’acuité visuelle stabilisée ou

améliorée en fin de suivi. Cependant, les seuils et les échelles d’acuité visuelles

étaient différents dans ces études, rendant une comparaison assez difficile.

Néanmoins les 2 études retrouvant un taux de stabilisation/amélioration d’acuité

visuelle de 100 % comportaient des yeux avec une acuité visuelle initiale plus basse 65

(tableau 5). Le suivi de Bhatnagar et al était assez court (6 mois) et Neri et al ont

utilisé l’échelle de Snellen. Dans la plus large étude publiée sur le bevacizumab dans

les stries angioïdes (15 yeux de 13 patients suivis 19 mois), Sawa et al ont rapporté

une acuité visuelle stabilisée ou améliorée dans 87 % des cas et l’absence de

diffusion angiographique en fin de suivi dans 67 % des cas (87), ce qui est tout à fait

comparable avec nos résultats avec le ranibizumab. Récemment, Kang et al ont

rapporté un succès de traitement par ranibizumab chez un patient ayant des NVC

associés aux stries angioïdes (48). Myung et al, qui ont récemment étudié 9 patients

avec pseudoxanthome élastique suivis 28,6 mois et traités par bevacizumab ou

ranibizumab, ont retrouvé une acuité visuelle stable ou améliorée dans 100 % des

cas en fin de suivi, mais il est important de noter que l’acuité visuelle moyenne

initiale était très basse (20/368) donc de nombreux patients ne pouvaient pas avoir

de baisse d’acuité visuelle (67). Deux publications récentes rapportent l’utilisation du

ranibizumab dans les stries angioïdes compliquées de néovaisseaux choroïdiens :

Vadalà et al, qui ont suivi 9 patients pendant 14 mois ont retrouvé 100% de

stabilisation/amélioration de l’acuité visuelle avec une diminution significative de

l’épaisseur maculaire en OCT ; ils avaient traité leurs patients par 3 IVT iniitales de

ranibizumab puis en fonction de l’évolution (100). Ladas et al, qui ont suivi 15 patients

pendant 16 mois ont retrouvé 93,3 % de stabilisation/amélioration de l’acuité visuelle

avec diminution significative de l’épaisseur maculaire en OCT (53). Ces 2 résultats

semblent meilleurs que ceux obtenus dans notre étude mais leur suivi est moins long

et l’acuité visuelle initiale plus faible (tableau 5). Quelques effets indésirables ont été

décrits avec le bevacizumab : rupture de la membrane de Bruch, neuropathie optique

ischémique antérieure non artéritique (90,34).

66

Etude Nb d’yeux suivis Suivi (mois) Stabilisation/amélioration AV AV initiale

moyenne

(échelle

décimale)

Wiegand et al,

BJO 2009

(B)

9 18 88,8 % 0,46

Neri et al,

BJO 2009

(B)

11 23,8 100 % 0,28

Sawa et al, AJO

2009

(B)

15 19 87 % 0,39

Myung et al,

Retina 2010

(B et R)

9 (PXE) 28,6 100 % 0,05

Ladas et al

Retina 2010

(R)

15 16 93,3 % 0.20

Vadalà et al

Retina 2010

(R)

9 14 100 % 0.30

Notre étude

Mimoun,

AJO 2010

(R)

35 24,1 85,7 % 0,47

Tableau 5 : comparaison avec les autres études publiées avec le

bevacizumab (B) et le ranibizumab (R)

Nous rapportons ici une large série de patients ayant une néovascularisation

choroïdienne (rétro ou périfovéale) associée aux stries angioïdes et traités par

67

ranibizumab, avec un suivi moyen de 24,1 mois. L’acuité visuelle a été stabilisée ou

améliorée dans 85,7 % des yeux traités par ranibizumab, ce qui est bien supérieur à

ce qui était obtenu avec la photocoagulation au laser ou à la PDT notamment, et

proche de ce qui a été décrit avec le bevacizumab. De plus, notre étude comprenait

la pratique régulière d’angiographies à la fluorescéine durant le suivi, avec absence

de diffusion notée dans 65,7 % des yeux lors du dernier examen. L’épaisseur

maculaire évaluée par OCT ne semblait pas être un bon marqueur de l’activité de la

maladie, probablement parce que l’exsudation rétrofovéale n’est pas aussi

importante que dans le DMLA. Certains patients traités par ranibizumab avaient déjà

été récemment traités par PDT et pouvaient donc être considérés comme un sous-

groupe « thérapie combinée ». Cependant, l’analyse par sous-groupe n’a pas

retrouvé de différence entre les patients «thérapie combinée » et les patients n’ayant

pas eu de thérapie combinée, aussi bien en terme de variation d’acuité visuelle, de

diffusion angiographique ou de variation d’épaisseur maculaire en OCT. D’autre part,

l’analyse entre le sous-groupe ayant déjà eu un traitement et celui n’en ayant pas eu

n’a pas retrouvé de différence. L’analyse entre les sous-groupes avec ou sans

pseudoxanthome élastique n’a, de la même manière, pas retrouvé de différence

d’évolution. Aucun effet secondaire sévère n’a été décrit. Néanmoins, notre étude

comporte certaines limites : l’absence d’un groupe contrôle sans traitement, ce qui

serait très délicat sur le plan éthique, et l’intervalle entre les précédents traitements

et la première injection intravitréenne de ranibizumab chez certains patients. En effet,

certains patients pourraient avoir une acuité visuelle stabilisée par les précédents

traitements. Cependant, cela semble peu probable car l’évolution de l’acuité visuelle

entre patients naïfs et patients déjà traités est comparable et parce que nos résultats

sont proches de ce qui a été obtenu avec le bevacizumab dans des études

comportant uniquement des yeux naïfs de tout traitement.

V. CONCLUSION

68

Les traitements anti-VEGF sont ainsi les premiers traitements permettant de

stabiliser et même d’améliorer l’acuité visuelle chez les patients ayant des

néovaisseaux choroïdiens associés aux stries angioïdes. La photocoagulation au

laser et la PDT à la vertéporfine créent de larges cicatrices, induisant une baisse

d’acuité visuelle, alors que les traitements anti-VEGF semblent freiner de façon

importante la progression des NVC sans, dans la majorité des cas, transformer une

membrane néovasculaire en un tissu cicatriciel. Une induction systématique avec 3

injections à 1 mois d’intervalle, suivie d’injections en fonction de l’évolution clinique et

paraclinique d’après l’acuité visuelle, les signes fonctionnels (métamorphopsies), les

données de l’angiographie à la fluorescéine et de l’OCT, avec suivi mensuel

systématique, de manière similaire à ce qui a été réalisé dans l’étude Pronto pour la

DMLA, pourrait donner des résultats encore plus performants (56). Par ailleurs, un

suivi très prolongé est impératif car une nouvelle néovascularisation peut apparaître

après plusieurs mois sans récidive, parfois localisée ailleurs. Chez les patients ayant

un seul œil atteint, la surveillance de 2è œil est absolument capitale, afin de pouvoir

le traiter le plus tôt possible avant que des lésions irréversibles se développent au

sein de la fovéa. Un traitement précoce par anti-VEGF pourrait diminuer les risques

d’évolution vers l’atrophie ou la fibrose, qui sont les principales causes de baisse

d’acuité visuelle à long terme.

Des études à long terme sur de larges séries seront nécessaires pour

confirmer nos résultats. Des coopérations multicentriques avec protocoles

standardisés sont souhaitables pour cette maladie rare. Cependant, le ranibizumab

stabilise l’acuité visuelle et apparaît d’ores et déjà, de même que les autres anti-

VEGF, comme une arme essentielle contre les néovaisseaux choroïdiens associés

aux stries angioïdes.

69

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