Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dellApparato Respiratorio...

Università degli Studi di Modena e Reggio EmiliaUniversità degli Studi di Modena e Reggio EmiliaClinica di Malattie dell’Apparato RespiratorioClinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio

Direttore Prof. L. M. FabbriDirettore Prof. L. M. Fabbri

Cryptogenic Cryptogenic Organizing Organizing PneumoniaPneumonia

Roberto R. G. Piro

Caso clinicoClassificazione

ClinicaRadiologiaIstologiaDiagnosiTerapia

Patogenesi





Patogenesi

• V.I.V.I.• MaschioMaschio• 66 anni66 anni• Medico pediatraMedico pediatra• Fumatore di 18 sigarette/die da 48 anniFumatore di 18 sigarette/die da 48 anni

• Sorella: diagnosi di BOOP nel 2004Sorella: diagnosi di BOOP nel 2004

Caso clinicoCaso clinico

Anamnesi fisiologica e familiare

• Tubercolosi polmonare (1956) e conseguente Tubercolosi polmonare (1956) e conseguente poliantibioticoterapia (INH, STR)poliantibioticoterapia (INH, STR)

• Tiroidite subacuta di De Quervin (1998)Tiroidite subacuta di De Quervin (1998)

• Adenocarcinoma prostatico infiltrante (2004) sottoposto Adenocarcinoma prostatico infiltrante (2004) sottoposto a prostatectomia completaa prostatectomia completa

• Terapia in atto:Terapia in atto:• atenololo: 100 mg/dieatenololo: 100 mg/die• brotizolam 0,25 mg/diebrotizolam 0,25 mg/die


Anamnesi patologica remota

• Alla fine del mese di maggio, il paziente inizia a Alla fine del mese di maggio, il paziente inizia a manifestare i seguenti disturbi:manifestare i seguenti disturbi:

• febbricolafebbricola• asteniaastenia• sudorazioni notturnesudorazioni notturne• lieve dispnealieve dispnea• occasionale e modesta tosse stizzosaoccasionale e modesta tosse stizzosa

• Odontalgia alcuni giorni primaOdontalgia alcuni giorni prima


Anamnesi patologica prossima

• Esegue esami ematochimici che mostrano:Esegue esami ematochimici che mostrano:


Anamnesi patologica prossima

7/6 17/6

Leucociti 12.900(N: 74%)

12.400(N: 79%)

VES 49 80

PCR 3,7 12,7

Hb 14,1 11,9

Viene intrapresaViene intrapresa terapia con terapia con claritromicina e claritromicina e ceftriaxone, poi ceftriaxone, poi sostituita da sostituita da levofloxacina e levofloxacina e cefepimecefepime

Rx del torace (15/6)Caso clinicoCaso clinico

Roberto Piro

Addensamento bronco-alevolare di tipo flogistico in sede apico-sottoclaveare dx

TC del torace (15/6)Caso clinicoCaso clinico

Roberto Piro

Area di consolidamento polmonare con broncotgramma aereo, con caratteri di processo flogistico a carico del lobo superiore dx. Circoscritto analogo piccolo focolaio nella doccia costovertebrale sin

• E.O. al momento del ricovero:E.O. al momento del ricovero:• febbre e sudorazioni febbre e sudorazioni notturnenotturne• tachipneatachipnea• soffio bronchiale al campo soffio bronchiale al campo superiore dxsuperiore dx

• Viene intrapresa terapia Viene intrapresa terapia antibiotica con ceftazidime e antibiotica con ceftazidime e successivamente con successivamente con meropenem, clindamicina e meropenem, clindamicina e teicoplaninateicoplanina


Ricovero in Pneumologia

23/6

Leucociti 12.000(N: 77%)

VES 110 mm

Hb 10,7 g/dl

Radiografia del torace (23/6)Caso clinicoCaso clinico

• Broncoscopia (24/6): negativa per lesioni Broncoscopia (24/6): negativa per lesioni endocanalicolari e/o intramuraliendocanalicolari e/o intramurali

• Esame microbiologico dell’espettorato:Esame microbiologico dell’espettorato:• negativo per batterinegativo per batteri• isolati C. Albicans e C. Glabrataisolati C. Albicans e C. Glabrata

• Emocolture: negativeEmocolture: negative

• Tipizzazione linfocitaria: nella normaTipizzazione linfocitaria: nella norma

• Esami sierologici:Esami sierologici:• VRS: IgG positive – IgM negativeVRS: IgG positive – IgM negative• C. Psittaci: negativiC. Psittaci: negativi• M. Pneumoniae: IgG negative – IgM negativeM. Pneumoniae: IgG negative – IgM negative• HIV, HBV e HCV: negativiHIV, HBV e HCV: negativi


Esami di laboratorio

Prove di funzionalità Prove di funzionalità ventilatoriaventilatoria


Funzionalità polmonare

Oss. % del teor.

VC 3,4 82

FEV1 2,8 92

FEV1/VC 83,3 111

RV 2,0 82

TLC 5,4 79

Test di diffusione al Test di diffusione al COCOOss. % del teor.

TLCO 19,8 74

KCO 1,31 77

Emogasanalisi Emogasanalisi arteriosaarteriosapH pO2 pCO2 HCO3 SatO2

7,49 68,7 28,8 21,7 94,1


Decorso clinico

• Test tubercolinico cutaneo: 12 mmTest tubercolinico cutaneo: 12 mm

• QuantiFERON-TB GoldQuantiFERON-TB Gold• ESAT-6: positivoESAT-6: positivo• CFP-10 e mitogeno: negativiCFP-10 e mitogeno: negativi

• Viene iniziata terapia antitubercolare, sospesa dopo Viene iniziata terapia antitubercolare, sospesa dopo due giorni per glidue giorni per gli effetti collaterali effetti collaterali

Radiografia del torace (30/6)Caso clinicoCaso clinico

TC del toraceCaso clinicoCaso clinico

15/6 1/7

• Broncoscopia (1/7): reperto macroscopico Broncoscopia (1/7): reperto macroscopico invariato. Si eseguono:invariato. Si eseguono:

• BALBAL• Cellule/ml: 320.000Cellule/ml: 320.000• Macrofagi: 14%Macrofagi: 14%• Linfociti: 71%Linfociti: 71%• Neutrofili: 0%Neutrofili: 0%• Eosinofili: 15%Eosinofili: 15%• Ratio CD4/CD8: 1,1Ratio CD4/CD8: 1,1

• Biopsie transbronchiali del segmento dorsale Biopsie transbronchiali del segmento dorsale del lobo superiore dx:del lobo superiore dx:

• “ “Frustoli superficiali di mucosa bronchiale con Frustoli superficiali di mucosa bronchiale con marcata ipersecrezione delle goblet. Minuto frustolo marcata ipersecrezione delle goblet. Minuto frustolo di parenchima polmonare fibrotico giustapposto a nidi di parenchima polmonare fibrotico giustapposto a nidi di istiociti schiumosi”di istiociti schiumosi”



• Markers neoplastici: negativiMarkers neoplastici: negativi

• Esami di autoimmunità:Esami di autoimmunità:• ANA: negativiANA: negativi• ANCA: positivo p-ANCAANCA: positivo p-ANCA• Anticorpi anti PR3 e anti-MPO: negativiAnticorpi anti PR3 e anti-MPO: negativi

• Ecocardiogramma: negativoEcocardiogramma: negativo

• Ecografia epatica: negativaEcografia epatica: negativa

• Scintigrafia ossea: negativaScintigrafia ossea: negativa



• Carcinoma bronchioloalveolareCarcinoma bronchioloalveolare

• Polmonite organizzativaPolmonite organizzativa

• Polmonite infettivaPolmonite infettiva

• TubercolosiTubercolosi

• Polmonite eosinofilaPolmonite eosinofila

• Interessamento sistemico di carcinoma Interessamento sistemico di carcinoma prostaticoprostatico

• SarcoidosiSarcoidosi

• Endocardite lenta con emboli settici polmonariEndocardite lenta con emboli settici polmonari

• LinfomaLinfoma


Diagnostica differenziale

• Paziente dimesso con diagnosi di Paziente dimesso con diagnosi di Cryptogenic Cryptogenic Organizing PneumoniaOrganizing Pneumonia

• Si inizia terapia corticosteroidea, che produce un Si inizia terapia corticosteroidea, che produce un rapidissimo rapidissimo sfebbramento e miglioramento delle sfebbramento e miglioramento delle condizioni cliniche condizioni cliniche

• Terapia: Terapia: 50 mg/die di prednisone50 mg/die di prednisone fino a controllo fino a controllo radiografico dopo 4 settimaneradiografico dopo 4 settimane


Biopsia chirugica

• Il paziente viene sottoposto a minitoracotomia Il paziente viene sottoposto a minitoracotomia videoassistita per prelievo di biopsia polmonarevideoassistita per prelievo di biopsia polmonare





Patogenesi

• Le polmoniti organizzative sono state classificate in Le polmoniti organizzative sono state classificate in passato con diverse nomenclature (Bronchioliti passato con diverse nomenclature (Bronchioliti Obliteranti, Bronchioliti Proliferative…).Obliteranti, Bronchioliti Proliferative…).

• Davidson (1983): Cryptogenic Organizing Davidson (1983): Cryptogenic Organizing PneunonitisPneunonitis• Epler (1985): Epler (1985): BOOPBOOP• Classificazione ATS/ERS (2002) delle IIP: Classificazione ATS/ERS (2002) delle IIP: Cryptogenic Organizing Pneunonia (COP)Cryptogenic Organizing Pneunonia (COP)

• Il termine COP è preferibile perché le caratteristiche Il termine COP è preferibile perché le caratteristiche cliniche, fisiologiche e di imaging non sono collegate cliniche, fisiologiche e di imaging non sono collegate all’obliterazione bronchiolare. La COP è classificata più all’obliterazione bronchiolare. La COP è classificata più appropriatamente come IIP che come malattia delle appropriatamente come IIP che come malattia delle piccole vie aeree.piccole vie aeree.

Cryptogenic organizing pneumoniaCryptogenic organizing pneumonia

Storia

Am J Respir Crit Care Med 2002 Jan 15;165(2):277-304

• Sebbene il processo di polmonite organizzativa sia Sebbene il processo di polmonite organizzativa sia primariamente intra-alveolare, la COP è inclusa nella primariamente intra-alveolare, la COP è inclusa nella classificazione delle IIP per la sua natura idiopatica e le classificazione delle IIP per la sua natura idiopatica e le sue caratteristiche simili a quelle delle altre IIPsue caratteristiche simili a quelle delle altre IIP


Classificazione

Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jan 15;165(2):277-304

Roberto Piro

Inserire schema statement





Patogenesi

• Pazienti di 50-60 anniPazienti di 50-60 anni

• SintomiSintomi• Tosse di nuova insorgenzaTosse di nuova insorgenza• Dispnea di insorgenza subacutaDispnea di insorgenza subacuta• Febbre e malessere generaleFebbre e malessere generale• Inappetenza e perdita di pesoInappetenza e perdita di peso

• Occasionalmente si presenta come ARDS e Occasionalmente si presenta come ARDS e insufficienza respiratoriainsufficienza respiratoria

• Esame obiettivoEsame obiettivo• Fini crepitii inspiratori (a velcro)Fini crepitii inspiratori (a velcro)• TachipneaTachipnea


Caratteristiche cliniche

Ryu J. H. et al. (2003) Am J Respir Crit Care Med 168(11): 1277-92

• Esami ematochimiciEsami ematochimici• moderata leucocitosi neutrofilamoderata leucocitosi neutrofila• aumento della VES e della PCRaumento della VES e della PCR

• BALBAL• aumento della conta linfocitaria (pattern più aumento della conta linfocitaria (pattern più frequente)frequente)• macrofagi schiumosimacrofagi schiumosi• CD4/CD8 bassoCD4/CD8 basso• aumento moderato di eosinofili e neutrofiliaumento moderato di eosinofili e neutrofili

• Funzionalità ventilatoria/respiratoriaFunzionalità ventilatoria/respiratoria• deficit restrittivo lieve o moderatodeficit restrittivo lieve o moderato• diffusione del CO ridottadiffusione del CO ridotta• ipossiemia a riposo e/o sotto sforzoipossiemia a riposo e/o sotto sforzo


Esami di laboratorio e PFV

Ryu J. H. et al. (2003) Am J Respir Crit Care Med 168(11): 1277-92

Roberto Piro

DD con alveolite allergica estrinseca




ClinicaRadiologiaIstologiaTerapia

Patogenesi

• Consolidamento unilaterale o bilaterale (90%)Consolidamento unilaterale o bilaterale (90%)

• Distribuzione subpleurica o peribronchiale (>50%)Distribuzione subpleurica o peribronchiale (>50%)

• Più coinvolti i campi inferioriPiù coinvolti i campi inferiori

• Broncogramma aereo con modesta dilatazione Broncogramma aereo con modesta dilatazione bronchialebronchiale

• Vetro smerigliato (60%)Vetro smerigliato (60%)

• Opacità reticolari (associate a fibrosi)Opacità reticolari (associate a fibrosi)

• Versamento pleurico (infrequente)Versamento pleurico (infrequente)

• Le anomalie possono improvvisamente risolversi o Le anomalie possono improvvisamente risolversi o migraremigrare


Diagnostica per immagini

Lynch, D. A., W. D. Travis, et al. (2005). Radiology 236(1): 10-21.

Roberto Piro

bilateral pulmonary consolidation with subpleural and peribronchovascular predominance and right pleural effusion





Patogenesi

• Organizzazione Organizzazione nei nei dotti alveolaridotti alveolari e negli e negli alveolialveoli (“organizing (“organizing pneumonia”)pneumonia”)

• Presenza o assenza di Presenza o assenza di organizzazione nei organizzazione nei bronchioli (“polypoid bronchioli (“polypoid bronchiolitis obliterans”)bronchiolitis obliterans”)


Istologia

• Parenchima polmonare coinvolto in modo Parenchima polmonare coinvolto in modo disomogeneo con architettura è preservatadisomogeneo con architettura è preservata

• Ispessimento dei settiIspessimento dei setti alveolari dovuto ad un alveolari dovuto ad un infiltrato di cellule infiammatorie croniche e ad infiltrato di cellule infiammatorie croniche e ad un’iperplasia delle cellule di rivestimento epitelialeun’iperplasia delle cellule di rivestimento epiteliale

Roberto Piro

Photomicrograph shows organizing pneumonia pattern. Loose plugs of connective tissue (arrows) are present in an alveolar duct and adjacent alveolar spaces. Lung architecture is preserved, and connective tissue is all the same age. (Hematoxylin-eosin stain; original magnification, x10.)





Patogenesi

Diagnosi

• La diagnosi di COP richiede l’identificazione di un reperto istologico di polmonite organizzativa in appropriato contesto clinico e radiografico, dopo aver escluso cause conosciute o malattie sottostanti

• Le biopsie transbronchiali possono essere diagnostiche, ma non permettono di escludere copatologie (polmonite da ipersensibilità, NSIP, UIP, polmonite cronica eosinofila…)

• Quando la biopsia transbronchiale non è sufficiente, si rende necessaria una biopsia polmonare chirurgica


Diagnosi differenziale

• Diagnostica differenziale di imaging– collagenopatie vascolari– malattie infettive (in particolare tubercolosi e

micobatteriosi atipiche)– vasculiti– sarcoidosi– linfomi– carcinoma alveolare

• Diagnostica differenziale istologica– DAD (diffuse alveolar damage)– NSIP (nonspecific interstitial pneumonia)– DIP (desquamative interstitial pneumonia)– UIP (usual interstitial pneumonia)


Malattia non idiopatica

• Cause infettive– Batteriche

• Chlamydia pneumoniae• Legionella Pneumophila• Streptococcus

Pneumoniae• Pseudomonas Aeruginosa

ecc– Virali– Parassiti– Miceti

• Malattie ematologiche e disordini linfoproliferativi

• Connettivopatie e vasculiti

• Polmonite ostruttiva


• Farmaci– Amiodarone– Bleomicina– Cefalosporine e altri Ab– Carbamazepina– Methotrexate– Sotalolo– Ticlopidina

• Terapia radiante• Trapianti• Aspirazione• Polmoniti da

ipersensibilità• Polmoniti eosinofile

Cordier, J. F. (2004). Clin Chest Med 25(4): 727-38, vi-vii.





Patogenesi

Terapia

• Trattamento standard: corticosteroidi

• Inizio con 0,75 mg/kg/die di prednisone, da scalare dopo 2-4 sett., per un trattamento medio di 6-12 sett.

• Le manifestazioni cliniche migliorano in 48 ore

• Durante la riduzione delle dosi, sono frequenti le ricadute, che non pregiudicano la guarigione finale

• Nei pazienti più gravi e non rispondenti alla terapia steroidea: citotossici (azatioprina, ciclofosfamide)

• Prognosi: eccellente nella maggior parte dei casi






Patogenesi

• Sebbene la patogenesi Sebbene la patogenesi non sia completamente non sia completamente chiaritachiarita, uno studio su modello animale suggerisce , uno studio su modello animale suggerisce che i linfociti T e l’IFN-che i linfociti T e l’IFN-γγ giochino un ruolo nello giochino un ruolo nello sviluppo della fibrosi intraluminalesviluppo della fibrosi intraluminale

• Studi su BAL mostrano un’alveolite linfocitaria Studi su BAL mostrano un’alveolite linfocitaria con espansione dei CD8+ e aumento dei livelli con espansione dei CD8+ e aumento dei livelli delle citochine Th1, incluso IFN-delle citochine Th1, incluso IFN-γγ, IL-12 e IL-8, IL-12 e IL-8

• Rispetto alla UIP, il tessuto fibromixoide Rispetto alla UIP, il tessuto fibromixoide neoformato nella COP mostra un’aumentata neoformato nella COP mostra un’aumentata capillarizzazionecapillarizzazione. L’angiogenesi appare mediata da . L’angiogenesi appare mediata da fattori di crescita e la sua regolazione potrebbe fattori di crescita e la sua regolazione potrebbe influenzare la reversibilità delle lesioni fibroticheinfluenzare la reversibilità delle lesioni fibrotiche


Patogenesi

Majeski EI. et al. Am J Respir Cell Mol Biol 2003;28:208-217

• Un paziente febbrile, con infiltrati disomogenei che non rispondono alla terapia antibiotica, potrebbe avere una polmonite organizzativa

• La diagnosi può essere fatta attraverso esame istologico (biopsia transbronchiale o chirurgica), in appropriato contesto clinico e radiologico

• Non sempre la malattia è idiopatica, ma può essere sottesa a varie condizioni (infezioni, farmaci…)

• La prognosi è eccellente e la maggior parte dei pazienti risponde rapidamente alla terapia corticosteroidea

ConclusioniCryptogenic organizing pneumoniaCryptogenic organizing pneumonia

Bibliografia

• (2002). "American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001." Am J Respir Crit Care Med 165(2): 277-304.

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• Epler, G. R. (2001). "Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia." Arch Intern Med 161(2): 158-64.

• Epler, G. R. (2004). "Drug-induced bronchiolitis obliterans organizing pneumonia." Clin Chest Med 25(1): 89-94.

• Lynch, D. A., W. D. Travis, et al. (2005). "Idiopathic interstitial pneumonias: CT features." Radiology 236(1): 10-21.

• Majeski, E. I., R. A. Harley, et al. (2003). "Differential role for T cells in the development of fibrotic lesions associated with reovirus 1/L-induced bronchiolitis obliterans organizing pneumonia versus Acute Respiratory Distress Syndrome." Am J Respir Cell Mol Biol 28(2): 208-17.

• Ryu, J. H., J. L. Myers, et al. (2003). "Bronchiolar disorders." Am J Respir Crit Care Med 168(11): 1277-92.




Roberto R. G. Piro

Cryptogenic Cryptogenic Organizing Organizing PneumoniaPneumonia

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