Epidemiologia bolilor genetice

Marinu Cristian

I. Introducere

Scurt istoric

Epidemiologia , specialitatea individualizata din arhitectonica pluristructurala a stiintelormedicale, este tot mia mult solicitata astazi de specialistii din diverse ramuri de activiatate medicala sinemedicala, care o folosesc sub aspect metodologic si lucrativ, in definirea si rezolvarea practica adiverselor manifestari morbide de masa.

Radacinile epidemiologiei sunt infipte in solul rodnic al istorieie cu mai bine de doua mileniiin urma, primele elemente de epidemiologie gasindu-se in Biblie si in scrierile lei Hipocrat, careafirma in aforisme ca aparitia imbolnavirilor este infuentata de factori apartianad mediului de viataal colectivitatiilor umane.

In lucrarea Despre aer, apa si locuri, Hipocat arata ca mediul natural influenteazaconstitutia, temperamentul si comportarea oamenilor sanatosi sau a bolnavilor.Dupa Hipocrat , ceea ceeste valabil si azi, receptivitatea sau nereceptivitatea la boli este dependenta de particularitatile demediului geografic, altitudine, relief, calitatea apei, anotimp s.a. Factorii derivand din mediulinconjurator erau considerati cauze ale echilibrului (starii de sanatate,eucraziei) sau dezechilibrului(starii de boala , discraziei).Dupa Hipocrat, ca si dupa toti cei care l-au urmat preventia bolilor serealizeaza prin cunoasterea si neutralizarea actiunii factoriilor discraziei, inclusiv cei mosteniti(ereditari).Hipocrate includea in masurile preventionale sanogene (ca si azi de fapt), nutritiaechilibrata, apa salubra, calitatea aerului, solului, interventia unor factori geografici, sezonieri etc.

In evul mediu , medicina a apelat la invataturile lui Hipocrat, Galen si Aristotel, fara a aduce noi contributii.Raspandirea covarsitoare a conceptiilor relogioase despre lume au pus in umbra sau au altarat abservatiile corecte asupra bolilor castigate anterior.Europa a fost bantuita de cele mai extinse si grave boli infectioase epidemice.

In dezvoltatea medicii in general, si a medicinei preventive in special, un aport deosebit l-aadus medicina araba dominanta de conceptii preventionale prtintre care un loc in frunte il ocupaunormele de igiena individuala si colectiva prin contrast cu decaderea medicinii preventive in Europamedievala.In perioadaRenast eri i, medicina cunoaste o dezvoltare rapida, ca urmare a beneficiilor

revolutiei tehnice si industriale, iar preocuparile pentru medicina preventiva de epidemiologie si igienaa vietii se dezvolta intrun ritm sustinut.Renastera o data cu eliberarea gandirii umane din misticismulsi scolastica Evului Mediu, a permis si un avant in cunoasterea corecta a bolilor.S-ar adus argumentepentru existenta agentiilor parazitari (Fr. Redi), a fost explorat corpul uman (Vesalius, Morgagni).Marele filozof francez Rene Descartes a promovat ideea experimentului , iar conceptiile despreunitatea organismului, despre sanatate si boala au influentat puternic gandirea timpului.

In secolul al XVIII-lea, se contureaza medicina stiintifica moderna. Epidemiologia trece dela observarea si descrierea fenomenelor la preocpari de analiza cauzala, verificate prin experiment (secontureaza o stiinta multidisciplinara).In acest scol omenirea a fost confruntata cu numerease boliepidemice, intre care cea mai grava era variola.Pornind de la ideea variolizarii intranazale, practicatede chinezii antici, numerosi medici europeni variolizeaza inoculand inradermic , laomul sanatos,cintinutul pustulei variolice. La 14 mai 1794 este practicata, pentru prima data, variolizarea stiintificade catre medicul englez Edward Jenner (la noi a devenit obligatorie in 1931).

Daca epidemiologia si igiena is au originea in antichitate, microbiologia apare in secolul alXIX-lea si aduce o contributie hotaratoare in prevenirea si terapia bolilor transmisibile.Acest secol aadus marele avant stintific si tehnic care a permis (mia ales prin perfectionarea microscopului)aprofundarea studiilor de morfopatologie (Virchow, Rokitanski) si descoperirea agentiilor baterieniinfectiosi (Pasteur, Koch, Babes etc).

Cimistul francez Luis Pasteur (1822-1895) este parintele microbiologiei moderne si , prinaceasta, al epidemiologiei speciale a unor boli transmisibile, ca antrax, rabie, febrele puerperalecauzate de streptococ, infectii cu stafilococ etc.Dupa Jenner, Pasteur este cel care elaboreaza de pepozitii moderne tehnologia prepararii unor vaccinuri. Astfel ca, la 6 iulie 1885, Pasteur vaccineazasantirabic un copil, cu succes. Se deschide astfel drumul triumfal al imunopreventiei practice. Pasteurdevine al II-lea vaccinolog, descoperitor si practician din existenta omenirii si el propune introducereanotiunii de vaccin si vaccinare, care este aprobata de Academia de Stiinte din Franta.

Preventia unor boli transmisibiel castiga enorm prin descoperirea in 1929, de catreFleming, a activitatii antimicrobiene a mucegaiuluiPeni ci ll i um si prin reusita purificarii penicilinei, in1940, de catre Flory si Chain.

Epidemiologia moderna recunoaste un moment fundamental in dezvoltarea sa, reprezentatde studiile lui Doll si Hill din anii 50 privind corelatia dintre fumatul de tigarete si cancerul pulmonar.Ele au marcat si inceputurile epidemiologiei bolilor cronice. S-a realizat un studiu in randul unormedici din Marea Britanie, observandu-se ca rata mortalitatii pentru cancerul pulmonar in randulacestora creste odata cu numarul de tigareta fumate pe zi (relatie doza-raspuns si in acest caz esteliniara).Astfel rata mortalitatii prin cancerul pulmonar in randul mediciilor nefumatori a fost de 0,1 la1000 de medici.Daca se fumeaza 10 tigari/zi rata creste la aproximativ 0,8 iar daca fumeaza 20 detigari/zi creste la 1,5 si asa mai departe.

In conditiile actuale complexe din domeniul sanatatii publice, epidemiologia nu-si poate atinge obiectivele sale decat prin actiuni de cooperare multidisciplinara, folosindu-se de cunostintele si metodele microbiologiei, biostatisticii, igienei, ecologiei, geneticii, sociologiei, stiintelor economice, psihologiei, demografiei, matematicii etc.

Epidemiologia.Definitia si obiectul de studiu

Denumirea lansata in antichitate si pastrata de-alungul veacurilor semnifica etimologic:

epi=peste/deasupra ; demos=popor/populatie ; logos=stiinta.

O definitie extrem de concisa este : Studiul bolii ca fenomen de masa (M. Greenwood,1934) sau Studiul raspandirii bolilor in colectivitatile omenesti (Pemberton, 1962) sau Studiuldistributiei si determinantilor prevalentei bolilor la om (M. Mahon, 1960).O definitie maicuprinzatoare folosita in prezent este cea al lui Last, din 1988 is anume : epidemiologia este stiintamedicala care se ocupa cu studiul distributiei si determinantiilor starilor sau evenimentelor legate desanatate in anumite populatii, cu aplicarea rezultatelor acestui studiu in controlul problemelor desanatate.

Unitatea de studiu in epidemiologie estepopul at i a.Termenul de populatie se poate defini fien in termeni geograficim fie in alti termeni (de exemplu grup de bolnavi spitalizati, muncitorii dintr- o fabrica). Prin populatie se pot desemna toti locuitorii unei anumite regiuni geografice. Forma cea mai comuna de populatie utilizata in epidemiologie este cea dintr-o anumita regiune la un moment dat, Notiunea de populatie se poate referi la orice grup de persoane care au cel putin o caracteristica prezenta la toti membrii grupului. Pentru ca structura populatiei intre diferite regiuni geografice si in diferite perioade de timp , analizele epidemiologice trebuie sa tina cont de aceste aspecte.

Epidemiologia este interesata de numarul subiectilor care prezinta a stare patologica saubiologica intr-o colectivitate. Dar ea nu se opreste aici ; ea cauta sa descopere toti factorii care audeterminat starea respectiva, urmareste in timp starea respectiva si cauta sa dezvaluie implicatiilesociale, politice, economice, culturale, biologice, ecologice ale fenomenului. Ea supravegheazaprevalente ale unor astfel de stari si incearca sa elaboreze prognoze care sa orienteze actiuni complexecare sa previna riscuile patogene de a se repeta si sa previna consecintele negative in viitor.

Facand apel la variate metode de investigatie, epidemiologia cerceteaza si colectivitatiomenesti aparent sanatoase pentru a gasi boli latnente sau predispozitii la boli sau chiar si numaimodificari biologice care pun semne de intrebare, la care nu li se descopera un sens precis, iar opredispozitie spre patologie nu este exclusa.

Sunt studiate si particularitatiile biologice: ferilitatea, longevitatea, batranetea.In esenta,deci, epidemiologia identifica si studiaza factori de risc pentru sanatatea poplatiei, factori reali sauipotetici, urmarind in permanenta promovarea sanatatii (sanogeneza). Asadar scopul principal alepidemiologiei fiind tocmai de a preveni epidemiiloe. Tot asa cum meteorologia nu este limitata lastudiul furtunilor, iar astronomia la studiul eclipselor de soare (M. Mahon)Tocmai asa si pompierii

definiti adeseori ca oameni care sting incendiile, preocuparea lor principala este de a le preveni;incediul este fenomenul epatant, spectaculos pentru public, dar care ese de fapt doar consecinta uneiineficacitati preventive.Tot asa este epidemia semnul ca prevenirea calamitatii nu s-a facut sau nu s-aputu face.

Scopurile epidmiologiei fundamentale pot fi rezumate astfel :

a.Explicarea principiilor cauzale ale inbolnavirilor, cu accent pe factorii de mediu variabili.

b.Stimularea aplicarii epidemiologiei in prevenirea bolilor si in promovarea starii de sanatate

ata a populatiei, cat si a mediului.

c. Pregatirea specialistilor din profesii conexe cu cea medicala pentru a cunoaste cat mai multeaspecte ale starii de sanatate si pentru a asigura utilizarea optima a resurselor existente invederea asigurarii starii de sanatate.

d. Aplicarea conceptelor de epidemiologie clinica

e.Stimularea interesului asupra epidemiologiei.

Metodele epidemiologiei

In cercetarea lumii omenirea a observat de mult ca descifrarea fenomenelor bazate numai pe observatii nu da decat o cunoatere limitate, superficiala, fiind necesare in plus anumite cai, anumite moduri de abordare, indrumate teoretic. Metoda s-a nascut astfel si este calea de cercetare, sistemul de reguli si principii pentru a avea acces la cunoasterea realitatii si la transformare.

Metodele epidemiologiei moderne sunt bazate pe conceptiile noi ale etiopatogienieipluricauzale, ale complexitatii si interactiunii facturilor cauzali si ale unitatii omului cu mediul saunatural si social iar metodologia sa este fundamentata de teoria procesului epidemiologic sicunoasterea legilor care guverneaza aparitia si raspandirea bolilor ce afecteaza masa populatiei.

In mod obisnuit se folosesc urmatoarele metode epidemiologice:

AnamnezaObservatiaExperimentulStatisticaAncheta epidemiologicaLaboratorulModelareaComparareaSupravegherea epidemiologicaDeductia si prognozaEducatia pentru sanatate1.Metoda anamnezei

Are un rol hotarator in acumularea de date cu privire la factorii ce se intrunesc, la un moment dat, si declanseaza procesul epidemiologic, asupra modului cum evoluaza acesta si care este eficienta masurilor de combatere aplicate. De aceea, convorbirea cu bolnavul si anturajul acestuia se considera a fi cea mai importanta sursa de informatii necesare caracterizarii si evaluarii unui fenomen epidemiologic semnalat intr-o colectivitate umana.

2.Metoda observatiei

A fost cea dintai care a furnizat date despre prezenta unor stari morbide cu extindere populationala si de asemenea a stat la baza primelor conceptii despre existenta unor cauze obiective ale aparitiei extinderii si stingerii unui proces epidemiologic in populatie.Studiile observationale sunt in particular specifice epidemiologiei , iar atunci cand urmaresc verificarea unor ipoteze sunt obisnuit analitice si permit descifrarea unor relatii intr-o anumita boala si factorii cauzali posibili.

3.Metoda experimantului

S-a dezvoltat odata cu descoperirile din domeniul microbiologiei carora li s-a adaugatcele parazitologice, entomologice, epizootologice.Cu ajutorul experimentului epidemiologic se poatestabili cu certitudine eficienta in actiunin de masa, a vaccinurilor, serurilor profilactice,imunoglobulinelor, insecticidelor, raticidelor, chimioprofilacticelor etc.

4.Metoda statistica

A fost aplicata in studiile de epidemiologie incepnad cu ultimul deceniu al secoluluial XVIII-lea permitand elaborarea unor conceptii noi asupra structurii si formelor de manifestare aprocesului epidemiologic.Largindu-se treptat sfera de utilizare a acestei metode s-a conturat statisticaepidemiologica care, prin operatiuni descriptive si analitice, retrospective si prospective ajuta lasintetizarea si interpretarea datelor privind bolile transmisibile si netransmisibile care evoluaza incolectivitati uname oferind astfel o metodologie utila studiului distributieie bolilor si a factorilor derisc.

5.Ancheta epidemiologica

Ancheta epidemiologica este metoda prin care se aprofundeaza cunoastereafenomenelor patologice sau biologice raspandite intr-o colectivitate prin cercetarea fiecarei unitatistatistice sau element component al fenomenului epidemiologic. Ea este un comportament de baza alepidemiologiei analitice urmarind dezvoltatea cauzelor si conditiilor care au dus la aparitiafenomenului epidemiologic.

6.Laboratorul

Metodele moderne de laborator sunt numeroase, au atins performante nebanuite si seperfectioneaza rapid.Dozarile cu izotop, rezonanta magnetica nucleara (RMN) etc., au dussensibilitatea detectarii pana dincolo de nanograme. Testele imunoenzimatice (EIA, RIA), reactialanturilor de polimeraza (PCR) au marit posibilitatile de diagnostic in patologia infectioasa. Chimiaacizilor nucleici descopera tot mai mult bazele moleculare ale geneticii si vin in ajutorul bolilorereditare si a cancerului.

7.Modelarea

In afara de modelarea neuronului, in medicina, modelarea a servit de ghid pentruconstruirea de agregate sau piese de mare interes (inima artificiala, rinichi artificiali, implant dearticulatii, de clistalin ocular etc.). In epidemiologie s-au incercat mai multe feluri de modelari.S-asimtit nevoia lor cu cat modalitatiile de experiment in colectivitatiile omenesti sunt foarte limitate.Modele de epizootologie experimentala nu au dat rezultate satisfacatoare, decat pentru segente dinprocesul epidemiologic.Asa a fost in cazul modelarii de ploaie bacilifera prin picaturile lui Flugge.S-au mai incerct modele matematice pentru mecanismele de control ale sistemului nervos si endocrin,mecanisme de transport la nivel celular, dinamica genetica a populatiei.

8.Metoda comparativ-istorica

Ne premite sa cunoastem istoria naturala a fiecarei boli, privita ca un procescomplex, cu particularitati spatiale si temporale, cu schimbari ce survin in configuratia procesuluiepidemiologic si a manifestariloe clinice.Cunostintele referitoare la istoria unei maladi, comparate cucele ce se refera la manifestarile prezente, asociate cu informatiile furnizate de alte metode, creeazaposibilitatea efectuarii de prognoze.

Studii epidemiologice

Studiile epidemiologice sunt studii care urmaresc sa determine frecventa si distributiaunui fenomen al starii de sanatate in populatie, sa identifice cauzele aparitiei acestuia sau sa masoareeficacitatea unei interventii destinate modificarii evolutiei evenimentelor de sanatate.

Studiile epidemiologice (SE) se bazeaza pe fie pe date clinice, fie pe date obtinute la

triajele efectuate in scopul depistarii precoce a unei stari de sanatate in populatie.

Prin studii epidemiologice se culeg informatii necesare pentru identificarea uneiprobleme de sanatate sau pentru a stabili determinanti ai starii de sanatate. De cele mai multe oriaceste informatii se inregistreaza intr-un esantion derivat din populatia tinta. Motivele alegerii unuiesantion sunt legate de faptul ca procedeul este cu mult mai ieftin fata de culegerea de informatiipentru populatia in intregime, timpul necesar este mai scurt, informatia obtinuta este de obicei maiexacta, iar gradul de eroare introdus prin procedeul de esantionare este masurabil.

Exista mai multe tipuri de studii epidemiologice. Clasificarea acestora se poate face dupaexistenta unei ipoteze de lucru stabilita a priori si care trebuie verificata (studii descriptive si studiianalitice) sau dupa interventia sau nu a investigatorului asupra subiectilor care intra in studiu (studiiobservationale si studii experimentale).

A. Existenta unei ipoteze a priori care trebuie verificata

Studii descriptive

Studii analitice

B. Interventia asupra subiectilor intrati in studiu

Studii observationale

Studii experimantale

Studiile descriptive nu au o ipoteza de lucru prestabilita, ele stabilesc totdeauna distributii

dupa caracteristici de timp, loc, persoana.Studiile analitice au o ipoteza de lucru stabilita anterior pe care urmaresc sa o dovedeasca.Studiile observationale, permit studierea unor evenimente sau fenomenul de sanatate in

desfasurarea lor naturala, fara a fi supuse interventiei cercetatorului.

Studiile experimentale sau de interventie, sunt studiile in care cercetatorul intervine activ asupra subiectiilor influentand evolutia prin administrarea unui tratament sau modificand expunerea la un factor de risc.

Epidemiologia genetica

Progresele medicinii in general, si ale geneticii si imunologiei, in special, au permisaprofundarea cauzelor de boala si identificarea interventiei unor factori etiologici genetici si de mediu.Astfel, la intersectia dintre epidemiologie si genetica s-a nascut o stiinta speciala ,epi demi ol ogi agenetica, ce se ocupa in special de bolile comune (adica frecvente) ale adultului, cu o etiologie

complexa, multifactoriala. Majoritatea specialistiilor agreeaza definitia lui Morton si Chung (1993): epidemiologia genetica se ocupa cu studiul etiologiei bolii in grupuri de personae inrudite, pentru a stabilii cauzele agregarii familiale, si cu studiul cauzelor ereditare ale bolii in populatie.

Dupa Khoury (1993) epidemiologia genetica este o disciplina care cauta sa clarifice rolul factorilor genetici si interactiunea lor cu factorii de mediu in etiologia bolilor, folosind studiile familiale si populationale.

Avand ca obiectiv final controlul si profilaxia bolilor frecvente, epidemiologia genetica

joaca si va juca un rol semnificativ in practica sanatatii publice.

Epidemiologia genetica pote fi considerata ca o colectie de metodologii proiectate sa

raspunda la urmatoarele intrebari:

Boala studiata agrega in familii?

Agregarea este o relfectare a unui stil de viata comun, a unui mediu comun sau a unor

profiluri similare de factori de risc?

Modelul de boala (sau factorii de risc pentru boala) in familii este concordat cu criteriile

transmiterii mendeliene a genei presupuse?

Care este localizarea cromozomica a genei presupuse?

Pentru a raspunde la aceste intrebari, epidemiologia genetica se bazeaza pe studiulfamiliilor (abordare diferita de epidemiologia traditionala), care presupune ca subiectii luati in studiusunt independenti.

Abordarea epidemiologica pentru abordarea factoriilor genetici care influenteaza boalanu necestita cunostinte anterioare despre procesul fiziopatologic care sta la baza receptivitatiiereditare. Mai exact, stabilind ca o boala care agrega in familie nu este determinata de mediul comunsi nu este compatibila cu transmiterea mendeliana a unei gene majore, obiectivul principal este sa seindentifice regiunea din ADN care cosegrega (se mosteneste in acelsi mod) cu boala studiata.Oata ceregiunea cromozomica este delimitata, stafeta este transmisa geneticianului molecularist care, folosindtehnici inalt specializate, va identifica gena corespunzatoare.Aceasta abordare, numitacl onareapozitionalasau cartografie functionala (care se bazeaza pe proteina implicata in patogenia bolii).

In ultimii 10 ani, a inceput sa se dezvolte epidemiologia moleculara (termen introdusde Perrera si Weinstein in 1995). Epidemiologia moleculara are posibilitatea realizarii unei avertivariprecoce a bolii prin semnalizarea efectelor preclinice ale expunerilor.Dupa Perrera-care a studiatcauzele cancerului-epidemiologia moleculara combina progresele biologiei si geneticii moleculareale cancerului cu epidemiologia, pentru a intelege doza moleculara a agentiilor specifici, efectele lorprielnice si factorii lor biologici care moduleaza receptivitatea la expunerea lor. Epidemiologiamolecular studiaz expunerea la anumite substane specifice(ADN) i rspunsul precoce biologic(mutaii somatice), de a evalua caracteristicile gazd (genotip i fenotip), medierea rspunsului la

INCLUDEPICTURE "http://htmlimg4.scribdassets.com/i8a5g667i9q9m0w/images/6-17c59a0cc7/000.png" \* MERGEFORMATINET agenii externi, i a markerilor la utilizarea unui efect specific (cum ar fi expresia genic) pentru a

determina categoria bolii (cum ar fi eterogenitatea, etiologia i prognostic).

Epidemiologia genetica studiaza, asa cum am mai precizat, in special bolile comuneale adultului, in care factorii genetici determina opredispozit i e (receptivitate/vulnerabilitate) la boala,care se trasmite la mai multi membrii ai familiei. Boala apare numai atunci cand asupra unui individ,vulnerabil genetic, actioneaza anumiti factori de mediu. In aceste boli multifacoriale, pondereafactoriilor genetici, desi variabila de la o familie la alta, de la un individ la altul , este importanta. Inbolile trasmisibile, rolul cauzal al agentiilor patogeni este foarte mare.Totusi, factorii genetici dingenomul unui individ pot influenta, aparitia, gravitatea si evolutia infectiei.

Epidemiologia genetic coincide cu epidemiologia molecular. Este evaluarea

epidemiologic a bolilor mo tenite n familie i n populaiile , viznd modelul motenitor al unei

anumite boli, localiznd gena i gsind un marker asociat cu boala.Prin marker n elegem substan a

chimic folosit pentru studierea unui fenomen ,unui fenomen sau a unei alte substan e .Studierea

interac iunilor dintre o gen si o alta gen ,respectiv interac iunea ntre gene i mediu ar trebui s fie,

de asemenea, studiat n epidemiologia genetic a unei boli.

Epidemiologia genetica s-a nascut in anii 1960. Pionieri epidemiologiei genetice

fiind: Newton Morton, Douglas Falconer, Robert C Elston, Elizabeth O Thompson si Neil Risch.

Pa ii n

cercetarea epidemiologiei geneticesunt :

1.Stabilirea componentei genetice din tulburare

2.Stabilirea rela iilor dintre componenta genetic i factorii fizici,chimici, intrauterini, precum i

aspectele comportamentale i sociale.

3.Identificarea genei responsabile pentru componenta genetica a boli.

Pa ii pot fi urma i fie n cadrul unei familie (segregare, legtura, asociaie) sau n studii

asupra populaiei (asociaie).

Metode generale utilizate n epidemiologia genetic:

Studiile genetice de risc : Care este contribuia componentei geneticie, spre deosebire de

infuen a mediului, asupra boli?

Analize de segregare : Cum arat componenta genetic (oligogenic-un fenotip produs de dou

gene-ambele avnd un efect moderat; p ol i g e ni c-con ine mai multe gene, fiecare cu un efect

mic, etc)? Care este modelul de transmitere a trasaturi genetice? Analiza de segregare necesit

arbori genealogici, de preferin, cu mai mul i membri afecta i.

Legatura genetic (linkage):Pe care parte a crui cromozom se afl gena mutant? Principiul

de baz a legturii genetice este cosegregarea(tendin a unei gene lincate de a segrega

mpreuna cu un marker genetic) a dou gene (dintre care una este mutant).

Studii de asociere : Care este alela asociat cu boala? Principiul este coexistena a aceluia i

marker de pe acela cromozom a persoanelor afectate (ca urmare a dezechilibrului genei

lincate). Studii de asociere pot fi efectuate asupra arborelui genealogic sau asupra populaiei.

Aceast abordare tradi ional asupra rolului factorului genetic a boli sa dovedit a fi de

succes, n identificarea anomaliilor monogenice si a genei responsabile.

Ca s putem identifica compone a genetica a boli, iar apoi s putem evalua factori de risc,

trebuie mai ntai s cunoa tem careotipul uman normal.

Careotipul e prezentarea ordonat a

cromozomilor unei celule diploide, pe perechi i pe grupe alcatuite dup marime, form i alte trsturi

reprezentative.

Cromozomiiconstituie suportul material al ereditatii.La randul lor cromozomii con in

acid deoxirobonucleic(ADN), acid ribonucleic(ARN),proteine histonicei

proteine

nonhistonice.

AND-ul mpreun cu ARN-ul(acizi nucleici) sunt substa e chimice macromoleculare

alcatuite din unit i care se repet ,numite nucleotide.Fiecare nucleotid e compus din trei pr i:

Baz azotat-care la randu ei este de dou

tipuri:purinice(adenine,goanina) i

pirimidinice(citozina,timina/uracil n ARN),

INCLUDEPICTURE "http://htmlimg4.scribdassets.com/i8a5g667i9q9m0w/images/7-f2526e276e/000.png" \* MERGEFORMATINET Radical fosoric-face legtura ntre dou

nucleotide,

Pentoz- cinci atomi de carbon n

molecul

AND-ul de ine informa ia ereditar, o exprim sub forma caracterelor noastre morfologice,

func ionale sau biochimice i o conserv n succesiunea genera iilor de celule i organisme. AND-ul se

gse te n nucleul celulelor fiind ntotdeauna bicatenar.O mica cantitate de ADN exista i n

mitocondrii (2%).ARN-ul are n general o structur monocatenar fiind alcatuit dintr-un singur lanpolinucleotidic, care n anumite reginuni poate prezenta o structur bicatenar, datorita rsuciriicatenei n jurul propriei axe.Exist mai multe tipuri de ARN pe care le vom enumera: viral,massager,de transport, ribozomal,nuclear mic;fiecare cu func ii diferite.

Proteinele histonicei

nonhistonice intervin n reglajul genetic. Histonele asigur stabilitatea structurii fibrei de

cromatin,condensarea sa n cromozomii eucariotelor si inactivarea nespecific agenelor.Nonhistonele au un rol important n reglajul specific difereniat al genelor. Prezena lordetermin tipul genelor ce vor fi transcrise n anumite celule siesuturi.Cromozomii au rezultat princondensarea cromatinei.Ei pot fimonocr omat i ci-con in o cromatin,n anafaz;sau bicromatitidici-

con in doua cromatine unite prin centromer.Cromozomii sunt de mai multe

tipurii

grupe.Tipurile

sunt n func ie de raportul lungimii bra elor

lor:metacentrici,sudmetacentrici,subtelocentrici,acrocentrici,telocentrici.Grupele de cromozom fiind :

A-mari, B-submetacentrici mari , C-mijlocii , D-acrocentrici mijlocii cu sateli i ,

E-mici , F-

metacentri mici ,G-acrocentrici mici cu sateli i.Celulele umane sunt diploide (ca de altfel ale tuturor

organismelor din regnul animal) i conin 22 de perechi de autozomi, plus nc o pereche decromozomi heterozomi(ai sexului).Aadar, o celul uman are un total de 46 de cromozomi (2n=46).Fiina uman posed o pereche de cromozomi sexuali: femeile au doi cromozomi X (numii astfel dincauza formei lor aproximative) iar brbaii au un cromozom X i un cromozom Y, versiune erodat alui X i care nu conine mai mult de o sut de gene (cromozomul X conine 1.100 de gene).II. Material si metoda

Autismul

Epidemiologie

Studiile epidemiologice cu privire la prevalen a patologiei autiste, fr a fi numeroase, implicau

pana in 1987 soar cateva arii geografice.Astfel , cinci studii se realizeaza in Europa(Brask 1972,Gilllberg 1984, Lotter 1966, Steinhausen,Gobel,Breinlinger,Wolhleben, 1983 ,Wing ,Yeats,Brierly,Gould 1976 ) sase fusesera efectuate in Japonia, unul in Africa (Lotter 1980) si unul in StateleUnite(Treffert 1970).Pana la aceasta data si in Romania si se realizase un studiu epidemiologic care,fara a viza in exclusivitate autismul , avea in vedere si prevalenta acestei patologii in randul populatieigenerale.Este voarba despre un studiu cu privire la tulburari psihice si neuropsihice la copii si laadolescenti , desfasurat in perioada 1981-1984 , ca parte a Proiectului Centaur , singurul studiu deacest fel in ultimele trei decenii in Romania.

In mad particular , in cazul patologiei autiste , realizarea unor studii epidemiologice daamploare ridica numeroase probleme , mai ales de ordin practic.Autismul, in pofida sporiteimediatizari de care se bucura astazi , ramane totusi o afectiune rar intalnita in practica medicala , ceeace impune , in vederea inregistrarii unui numar sufucuent de cazuri pentru analizarea , realizarea unorcercetari de amploare si , nu in ultimul rand , costisitoare.Cele mai multe cazuri sunt de obicei

identificare in unitati speciale de tratament si supraveghere, fapt ce necesita o buna colaborare cuextrem de numeroase astfel de institutii.Nu lispista de importanta este si inexistenta consensului inprivinta criteriilor de diagnosticare folosite, a nivelului conceptual si a definitilor operationalefolosite.Astfel , folosindu-se de criterii diagnostice considerate a fi conservatoare , care vizeazasimptomatologia clasica sau nucleara a autismului , prevalenta acestuia, asa cum este raportata lamajoritatea studiilor epidemiologice, este de aproximativ 2 cazuri la 10000 de copii.Daca criteriilediagnostice sunt mai laxe , atunci prevalenta autismului creste la 4-5 cazuri creste la 4-5 cazuri al10000 de copii.

Cresterea interesului pentru aceasta patoligie , atat in lumea stintifica ,cat si in populatiagenerala ,elaborarea , in unele tari , a unor programe de diagnosticare si de integrare scolare a copiilorautisti au dus , implicit, si la cresterea nu numai a numarului de studiu epidemiologice , ci si a ariilorgeografice in care aceste studii sau realizat. Astfel intr-un studiu cu caracter retrospectiv publicat in2003, Eric Fambone raporta ca existenta a 32 de studii epidemiolologie cu privire al patologia autista,studiile realizate in tari precum : Franta, Japonia, Marea Britanie, Island, Finlanda, Suedia, Norvegia,Danemarca, Irlanda, Germania, Canada, Indonezia si Statele Unite ale Americii.

In functie de marimea esantioanelor investigate. Prevalenta autismului variaza, conform studiilor

anterior mentionate, intre 0,7 respectiv 72,6 la 10000 de cazuri.

In Romania, studiul mai sus amintit a identificat, pentru cei 15.360 de subiecti ai lotului depopulatie investigat , un numar de 4 cazuri de autism (1 in grupa de varsta 0-2 ani, 1 grupa de varsta 3-5 ani, celelalte 2 apartinand grupei de varsta 6-9 ani), ceea ce corespunde unei prevalente de0,13%.Trei dintre copii identificati ca fiind autisti au fost baieti.De asltfel toate studiile efectuate panain prezent au aratat faptul ca , intre copii autisti, baietii sunt majoritatea.Astfel raportul baieti/fete intrecopii autisti este cuprins , conform majoritatii studiilor mentionate , intre 1,4/1 si 3,4/1 , existand chiarsi rezultate care identifica acest raport ca fiinnd de 9:1(Fukushima, Japonia) sau chiar de 15,2:1(Wing1981).

Conform acelorasi studii , acest raport creste odata cu valoarea IQ-ului.Se considera ,astfel , canumarul baietiilor autisti este semnificativ mai mare deca al feteor autiste, mai ales in cazulesantioanelor de populatie pentru care valoarea globala a coeficientului de inteligenta este mai mare de50.Pentru valori mai mici de 50 ale IQ-ului exista tendinta ca acest raport sa se egalizeze , insa nici inaceasta situatie el nu atinge niciodata unitatea.

Printre obiectivele sudiilor epidemiologice mentionate se numara, in unele cazuri, siidentificarea distributiei copiilor autisti in functie de valoarea coeficientului de inteligenta alacestora.Majoritatea unor astfel de studii arata ca 44% pana la 69% dintre copii autisti functioneaza ,din punct de vedere , sub nivelul considerat normal.

In 1943 atunci cand Kanner aduce in atentia lumii medicale sipmtomatologia autista, el laseaza siipoteza unei manifestari predilecte a bolii in clasele sociale superioare.Au fost efectuate si studiiepidemiologice care investigheaza aspectul privind caracteristicilebackground-ului social deprovenienta al copiilor autisti.Parte a acestei categorii de studiu cu caracter epidemiologic, sunt si celecare investigheaza frecventa cazurilor de autism in randul emigrantilor, incercand, in acest fel, sastabileasca o legatura intre diagnosticul de autism si rasa de provenienta a celui diagnosticat.Pentruputinele studii care indentifica o frecventa crescuta a cazurilor de autism in patura elevata a societatii,rezultatul a fost explicat prin solicitarea sporita a insitutiilor specialozate de cartre persoane apatinandpaturii sociale , mami instruite si mia avizate, care urmareste cu mai multa atentie evolutia sidezvoltarea propriilor copii.

Un alt aspect particular al simptomatologiei autiste, si anume prezenta abilitatiilor savante , exceptionale , ale unora din purtatorii acestor boli, a constituit subiect de interes pentru un singur studiu epidemiologic , cel realizat in Rimland in 1978, care identifica o rata de 9.8% a abilitatiilor savante in randul populatiei autiste.

O problema interesanta , recent indicata, in studii epidemiologice efectuate in ultimii ani, estecea cu privire la aparenta crestere a prevalentei autismului. Am folosit termenul aparenta pentru caaceasta crestere este datorata, se pare, mai degraba unor cauze artefactuale decat unei reale cresteri innumarul de cazuri de autism.Intre acestea amintim : includerea in studii nu numai a cazurilordiagnosticate cu autism in forma clasica, descrisa de Kanner, ci si a unor forme mai usoare, apartinandspectrului autist, diversificarea si rafinarea metodelor de sreenind si diagnostic , cresterea numaruluiinstitutiilor in care sunt oferite astfel de servicii, costientizarea sporita a opiniei publice cu privire la

existenta acestei afectiuni.In plus , coborarea varsteri de diagnostic de la 4-5 ani al 2 ani este un alt

factor care influenteaza rezultatele oferite de studiile epidemiologice mai recente.

Nu trebuie exclusa , insa ,nici posibilitatea unei reale cresteri a prevalentei acestei patologii,cercetarea posibilelor cauze ale patologiei fiind in masura sa ne aduca un pas mai aproape deelucidarea misterului bolii.

Etiopatologie-ramur a medicinei care studiaz cauzele i mecanismele bolilor

Conform definitiei data de Gilberg, care implica cuvinte putine dar pline de continut, autismuleste o afectiune biologica cu un determinism multifactorial, datorata principal unor leziuni cerebralegenetice determinate sau dobandite ulterior, cu un profil neurocognitiv relatic caracteristic, dar faranici un simptom patognomonic in modul absolut.Un aspect extrem de important pentru tema indiscutie , bine surprinsa in randurile de mai sus, este acela ca pentru aceasta patologie nu se poatevorbi despre o singura cauza ci ,mai degraba, despre un lant cauzal.In acest sens Uta Frith considera cadiscutia cu privire la etiopatologenia autismului se structureaza de obicei pe trei paliere : cauzalitategenetice, cauze neurobiologice si cauze comportamentale.Vom prelua, in cele ce urmeaza acest modde structurare a discutiei, isistand in special asuprea primilor doi factori cauzali, cei genetici sineuroboilogici.

A. Genetica autismului

Din punct de vedere genetic, autismul este considerat o boala extrem de eterogena ,caracterizata de o variabilitare marcata in expresia fenotipica.Transmiterea acesteia de la parinti laurmasi nu respecata caile clasice : autozomal recesic, autozomal dominant sau X-linkata.In mareamajoritate a cazurilor de autism este vorba de o transmitere poligenica sau oligogenica.Localizareacromozomiala a genelor de care se leaga exprimarea autismului nu se cunoaste insa cuprecizie.Studiile efectuate pana in prezent identifica ca fiind cel mia frecvent asociata patologieiautiste locusul AUTS1, situat la nivelui cromozomului 7q.Alte locatii insa precum 15q11-q13, 16p,2q, la care se adauga mici portiuni situate la nivelul cromozomiilor 4, 7, 10, 15, 16, 19, 22, sunt si eleconsiderate ca fiind implicate in etiopatologenia bolii.A fost lansata inclusiv ipoteza inspirata de cazulsclerozei tuberoase, a mai multor gene care actioneaza independent in determinarea bolii.Studiileanterioare apreziaza numarul acestra ca variind de la 10 la 15.

Una din cele mai moderne a problemei etiopatogenei autiste , din perspectiva genetica, estereprezentata de studiul proteomilor.Acestia sunt definiti ca intregul set de proteine care este exprimatsi modificat de intregul genom de celule.Strategiile moderne de cercetare bazate pe studiulproteomilor urmaresc in principal analiza proteinelor cerebrale in vederea verificarii variantelor deproteine nou aparute sau acelor care dispar cu desavarsire la pacientii autisti, in vederea obtinerii deinformatii cu privire la genele ce determina boala.Desi se asteapta mult de la nuoa abordare, lipsa detesut cerebral apartinand persoanelor autiste reprezinta o piedica importanta in avansarea cercetariilorin aceasta directie.

Pe de alta parte , posibilitatea existentei unnui determinism exclusiv genetic este exclusa desemnalarea unor cazuri.Aceste cazuri cu leziuni cerebrale dobandite sau afectari ale unor anumite ariicerebrale care apar in cursul unei alte afectinui, fara determinata genetica, au dus la aparitia unisimptomatologii autiste.

Desi in prezent se acorda o mare importanta cu privire la genetica patologiei autiste , nutrebuie pierdut din vedere nici rolul pe care il au factorii ambientali in modelarea influentei factorilorgenetici.Extrem de interesant din acest punct de vedere este un studiu realizat de Spiker sicolaboratorii, care arata ca in familie cu mai multi copii autisti ordinea in care s-au nascut acestiainfluenteaza atat valoarea IQ-ului verbal cat si valoarea celui non-verbal.Astfel primul nascut are deobicei un IQ non-verbal mai mare decat al celui de al doilea nascut, dar si abilitatiile verbale mult maislabe.Mai mult agregarea familiala de certa a cazurilor de autism nu exclud implicarea factoriilor demediu in exprimarea patologiei, cunoscut fiind faptul ca influenta acestora este in egala masuraresimtita de membri aceeasi familii.Se vorbeste astfel despre rolul pe care il au infectiile virale saubacteriene in etiopatogenia bolii despre posibila implicare ale anumitor vaccinuri a diferite toxine(mercurul este cel mai des amintit de studiiel de specialitate) etc.Dintre factorii exogeni , non-genetici , infectiile virale i implicare lor in producerea autismului au fost in mod particular studiate.Inacest sens s-a indicat drept posibila legatura dintre autism si infectiile cu virusul rubeoliccitomegalovirus, herpes simplex fara a se oferi insa evidente categorice.Extrem de discutata este si

recent semnalata legatura dintre anumite vaccine antivirale (cel mia frecvent mentionat de literatura despecialitate este vaccinul anti rubeola-rujeola-oreion ) si dezvoltarea unei simptomatologie autista.Seincrimineaza in legatura cu acest subiect nu atat un eventual raspuns imunologic consecutiv vaccinarii,considerat pricum ar fi mult mai slab decat cel urmand infestarii directe , cat efectul toxic al unorsubstante chimice cu rol de conservanti ce au in componenta lor mercur (thimerosal).Desi numeroasestudii care analizeaza retrospectiv efectele secundare ale acestui vacin nu confirma ipoteza mai susmentionata, subiectul este departe totusi de a fi inchis.

B.Cauze neurobiologice

In ceea ce priveste cauzele neurobiologice ale autismului , desi exista astazi un consensgeneral cu privire la existenta acestora , ele nu sunt inca clar identificate.Se apreciaza astfel caaproximativ 90% dintre copii autisti prezinta o forma de disfunctie cerebrala anatomica saufunctionala.Nu s-a identificat pana in prezent o anomalie unica specifica universal identificabila inrandul acestor copii.De altfel de-alungul timpului aprope fiecare sistem neuronal cerebral a fost propusla un moment dat cauza principala a autismului.Studiile neuroimagistice , CAT-scan,MRI-scan, PET-scan,SPECT (Sigle Photon Emision Computed Tomography) au identificat in mod constant diverseanomalii fara a reusi selectarea acelei perturbari anatomico-functionale caracteristice patologieiautiste.In general sunt identificate ca implicate in etiopatogenia afectiunii in disfunctie formatiunineuro-anatomice precum : portiunea medie a lobului temporal si structurile relationare acestuia , laesistemului limbic, cortexul prefrontal , in special aria dorsolaterala.

O problema de o importanta particulara in abordarea etiopatogeniei autiste din perspectivaneurobiologica este cea ridicata dintre asocierea dintre autism si epilepsie.Se cunoaste ca 20% dintreautisti au prezent convulsi non-febrile inainte de trei ani altii 15-20% dintre acestia dezvolta crizeepileptice de obicei la pubertate.Mai mult numeroase persoane autiste prezinte anomalii cu EEGbilateral localozate la nivel cerebral care insa nu se focalizeaza intro regiune specifica.Sunt consideratedrept caracteristice autistilor mai ales crizele coplexe partiale , respectiv spasmele infantile.

Extrem de interesanta este si identificarea unei marimi a volumului cerebral la persoaneleautiste marire cu 1% ce variaza intre 5%-10%.Clinic aceasta este diagnosticata in urma masurariicircumferintei occipito-frontale care trebuie sa fie cu doua deviatii standard peste mediasorespunzatoare varstei pentru ca macrocefalia sa poata fi diagnosticata.Se pare ca aceasta conditieeste diagnosticata la aproximativ 25-30% dintre copii autisti , caracteristic acestora fiind asocierea lasimptomatologia autista de baza a hiperactiviatii si a problemelor de deficit de atentie.

Se pare ca modificarea de volum cerebral este puternic influentata de varsta. Ea este mai multpronuntata in copilarie si se cosidera ca se realizeaza in special pe baza materiei albe. Posibileexplicatii ale expansiunii de volum al substantei albe sunt fie existenta unei densitati axonale insotitade tulburari de mielinizare ce pot determina alterarea functiilor de conectivitate , fie proliferarea glialaanormala care nu afecteaza insa conectiviatea inter-neuronala.Pentru verificarea acestor ipoteze saufolosit in studii de specialitate tehnica exploratorie DTI(difusion tension).S-a aratat astfel ca stucturasubstantei albe cerebrale este afectata in special in regiunile corticale traditional considerateraspunzatoare de formarea abilitatiilor sociale (in special cele de recunoastere a expresiei faciale :gyrusul fusiform si sulcusul temporal superior si cele implicate in perceperea status-ului interior alunei persone, i.e. cortexul cingulat anterior , amigdala, cortexul prefrontal ventromedial).Au fostdeopotriva identificate ca aberanta tracturile de substanta alba ce conecteaza regiunile corticaleresponsabile de elaborarea a theory of mind : cortexul prefrontal ventromedial,cortexul cingulatanterior, jonctiunea temporo-parietala, sulcusul temporal superior , amigdala.Cautandu-se factoriiraspunzatorii de producerea acestor anomalii au fost identificate la pacitentii autisti concentratiianormale din LCR a IGF-1 (factorul de cresterei nsul i n- li nke) si nivelul sangvin crescut de serotoninadoi factori neurotrofici extrem de importanti.O alta implicatie de asta data de natura genetica, esteoferita de existenta a unor anomalii in cazul autismului , a genei HOCSA-1 cu rol extrem de importantin formarea structurii nervoase corticale si a nervilor cranieni presupunandu-su ca alela acesteia,A218G, este responsabila de cresterea circumfeintei craniene la pacientii autisti.

Se considera ca marirea de volum cranian afecteaza negativ mai ales interconectivitatea dintresistemele neurale inalt specializate, ducand astfel la producerea unor scheme de procesaremintalafragmentate.Un argument suplimentar in favoarea ipotezei afiramte este faptul ca acel inclinatcor puscalosumprincipala structura cerebrala interconectiva este redusa in volum la pacientii autisti.Se

argumenteaza astfel faptul ca principala problema de dezvoltare si de maturare a structurilor nervoase

priveste in special structurile conective cerebrale.Astfel daca pentru creierul normal preocesul dedezvoltare are drept rezultat producerea unor regiuni extrem de specializate dar in acelasi timpintegreate funcitonal prin multiple legaturi divers specializate cu arii cerebrale similare pentru copilulautist dezvoltatrea structurilor nervoase are drept rezultat obtinerea unor regiuni inalt specializatefuncional dar izolate neintagrate functionarii cerebrale globlale.

O alta teorie cu privire la mutarea disfunctiilor neurologice caracteristice autismului este ceacare presupune ca desi exprimarea intregului sindrom autist (tulburari ale abilitatiilor sociale , delimbaj si comportamentale) implica lezarea mai multor sisteme neuronale ramane totusi posibil caafectarea initiala sa fie localizata intr-o arie cerebrala specifica.Datorita interdependentei intime aproceselor timpurii ale dezvoltarii acest deficit localizat duce la perturbarea functionala si a zonelorcerebrale de care aste legata functional influentand astfel aparitia unor deviatii in numeroase alteaspecte ale dezvoltarii.

Important in intelegerea rolului pe care il au defectele neuroanatomice careacteristiceautismului in determinarea simptomatologia acestuia este si identificarea momentului producereaperturbariilor.Cu alte cuvinte e important sa aflam nu doar unde ci si cand se produc deficitele incauza.Cercetarile efectuate in aceasta arie arata ca exista doua posibil trei perioade vulnerabile.Primaeste localizata intre saptaman a patra si a cincea de gestatie, a doua spre jumatatea vietii intrauterine sio a treia , posibila , in cel de-al doilea an de viata.Exista insa si studii care arata ca infectia cu viruscitomegalus in ultimul trimestru de sarcina poate fi la randul ei responsabila de producereasimptomatologiei autiste.Identificarea perioadei de vulnerabilitate pentru aparitia acestor defecteneuronale prenatal sau postnatal, poate avea urmari importanta in intelegerea , mecanismelor deproducere a acestera.S-ar putea alfa astfel daca este vorba despre o perturbare a proceselor deproliferare neuronala sau gliala, a proceselor de migrare neuronala sau a proceselor de apoptoza.Studiiel efectuate pana in prezent par a sugera o origine prenatala a afectiunii , datorata in specialafecterii proceselor de migrare neuronala caracteristice dezvoltarii cortexului fetal.In plus,identificarea unui numar scazut de celule cu Purkinje in cerebel pare a sustine aceeasi ipoteza.Trebuiementionat faptul ca anomaliile sunt caracteristice autistilor care asociaza simptomatologiei de baza siretardul mintal si mai putin celor al caror IQ se alfa in limitele normalului.

Una dintre formatiiunile cerebrale despre a carei implicarea in patologia autista se discuta cuprecadere este sistemul limbic , amigdala si formatiunile nervoase care sunt in mod particularfunctional atasate acesteia, i.e. cortexul frontal si temporal.Aceaasta se intampla mai ales datoritaimplicarii in controlarea si modelarea proceselor emotionale si in producerea comportamentului socialal structurilor nervoase.Rezultatele biopsiilor efectuate pe zonele mai sus amintite au identificatanomalii in ceea ce priveste dinsitatea, marimea si arborizatia dendritica a neuronilor sistemuluilimbic.Alte formatiuni nervoase a caror implicare in producerea sipmtomatoligiei autiste este

suspectata , sunt gyrusul temporal superor si cortexul prefrontal stang.Acestea au fost identificate atade studii carea au analizat inregistrariile cu EEG ale apcientiilor autisti, cat si de studii de imagisticacerebrala, drept regiuni afectate mai mult sau mai putin caracteristic de patologia autista.Se pare caafectarea prioritara a uneia dintre cele doua reginui are un rost extrem de important in imprimarea unuianumit inclinatpatt ern coportamental.Astfel pacientii autisti care prezinta in deosebi tulburari decomunicare si ineractiune sociala au evidentiat un flux sangvin anormal in regiunea prefrontalastanga.Pacientii autisti caracterizati in deosebi de interese si preocupari stereotipe si de o tolerantaextrem de mica la schimbare, prezinta din punctul de vedere al neuroanatomiei cerebrale , anormalitatiale lobului mediu temporal.

C.Biochimia autismului

In legatura cu acest subiect sunt de obicei aminitite in studiile de specialitate nivelele sericeanormale ale monoaminelor si opioidelor endogene.Se considera astfel ca o treime din persoaneleautiste au nivele crescute sangvine ale serotoninei. In 1985, Told si Cinarelli raporteaza pentru primadata existenta anticorpiilor anti-receptori serotoninergici in creierul persoanelor autiste.In plus se stieastazi ca este afectat in cazul pacientiilor autisti sifeed- back-ul care permite controlarea seritoninemieiprin mecanisme plasmatice care inghiba activitarea receptoriilor pentru serotonina.Spre deosebire depacinetii autisti care asociaza si retard mintal (LF), persoanele cu retard mintal , forma nonautista, nuprezinta aceeasi anticorpi antireceptori serotoninergici, dovedind in schimb o scadere a numarului dereceptori serotoninergici limfocitari. Se deschide astfel calea identificarii unor posibilmarker-i

biologici, care sa permita diferentierea autismului de retardul mintal si care sa ofere infirmatii desprenivelul plasmatic de serotonina, identificarea anticorpiilor antireceptori serotogenici, numarulreceptorilor serotogenici limfociatri.

Implicate in discutia cu privire la posibilele cauze ale patologiei autiste sunt si proteinele gliale si gangliozidele a caror concentratie a fost gasita a fi de trei ori mia mare la persoanele autiste decat in populatia normala.Acest lucru sugereaza existenta unuit urn- over sinaptic anormal in autism probabil autoimun indus.Identificarea autoanticorpilor anti GFA-p (glial fibrillary acidic protein) la pacientii autisti dar nu si la cei cu retard mental aduce un argument suplimentar in acest sens.

Se discuta in aceelasi context si despre o reducere a nivelului de reelina (oglicoproteina extremde importanta in corectara stratificare cerebrala) si de Bcl-2 (o proteina de membrana care are unputernic rol inhibitor in procesul de apoptoza al celulelor nervoase localizate cerebelar).Scadereanivelului de reelina indica perturbari ale procesului de migratie neuronala ce se produce in etapeletimpurii ale dezvoltarii corticale, dar si o posibila implicare a genei care codifica caeasta proteina inproducerea patologiei autiste.In ceea ce priveste Bcl-2 se raporteaza o scadere a nivelului acesteia lapersoane autiste , scaderea ce nu urmareste dinamica uzuala a acestei proteine : o crestere importanta aconcetratiei ei in perioada embrionica urmata de o scadere a concentratiei in perioada perinatala si incopilarie, urmata de o crestere graduala a concentratiei in perioada adulta.

O alta perturbare electrofiziologica relativ frecvent intalnita in randul populatiei autiste este sicea determinata de hipersecretie de melatonina pineala.Aceasta determina o cascada de efecte ce audrept rezultat final hiposecretia pituitara de pripiomelanocortina (PMC), precum si secretia deserotonina si peptide opioide.Din perspectiva acestor descoperiri autismul este rezultatul uneiperturbari functionale a axei pinalo-hipotalamo-pituitaro adrenale.Un efect auxiliar al disfunctiei peaceasta axa hormonala este reprezentat de scaderea secretiei de beta endorfine pituitare si a scaderiiconcentratiei de ACTH.

O ipoteza interesanta lansata de Green si colaboratorii relationeaza defectele caracteristiceautismului, in special cele legate de interactiunea sociala, de scaderea nivelului plasmatic de oxitocinaprezent intalnite la pacientii autisti.Este bine cunoscut faptul ca sistemul oxitocinergic (ce implica atastructurile limbice, cat si alte arii cerebrale) controleaza comportamentul amtern, anxietatea deseparare a copilului si comportamentul sexual.Este astfel posibil ca partial simptomatologia autista sefie rezultatul perturbarilor existente in procesul cerebral de secretie a oxitocinei, posibil datorat unuiefect genetic.

Interesanta dar mai putin explorata este si ipoteza cu privire la existenta unui deficit de Fecarecteristic copiilor autisti.Rolul importatn pe care acesta il are ata in mielogeneza, cat si ineficintizarea conductivitatii fibrelor nervoase face din acest ion un posibil candidat in explicarefrecventei codiagnosticari in cazul copiilor autisti ata a retardului mintal, cat si a disfunctiilorintestinale considerate caracteristice acestora.

Sindromul Seckel

Sindromul Seckel reprezinta o boala mostenita (congenitala) extrem de rara, caracterizata prin deficit de crestere, ce se instaleaza anterior nasterii (retard de crestere intrauterina) cu nasterea unui fat de greutate mica. Retardul de crestere continua si dupa nastere (postnatal), rezultatul acestui proces fiind un copil de statura mica (pitic).

In 2000, gena sindromului Seckel a fost cartografiata pe cromosomul uman 3q22.1-q24(SCKL) la doua famili consangvinizate apartinand aceluias sat pakistanez, avand intervalul genetic de12 cM (centimorgani) intre locusul D3S1316 si locusul D3S3710. Aceasta gene a fost ulterioridentificata ca ATR (ataxia telangiectasia impreuna cu proteina Rad-3). Mutatia ATR-ului (A2102G inexonul 9) afecteaza translatia ARN-ului, rezultand nivele scazute de ATR in cazul indivizilorafectati.Un alt locus a fost cartografia in anul 2001 respectiv anul 2003 la cromosomul 18p11.31-q11.2(SCKL) intr-o familie din Irak, si cromosomul 14q23 (SCKL) in 13 familii din Turcia. Rezultatele

linkage confirma teoria ca sindromul Seckel este o conditie heterogenica.Alte studii asupra

sindromului Seckel aratau ca nu in toate cazurile gena ATR este cea mutanta, si cum ca locusul

SCKL3 este cel predominant.

Diagnosticarea acestei boli depinde de cele mai multe ori de capacitatea factorului clinic.Intr-unele din cazuri au fost raportate ruperi cromozomiale, dar acest fapt nu se poate aplica ca un modde diagnosticare concret. De altfel razele X ofera unele informati cum ar fi : slab dezvoltarea tesutuluiosos si o mica dislocare al capului radiusului.

Gradul de inrudire al parintilor poate fi un factor ce poate declansa gena autozomal recisiva.Procentajul de a avea inca un copil cu sindromul Seckel dupa o nastere cu un individ afectat de acestsindrom, este de aproximativ 25%. Sfatul genetic este indicat catre membrii familiilor care vor sa seasigure ca acest sindrom nu va afecta vitorul lor copil.

Alte simptome si caracteristici fizice asociate sindromului Seckel includ:- cap de dimensiuni mici (microcefalie)- grade variate de retard mintal- caracteristici neobisnuite ale fizionomiei cu protuzia nasului ("nas in cioc")- ochi neobisnuit de mari- fata ingusta- urechi malformate- maxilare neobisnuit de mici (micrognatie)

Unii copii mai pot prezenta fixarea permanenta a degetului mic intr-o pozitie incurbata(crinodactilie), malformatii la nivelul soldului (displazie de sold), dislocatia unui os de la nivelulantebratului (dislocatie radiala), si/sau alte anomalii fizice. Sindromul Seckel pare a fi mostenit intr-omaniera autozomal recesiva.

In nu putem determina cu exactitate ,datorita carentelor de informatii, daca heterogenitateagenetica este inrudita intr-un fel sau altul cu heterogenitatea clinica. Instabilitatea cromosomialaurmata dupa momentul replicatiei a fost recent descrisa ca fiind in stranse legaturi cu fenotipulindividului afectat.

Sindromul Down

Este cea mai frecventa, cea mai cunoscuta sic ea mai bine studiata anomalie cromozomiala.Trasatura este cunoscuta de mai bine de 100 de ani, mai exact de la 1866 cand a fost descrisa pentruprima oara de medicul londonez Longdon Down. Dovada etiologiei cromozomiale a venit dupa 100 deani, in anul 1959 cand Lejeune si col., la Paris, au identificat cromozomul 21 trizomic, aceasta fiind dealtfel prima anomalie cromosomiala cunoscuta.

Incidenta generala la nastere a trizomiei 21 este 1 la 700 nou nascuti. Incidenta la conceptieeste insa mult mai mare, dar peste 60% dintre aceste sarcini sunt avortate spontan iar cel putin 20%dintre sarcini se termina cu nou nascuti morti.Incidenta este net influentata de varsta materna, existando proportionalitate evidenta intre varsta mamei si incidenta S. Down.

Sindromul Down este o boala genetica, cromosomiala. In 95% din cazuri Sindromul Down

se prezinta ca trisomia 21. In 5% din cazuri cauza genetica a bolii este o translocatie sau mozaicism.

Organismul uman are 23 perechi de cromosomi: 22 autozomi si doi cromosomi sexuali (lafemei 22+ XX, la barbati 22+ XY). Fiecare celula din organism poseda deci 46 cromosomi cuexceptia celulelor sexuale (ovul/spermatozoid) care au jumatate din setul cromosomial (ovulul: 22+X,spermatozoidul: 22+X sau 22+Y). La unirea dintre spermatozoid si ovul va rezulta o celula cu un setcomplet cromosomial (44+XX sau 44+XY).

In cazul trisomiei 21 fiecare celula al organismului poseda trei cromosomi 21. Acest extracromosom 21 provine din ovul sau spermatozoid. Se presupune ca in timpul formarii celulelor sexualecei doi cromosomi 21 nu se separa (nondisjunctie). In timpul fertilizarii, la fuziunea dintre ovul sispermatozoid (in mod normal fiecare cu 23 cromosomi) unul va avea un cromosom in plus in pozitia21 rezultind o celula cu 47 cromosomi. Aceasta celula, cu dezvoltarea embrionului se multiplica,fiecare celula va avea 47 cromosomi, dezvoltindu-se sindromul Down.

In cazul translocatiei sint prezenti trei cromozomi 21 dar unul este lipit (sau translocat) de unalt cromosom, de obicei cromosomul 14, 21 sau 22. 3-4% din cazuri sint cauzate de translocatie.Aproximativ la o treime sau la jumatate din cazuri translocatia se transmite de la unul dintre parinti.Parintele este purtator, fara semen de boala, avind material genetic normal, cu diferenta ca uncromosom 21 este atasat de un alt cromosom.

O alta forma a sindromului Down este mozaicismul care apare la aproximativ 1% din cazuri.In cazul mozaicismului nondisjunctia apare dupa ferilizare, in timpul formarii embrionului. In acestcaz doar o parte dintre celule va fi afectata, restul celulelor vor avea set cromosomial normal. Formaclinica a sindromului Down va fi determinate de numarul celulelor afectate.

Sindromul Down este cauzat de cele mai multe ori de existenta unui cromozomsupranumerar care se adauga la cea a 21-a pereche de cromozomi, subiectul atins posedand deci 47cromozomi in loc de 46. Mai rar, unul dintre cromozomii 21 ai tatalui sau ai mamei este transferat peun alt cromozom: subiectul nu are atunci decat 45 cromozomi; ci insusi nu este afectat, dar risca saaiba un copil care va fi afectat. Evolutia paralela a varstei mamei si a frecventei trisomiei 21 sugereazafaptul ca ovulul este mai mult implicat decat spermatozoidul in constituirea acestei anomalii. Aceastase produce in cursul primelor diviziuni celulare care urmeaza fecundatiei ovulului de catrespermatozoid.

Majoritatea copiilor cu Sindrom Down au cateva din urmatoarele trasaturi fizice:

-

statura mica: copilul are de obicei un ritm de crestere mai lent, iar la varsta adulta,

inaltimea este mai mica decat media

-

tonus muscular scazut (hipotenie): un copil poate avea mai putina forta muscularadecat alti copii de aceeasi varsta; tonusul scazut al musculaturii abdominaledetermina, de asemenea, protruzia stomacului; in mod normal, la copil musculaturagastrica se tonifica progresiv pana in jurul varstei de 2 ani

-

gat scurt, gros cu tesut adipos (grasime) si piele in exces: de obicei, aceasta trasatura

devine mai putin evidenta pe masura ce copilul creste

-

brate si picioare scurte si indesate: unii copii pot prezenta un spatiu mai larg intre

degetul mare si degetul al doilea de la picior

-

un singur pliu la nivelul partii centrale a palmei: acesta este numit pliu palmar

transvers sau linia simiana.

-

urechi de forma modificata: de obicei mici si jos inserate

-

gura si limba anormal constituite: limba copilului poate protruziona partial, iar cerul

gurii (palatul) poate fi foarte arcuit si ingust

-

afectiuni ale inimii: aproximativ 50% dintre copiii cu Sindrom Down se nasc cuafectiuni ale inimii; majoritatea sunt diagnosticate la nastere sau la putin timp dupaaceasta

-

susceptibilitate pentru alte probleme medicale, cum ar fi infectii respiratorii, afectarea

auzului si probleme dentare

-

boli precum hipotiroidism, boala celiaca si afectiuni oculare

-

dinti atipici si incovoiati: pot aparea mai tarziu si intr-un mod neobisnuit

Riscul de recurenta pentru parintii tineri care au deja un copil cu trizomia 21 este de 1%.Este un risc mic dar cu toate acesta multe din aceste cupluri tinere solicita cariotipare felata pentruurmatoarea sarcina. Daca mama are varsta de 35 de ani riscul este de 1 la 378. Riscul de recurentapentru purtatorii unei translocatii balansate variaza de la 1-3% pentru barbatii purtatori la 10-15% lafemeile purtatoare.Pentru cazurile foarte rare in care unul dintre parinti este purtatorul unei translocatii21q21q riscul de recurente este 100%. Foarte rar persoanele afectare sunt capabile dereproducere.Barbatii sunt, de regula, infertili, in timp ce femeile afectate pot ramane gravide.

Cu toate ca Sindromul Down reprezinta o provocare, majoritatea persoanelor cu aceastaafectiune pot duce o viata normala, fericita si activa. Multe dintre provocari sunt in relatie cudisfunctia cognitiva (retardul mintal) si problemele de sanatate. Persoanele cu Sindrom Down suntpredispuse la anumite boli si afectiuni, precum hipertiroidism sau alte probleme de sanatate, cum ar fipierderea auzului sau infectii respiratorii.

Sindromul Cornelia de Lange

Sindromul a fost recunoscut in 1933 de ctre medicul pediatru olandez Cornelia de Lange, dupa care i-a luat i numele, dei primul caz a fost descris n 1916 de ctre dr. W. Brachmann. De aceea el mai este cunoscut i sub numele de sindrom Brachmann-de Lange.

Sindromul Cornelia de Lange se caracterizea prin retard de cretere pre i postnatal, retard mintal sever pn la profund, dismorfism facial caracteristic, anomalii ale membrelor. Dintre indivizii afectati, multi prezinta tulburari comportamentale similare cu autismul.

Boala reprezint o tulburare de dezvoltare complexa, foarte rara, care afecteaz multe pari ale organismului. Simptomatologia clinic variaz de la un individ la altul, gradul de severitate fiind variabil. Indivizii cei mai sever afectai se nasc cu: hernie diafragmatica bilaterala, micromelie, dismorfism facial caracteristic.

n prezent este unanim acceptata forma moderata de boala cu indivizi cu viaa independenta, capabili de reproducere. Pentru a face distincie intre cele dou forme, termenul clasic include pacientii cu retard mintal si de crestere severe, iar termenul moderat include indivizii cu retard mintal si de crestere moderate.

Cornelia de Lange este o boal rara, incidenta sa fiind de 1:10000-1:50000. Nu exista diferente ntre rase. Nu s-a raportat o predilectie pentru un anumit sex. Multi autori considera incidenta ca fiind subestimata, fie datorita mortalitatii infantile crescute, fie datorita sub-diagnosticului in formele moderate, fie datorita unei omisiuni diagnostice. Diagnosticul diferential cu alte anomalii este deseori dificil (mai cu seam cu sindromul alcoolic fetal).

Sindromul Cornelia de Lange apare fie datorita unor mutatii spontane (in marea majoritate a cazurilor), fie se transmite autozomal dominant. Gena responsabila- NIPBL, situata pe bratul scurt al comozomului 5 (5p13.1) - a fost descoperita in 2004 de cercetatorii de la Spitalul de Copii din Philadelphia. Aceast gena codeaz sinteza unei proteine numitdel angi n. Rolul acesteia nu este bine stabilit desi se pare ca joac un rol esential in dezvoltarea intrauterina. Ea regleaza activitatea altor gene implicate in dezvoltarea membrelor, a fetei sau a altor parti ale organismului. Formele mai blande de manifestare a sindromului se coreleaza cu mutatii ale genei SMC1A, de pe cromozomul X ( descoperita de cercetatorii italieni) si ale genei SMC3 de pe cromozomul 10, descoperita in 2007 de echipa din Philadelphia.

Intrucat cel mai adesea apare sporadic, riscul de recuren este 2-5%.Ocazional se

poate transmite autozomal dominant. Aceasta nseamna ca, este suficient o gena alela s fie alterata ca sa cauzeze boala, riscul de recurenta in cazul unui parinte afectat pentru viitoarea sarcina este de 50%. S-au raportat anumite familii cu ereditate autozomal recesiva, dar acest lucru mai probabil se datoreaza unui mozaicism germinal. Daca se ia n calcul un posibil risc pentru mozaicism germinal, atunci acesta este de sub 1%.

Tabloul clinic al sidromului Cornelia de Lange este dominat de:

-

Retard somatic intrauterin;

-

Retard mintal cu IQ valabil, in medie 50; se asociaza constant hipertonie mai ales la

varsta mica

-

Nastere prematura;

-

Plans de tonalitate joasa la nastere;

-

Hipertonicitate initiala;

-

Dificultati respiratorii si de hranire in copilarie;

-

Reflux gastrointestinal: apare in 90% din cazuri;

-

Stenoza pilorica; hernie diafragmatica congenitala;

-

Intarzierea dezvoltarii psihosomatice;

-

Hiperactivitate;

-

Insomnii;

-

Agresivitate, tendinta de autoflagelare;

-

Sprancene unite (99% din cazuri); sprancene bine definite;

-

Gene lungi si alungite (99%);

-

Gat scurt;

-

Hirsutism linia parului este joasa, atat anterior cat si posterior (92%);

-

Cianoza periorala;

-

Olidactilie (degete lipsa) in formele severe;

-

Maini si picioare scurte;

-

Microcefalie;

-

Malformatii cardiace;

-

Scolioza;

-

Miopie, ptoza, blefarita, microcornee, nistagmus, astigmatism, atrofie optica;

Evolutie cu retard de crestere, dificultati de alimentatie, retard mental sever, autism, tendinta de automutilare, stereotipii. Fetitele care au supravietuit peste 13 ani au avut pubertate si menstre normale. Durata de viata este periclitata de episoadele de aspiratie la varsta de sugar, crize de apnee complicatii cardiace, ileus intestinal.

Diagnosticarea sindromului Cornelia de Lange se face pe baza examenului clinic, care identifica trasaturile craniofaciale specifice, retardul somatic si mintal, anormalitatile la nivelul membrelor sihirsutismul. Deoarece nu exista teste diagnostice pentru sindrom, managementul prenatal implica monitorizarea ecografica atenta a anomaliilor structurale cum ar fi scurtarea membrelor, hernia diafragmatica, MCC sau profilul facial caracteristic.Profilul facial consta in micrognatism sever cu un filtrum alungit, nas mic.

Sindromul X fragil (Sindromul Martin-Bell)

Sindromul X fragil (SXF) este una dintre cele mai frecvente forme de retard mintal decauza genetica. In literatura de specialitate mai poate fi intalnit sub denumirea ssindromul Martin-Bell.Baietii au un singur cromozom X, iar daca el este anormal, apar semne de boala. In schimb, fetele audoi cromozomi X, iar dac unul dintre ei este anormal i celalalt normal, semnele de boala semanifesta foarte discret sau lipsesc.Numele de Sindrom X fragil vine de la aspectul particular alcromozomului X la indivizii afectati prezinta o strangulare pe bratul lung ca si cum s-ar rupe la acelnivel (situs fragil).

Prevalenta sa este estimat unu la 4000 nou-nascuti de baieti si unu la 8000 de fete. SXF survine la toate populatiile (toate rasele) in toate regiunile geografice si afecteaza mai frecvent sexul masculin. Retardul mintal asociat cu x-fragilul este cea dea doua cauza identificabila de retard mintal moderat si sever la baieti, dupa Trizomia 21.

SXF face parte din categoria retardului mintal legat de X, care se recunoaste in primul randprin transmiterea caracteristica in familie - cel putin doi baieti inruditi pe linie materna-de exemplufiul si fratele unei femei purtatoare sau fiii a doua surori.

In locul unde se evidentiaza situs-ul fragil se gasete o gena care se numeste FMR1 si carecontine informatia pentru sinteza unei proteine numite FMRP. In gena FMR1 se gaseste o secventacare se repeta. In functia si numarul repetitii individul este sanatos sau bolnav.In cazul indivizilorafectati gena FMR1 este blocata, nu mai produce proteina FMR, ceea ce duce la aparitia semnelor deboala.

La baietii afectati, 4-60% din celule prezentata un sit fragil pe cromozomul X la nivelulbratului lung (Xq27.3). Femeile purtatoare, in special cele cu retard mintal, pot avea de asemenea unmic procent de celule cu sit fragil X dar ccc. dintre femeile obligatoriu purtatoare sunt citogeneticnormale.

Baietii au un singur cromozom X, iar daca el este anormal, apar semne de boala. In schimb, fetele au doi cromozomi X, iar daca unul dintre ei este anormal i celalalt normal, semnele de boala se manifesta foarte discret sau lipsesc. Semnele caracteristice la Sindromul X Fragil (indivizi cu mutatie completa) apare la baieti dupa pubertate si sunt definite de triada:

Aspect particular al fetei alungit cu barbie proeminenta si urechi mari, proeminente;Dimensiuni crescute ale testiculelor;Retard mintal, de obicei, moderat la care se asociaza elemente de autism (persoana evitacomunicarea ; nu se uita n ochii persoanei cu care discuta si repeta acelasi cuvant/gest de mai

multe ori).

La copii se inregistreaza foarte putine semne de boala: de obicei, capul este maimare decat ar trebui, au intarziere in dezvoltarea limbajului (leaga cuvintele dup varsta de 4ani), prezinta hiperactivitate cu deficit de atentie si elemente de autism. La copii poate fiinregistrata o sensibilitate sporita la stimuli exteriori (zgomote puternice, aglomeratie etc.).

Uneori se pot inregistra complicatii ortopedice (luxatii, scolioz, picior plat),

otorinolaringologice (otite acute).

La femei cu mutatie completa aspectul particular al fetei si retardul mintal, ca sielementele de autism, sunt mai discrete. La femei cu premutatie apar frecvent sarcini cu gemeni simenopauza inaintea varstei de 40 ani. Atunci cand la o persoana se banuieste diagnosticul de SXF sepoate face initial un test pe radacina firului de par sau pe o picatura de sange intinsa pe o lam de sticla. Se cauta prezenta proteinei FMRP in celule. Daca ea este prezenta, atunci persoana nu are SXF.Daca insa proteina lipseste, atunci individul ar putea avea SXF si sunt necesare teste de confirmare.

Diagnosticul de SXF este confirmat prin cariotip (examen de cromozomi) si prin teste deADN (moleculare). Transmiterea bolii este legata de cromozomul X, ceea e inseamn ca barbatiafectati vor avea baieti sanatosi si fete afectate mai uor, iar femeile afectate au risc 50% si pentrubaieti si pentru fete de a fi afectate. Deocamdata nu exista un tratament care sa se adreseze cauzei(genei anormale). Masurile de terapie se adreseaza semnelor de boala.

Tulburari de comportament:

o

intarzierea in dezvoltarea limbajului trebuie urmarita si tratata de logoped;

o

pentru rsspunsul exagerat la factorii de mediu parintii trebuie avizati asupra acestuiaspect; initial trebuie evitata excesivitatea stimulilor, apoi copilul trebuie treptatfamiliarizat cu acesti stimuli;

o

problemele legate de hiperactivitatea si deficitul de atentie, ca si elementele de autism,trebuie evaluate si tratate la psiholog; daca afectarea este deosebit de severa, copilultrebuie evaluat de psihiatru, care va indica tratamentul adecvat cu medicamente;

o

otitele trebuie tratate cu antibiotice de catre medicul ORL-ist;

o

complicatiile ortopedice trebuie evaluate si tratate de medicul ortoped

In familiile afectate se pot face teste pentru depistarea bolii n timpul sarcinii la 16-18 saptamani de sarcina, sub control ecografic (pentru a nu atinge fatul) se face o punctie si se recolteaza lichid amniotic (lichid n care st copilul)- metoda se numeste amniocenteza. In lichid se gasesc celule apartinaotare fatului. Se separa celulele, se extrage AND din celule si se fac teste moleculare.

Daca se aplica metode educative adaptate profilului psihologic al copilului asociate cuterapie ocupationala, recuperarea copilului cu SXF este buna. Copilul poate fi integrat in societate si saexercite o profesiune care nu trebuie sa implice stimuli excesivi din partea mediului sau un timpprelungit de concentrare a atentiei.

Baietii cu mutatie completa nu pot urma o scoala obinuita. Au rezultate relativ bune la scoala speciala, dar aplicarea cat mai precoce a unei educatii adecvate profilului psihologic combinate cu terapie ocupationala duce la recuperarea cea mai buna. Otitele repetate trebuie tratate cu antibiotice pentru a evita scaderea auzului. Dac apar complicarii ortopedice, ele trebuie urmarite si tratate de ortoped.

Fetele cu mutatie completa pot urma scoala obisnuit cu rezultate slabe sau scoala speciala.

Au nevoie de educatie adaptata combinata cu terapie ocupationala.

Sindromul Marfan

Reprezinta o anomalie genetica de tip autozomal dominant ce afecteaza tesutul conjunctiv si este caracterizata prin cresterea exagerata, disproportionala a membrelor superioare, degete foarte lungi, talie inalta si o predispozitie la anomalii cardio-vasculare, mai ales afectand aorta si valvele. Pot fi afectate si o serie de alte structuri si organe, incluzand plamanii, ochiul, maduva spinarii si palatul dur.

Numele este dat de catre Antoine Marfan, pediatrul francez ce a descris sindromul pentruprima data in 1899, la o intrunire a Societatii Medicale din Paris. A prezentat cazul unei fetite de 5 ani,pe nume Gabrielle. In 1902, Mery si Babonneix au studiat din nou aceeasi fetita, dar au avut avantajulnoi tehnologii aparute. La radiografia toracica au observat asimetrie toracica si au denumit boalahipercondroplazie, deoarece credeau ca este opusul acondroplaziei.

Sindromul Marfan afecteaza femeile si barbatii intr-o masura egala. Fiecare parinte

diagnosticat cu acest sindrom are 50% sanse sa transmita boala copilului. Majoritatea celor afectati au

o ruda ce sufera de acelasi sindrom, dar aproximativ 15-30% din toate cazurile sunt cauzate de mutatii

genetice aparute de novo. Asemenea mutatii spontane apar la aproximativ 1 din 20 000 nasteri.

Se considera ca aparitia sindromului Marfan este corelata cu un defect la nivelul geneiFBN1, pe cromozomul 15, care codifica o glicoproteina numita fibrilina-1. Fibrilina este esentiala informarea fibrelor elastice din tesutul conjunctiv. Fara suportul sau structural, tesutul conjuntiv esteslabit, acest fapt avand uneori urmari dramatice. O boala inrudita a fost descoperita la soarece, unde s-a demonstrat ca o simpla reducere a nivelului de fibrilina-1 conduce la o boala tip Marfan.Deasemenea, TGF joaca un rol important in cadrul sindromului. Fibrilina-1 leaga TGF si ilinactiveaza. In sindromul Marfan, nivelele scazute de fibrilina-1 permit factorului activat sa ataceinima si plamanii. Un defect la nivelul TGFR, pe cromozomul 3 a fost si el incriminat in patogeniabolii.

Nu exista semne si simptome specifice sindromului Marfan. De obicei, este incriminat unsingur semn sau simptom aparent, care va conduce medicul catre alte investigatii si diagnostic. Chiarindivizii apartinand aceleiasi familii pot manifesta diferite grade de severitate a bolii.Cele mai vizibilesemne sunt asociate cu sistemul osos. Majoritatea celor afectati de sindrom au o inaltime mult pestemedie. Unii dintre acestia prezinta si membre superioare foarte lungi, cu degete subtiri si lungi(arahnodactilie). Pot asocia si scolioza, pectus excavatum sau pectus carinatum. Alte semne includflexibilitate anormala a articulatiilor, picior plat. Anumiti bolnavi pot avea tulburari de vorbire,datorita dimensiunilor mai mici ale mandibulei.

Sindromul Marfan poate sa afecteze vederea. Astigmatismul este comun, iar subluxatia decristalin uni- sau bilaterala poate aparea frecvent. Complicatiile pot merge pana la detasarea retinei sauglaucom.Totusi, cea mai serioasa afectare este cea la nivel cardio-vascular. Fatigabilitate, dispnee,palpitatii, durere retrosternala, toate reprezinta motive posibile pentru care un bolnav cu Marfan poateajunge la medic. Ecocardiografic se pot decela prolaps de valva mitrala sau anomalii la nivelul ineluluiaortic. Cea mai grava complicatie este reprezentata de anevrismul aortic sau chiar disectie de aortaIn timpul sarcinii, chiar in absenta unor probleme la nivel cardiac in antecedente, femeile afectate desindrom se afla la risc crescut pentru disectia de aorta.

Este necesar un consult cardiologic efectuat cu regularitate. Scopul tratamentuluicardiologic este incetinirea dezvoltarii dilatatiei aortice si afectarea valvulara, prin eliminareaaritmiilor, aducerea frecventei cardiace la valori normale, precum si controlarea tensiunii arteriale.Experimentele efectuate pe soareci au demonstrat ca un antagonist de receptori pentru angiotensina IIpoate incetini formarea de anevrisme de aorta.

Sindromul Marfan reprezinta un factor de risc pentru pneumotoraxul spontan, cu aparitia decianoza, dispnee si , in lipsa tratamentului, cu evolutie spre exitus. De asemenea, sindromul prezintaasocieri cu apneea de somn si cu boli obstructive pulmonare

O alta afectare care poate scadea calitatea vietii pentru acesti bolnavi este cea a sistemului nervos , cu manifestari pornind de la durere lombara, simptome neurologice sau cefalee si evoluand catre numeroase complicatii

Boala nu are un tratament curativ, dar speranta de viata a crescut semnificativ pe parcursul

ultimelor decade.

Sindromul Patau

Sindromul Patau, numit si trisomia 13, este o afectiune congenitala caracterizata de prezenta inplus a unui cromozom 13. Cromozomul in plus determina numeroase malformatii fizice si mentale, inspecial afectiuni cardiace. Sindromul Patau a fost denumit dupa doctorul Klaus Patau, care adescoperit in 1960 acest sindrom si asociatia sa cu trisomia.

Copiii mostenesc in mod normal 23 de cromozomi de la fiecare parinte, avand in total 46. Un om sanatos are 46 de cromozomi: 22 de perechi de cromozomi prezenti la ambele sexe, fiind formate din cromozomi autozomi sau somatici, si o pereche de cromozomi prezenta in combinatie diferita la barbati si femei, formata din cromozomi gonozomi sau cromozomii sexului.

Unii copii se pot nasc cu mai mult de 46 de cromozomi din cauza unor probleme alespermatozoizilor sau ovulului; sau din cauza mutatiilor care apar dupa ce spermatozoidul se uneste(fuzioneaza) cu ovulul pentru a forma embrionul.

In mod normal exista cate doua copii ale fiecaruia dintre cei 23 de cromozomi, cate o copie de la fiecare parinte. Afectiunea, numita trisomie, apare atunci cand sunt trei copii ale unui cromozom, in loc de doua, prezente la un embrion uman in dezvoltare.

Cromozomul 13 in plus nu este singura cauza a sindromului Patau. Alte modificari alecromozomului 13 ca translocatia, pot duce de asemenea la acest sindrom. In aceste cazuri apare oeroare care determina ca o portiune din cromozomul 13 sa fie schimbata cu o portiune a altuicromozom. Aceasta nu reprezinta o productie in plus de cromozomi (material genetic), ci o schimbarede material genetic intre cei 2 cromozomi afectati.

Trisomia 13 apare la unul din 10.000 de copii nou-nascuti. In majoritatea cazurilor aceasta afectiune nu se mosteneste, ci este rezultatul unei malformatii a diviziunii celulare care apare dupa fecundare.

Severitatea simptomelor sindromului Patau variaza in functie de malformatia cromozomiala,

de la foarte grave la aspect aproape normal al copilului.

Trisomia 13 completa, care este prezenta in majoritatea cazurilor, duce la cele mai grave sinumeroase malformatii interne si externe. Frecvent creierul nu se divide in emisfere, iar capul capataun aspect neobisnuit de mic (microcefalie). Maduva spinarii se poate exterioriza din cauza uneimalformari a coloanei vertebrale.

Non-dijunctia fie in prima fie in a doua diviziune meiotica, la oricare dintre parinti determina boala. In cca. 20% din cazuri unul din parinti este purtatorul unei traslocatii.In cca. 5% se paote gasi un mozaicism. Roscul de recurenta este mai mic de 1% cu conditia ca unul dintre parinti sa nu fie purtatorul unei traslocatii echilibrate.

Procentajul acelora care decedeaza in prima luna de viata se ridica la 50%, 70% din pacienti

mor inaintea varstei de 6 luni, si doar 10% supravietuiesc varstei de 1 an.

In cazuri foarte rare sindromul Patau poate exista impreuna cu sindromul Klinefelter sau alte

anomalii cromozomiale.

Dezvoltarea incompleta a nevrului optic si nervului olfactiv apare adesea impreuna cuafectarea cerebrala descrisa mai sus. Ochii pot fi neobisnuit de mici (microftalmie), si un ochi poate fiabsent (anoftalmie). Uneori ochii sunt foarte apropiati (hipotelorism) sau chiar fuzionati intr-o singurastructura. Dezvoltarea incompleta a oricaror structuri din interiorul ochilor (coloboma) si incapacitatearetinei de a se dezvolta normal vor produce de asemenea probleme vizuale. Nou-nascuti afectati desindromul Patau pot fi de asemenea surzi (partial sau total) si predispusi la infectii otice.

Trasaturile faciale ale persoanelor afectate par aplatizate. Urechile sunt de obicei malformatesi jos inserate. Frecvent un copil cu trisomie 13 prezinta o despicatura labiala sau palatina, si limbadespicata. Alte trasaturi fizice caracteristice afectiunii pot include gat scurt si gros, cu hemangioamepe ceafa, degete in plus, degete flectate in palma, calcaie proieminente, coaste lipsa, amprentemodificate, malformatii genitale (testicule necoborate, un scrot anormal dezvoltat, forma anormala auterului).

In majoritatea cazurilor copiii afectati de acest sindrom prezinta insuficienta respiratorie si defecte cardiace ce includ: defecte de sept atrial si ventricular (gauri intre camerele inimii), vase de sange malformate care cauzeaza o directie anormala a curgerii sangelui, plasarea inimii in partea dreapta a toracelui. Rinichii si tractul gastro-intestinal sunt de asemenea afectate cu chisturi. Aceste defecte sunt frecvent severe si pun in pericol viata.

Trisomia partiala a segmentului distal al cromozomului 13 este de obicei mai putin gravadecat cea totala. Dar cauzeaza de asemenea simptome destul de grave si un aspect facial specific cunas scurt si lat, o distanta mare intre nas si buza superioara, spancene paroase, hemangioame pe frunte.

Trisomia partiala a segmentului proximal al cromozomului 13 este mai putin fatala. Esteasociata cu o varietate de trasaturi faciale ca: nas lat, buza superioara scurta.Ambele forme de trisomie partiala duc la retard mental sever.Dupa varsta de o luna, alte simptomecare apar la acesti copii sunt: constipatie si dificultati in hranire, reflux gastro-esofagian, rata scazutade crestere, curbarea coloanei spinarii, hipertensiune arteriala, infectii ale sinusurilor, infectii aletractului urinar, infectii ale ochilor si urechilor.

Sindromul Patau este detectabil in cursul sarcinii prin ecografie, amniocenteza si prelevarea demonstre din vilozitatile corionice. La nastere numeroasele malformatii ale nou-nascutului indicaposibilitatea unei anomalii cromozomiale.

Trisomia 13 este diagnosticata prin determinarea cariotipului sau alta procedura de examinare a tiparului genetic. Determinarea cariotipului implica separarea si izolarea cromozomilor prezenti in celulele prelevate de la pacient. Cei 22 de cromozomi autozomi se identifica dupa marime, de la cel mai mare la cel mai mic. Cromozomii sexuali de asemenea se identifica. Diagnosticul de sindrom Patau este confirmat de prezenta a 3, in loc de 2, copii ale cromozomului 13.

Pentru copii nascuti cu malformatii severe si ireversibile nu exista tratament.Insa, copiii cuprognostic mai bun necesita tratament medical pentru a corecta malformatiile structurale sicomplicatiile asociate acestor malformatii. Pentru problemele nutritionale (de hranire) se pot folosidiferite pozitii, tehnici speciale si formule alimentare. Se poate efectua alimentatia prin sonda, ceea cereprezinta introducerea unei sonde in stomac.Malformatiile structurale cum ar fi buza si palatuldespicat pot fi corectate prin interventii chirurgicale.Diete speciale, aparate pentru auz si vedere pot fifolosite pentru a atenua simptomele sindromului Patau. De asemenea se poate recurge la diferiteterapii.Supravietuirea pana la varsta adulta este foarte rara.Majoritatea supravietuitorilor prezinta grave

dizabilitati psihice si fizice. Insa, capacitatea de invatare a copiilor cu trisomie 13 difera de la caz lacaz. Copiii mai mari pot fi capabili sa mearga cu sau fara cadru. Este posibil totodata sa inteleagacuvinte si fraze, sa execute comenzi simple, sa foloseasca putine cuvinte si semne si sa recunoascapersoanele din jur.

III. Concluzii

Autism

In genetica

1. Identificarea caracteristicilor moleculare ale tesutului cerebral al creerului pacientiilorautisti in particular identificarea genelor respunsabile de anomaliile structuralecaracteristice autismului.

2. Verificarea ipotezei cu privire la existenta unei partiale inactivari a cromozomului Xla barbatul autist si o inactivare totala excesiva a cromozomului X activ la femeiaautista.

3. Caracterizarea genelor implicate in producerea afectiunilor spectrului autist.Pana inprezent alele de risc sunt considerate a fi si cele ale genelor care codifica DBN(deponin beta hidroxilaza), MAO (monoamin oxidaza), PAH (fenilanalin hidroxilaza)si ale genelor care codifica trasportorii pentru dopamina , serotonina, norepinafrina.

In neurobiologie

1. Principala provocare este realizarea unei corespondente adecvate intre deficite cerebrale anatomice circumscrise, relativ mici si un numar extrem de mare de anomalii comportamentale.

2. Una dintre directiile prioritare de cercetare este reprezentata de studierea anomaliilorde procesare auditorie a limbajului.In aceasta arie relevate sunt studierea alterariiloranatomice caracteristice ariilor Wenrike si Broca inclusiv la nivel histologic siidentificarea eventualele turbari ale circuitelor corticale ce implica celule piramidale siinterneuronii din arii lingvistice.

3. Studierea amigdalei si a structurilor nervoase invecinate reprezinta o alta prioritate in vederea obtinerii unui raspuns cu privire acesteia in producerea tulburariilor sociale si emotionale.

4. Studierea eventualelor anomalii sinaptice din autism este considerata si ea importanta,studii recente oferind indicii evidente cu privire la existenta unor anonalii aleconexiuniilor sinaptice in special in sistemul limbic si trunchiul cerebral.

5. In plus studierea a implicarii sistemului serotoninergic in geneza autismului esteconsiderata a fi importanta in special in identificarea posibilelor beneficii terapeuticece a rezultat din folosirea medicamentelor efecte asupra acestui sistem (e.g : sertralina,fluoxetina).

6.Studierea rolului pe care il au factorii de crestere neuronala in patogeneza afectiunii

autiste, in special BND (brain derived neuroleptic factor) si CNTH (cil i ary

neurothopic factor) par a fi si ele in mod particular importante in explicarea

patogeniei autiste datorita rolului pe care il au in formarea, dezvoltarea, migrarea si

moartea celulelor nervoase.

Crestere dramatica a prevalentei bolii poate fi explicata prin faptul ca:

1. Tot mai multi copiii se nasc cu autism

2. Datorita mediatizarii autismului, de ex. incercari de a da in judecata fabricantii de vaccinuri

(S.U.A)

3. Diagnosticul a fost aplicat dincolo de granitile conventionalismului, datorita redefinirii

sindromului

4.40% din copii diagnosticati cu PLI (pragmatic language impairment) in deceniile trecute azi

sunt diagnosticati cu autism

5. Datorita unor factor de risc cum ar fi: unele alimente, boli infectioase, pesticide, vaccinul

impotriva rubeolei din timpul sarcinii.

Nu se cunoaste inca un remediu pentru autism, dar sunt cazuri care dupa tratamente intensive incopilarie, au putut ca adult sa traiasca independent (rata este de 3-25%).Nu putem fi siguri daca frecventa autismul a crescut cu adevarat. Oricum este necesar sa ne punemproblema influentei mediului, aflat in permanenta schimbare, si sa ne concentram atentia asupracomponentei genetice a autismului.

Bibliografie

Annamaria Antics Epidemiologie Note de curs, Editura Universitatii din Oradea, 2006Marius Bembea Genetica Medicala si Clinica, Editura Universitatii din Oradea, 2001Oana Muraru, Cernomazu Aspecte generale ale patologiei autiste, Editura Universitatii Suceava

Romania, 2005M.Tevfik DO