Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

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Prof. Zulay Castillo Universidad de Oriente Núcleo Bolívar Escuela de Ciencias de la Salud Bioquímica Médica

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Prof. Zulay Castillo

Universidad de Oriente

Núcleo Bolívar

Escuela de Ciencias de la Salud

Bioquímica Médica

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GENERALIDADES

El nitrógeno presente en la biosfera como

nitrato (NO3-) ó dinitrógeno (N2), debe ser

reducido a amonio (NH4+) para su

incorporación a las proteínas.

El hombre adquiere mayoritariamente el

nitrógeno de las proteínas de la dieta.

Page 3: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

ORIGEN DEL NITRÓGENO

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DIGESTIÓN DE LAS PROTEÍNAS

Proteínas (dieta)

Aminoácidos

Enzimas

Hidrolíticas

Absorción

Intestinal

AA (sangre)

AA (tejidos)

Sin modificación

Transformación

Degradación

Page 5: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

Las proteínas se digieren mediante la acción de proteasas que

hidrolizan los enlaces peptídicos, previa desnaturalización por el ácido del

estómago y calor de la cocción.

Los aminoácidos, dipéptidos y oligopéptidos se absorben en el

intestino delgado

Las proteínas ingeridas

se emplean para:

Síntesis de compuestos nitrogenados

purinas, pirimidinas, grupos hemo, etc.

Fuente de energía durante el ayuno,

directamente, ingresando al ciclo de Krebs e

indirectamente, convirtiéndose en glucosa.

Síntesis de triacilgliceroles

Síntesis de nuevas proteínas. Enzimas,

proteínas musculares, proteínas plasmáticas,

etc. LAS PROTEÍNAS ESTÁN EN CONTINUO

RECAMBIO.

Page 6: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

Esenciales

Arginina*

Histidina*

Isoleucina

Leucina

Lisina

Metionina

Fenilalanina

Treonina

Triptofano

Valina.

No Esenciales

Alanina

Asparagina

Aspartato

Cisteína**

Glutamato

Glutamina

Glicina

Prolina

Serina

Tirosina**

Se pueden sintetizar a

partir de

intermediarios

metabólicos

No pueden ser

sintetizados y deben

estar presentes en la

dieta.

METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

* En niños ** En adultos con requerimientos especiales

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METABOLISMO DEL NITRÓGENO

El nitrógeno no tiene lugar de almacenamiento especial

en el organismo

En adultos, respecto a las proteínas, cuando ocurre: Síntesis ≈

Degradación, se dice que se mantiene el balance nitrogenado.

Cuando la Síntesis > Degradación, se dice que hay un balance de

nitrógeno positivo. Esto es característico de niños, adultos en recuperaión de

enfermedades o mujeres embarazadas. HAY SÍNTESIS NETA DE

PROTEÍNAS.

Cuando Síntesis < Degradación, estamos en presencia de un

balance de nitrógeno negativo. Ocurre especialmente cuando hay deficiencia

de aminoácidos esenciales o en el ayuno.

Page 8: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

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METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Los aminoácidos cumplen diferentes funciones

en el metabolismo, no solo actúan como componentes

principales de las proteínas, también representan una

fuente de energía y precursores de otros productos

metabólicos.

Ya que el amonio (NH4+) no tiene lugar donde

acumularse, debe ser retirado del organismo en forma

de urea, para ello debe ocurrir la desaminación de los

aminoácidos.

Page 10: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

Piridoxal fosfato: Desplaza determinados electrones de los

enlaces del carbono α dando como resultado la transaminación,

desaminación, descarboxilación, entre otras reacciones.

Tetrahidrofolato (FH4): es usado en determinadas rutas de los

aminoácidos para aceptar o donar grupos monocarbonados.

Tetrahidrobiopterina: cofactor requerido en las reacciones de

hidroxilación de anillos (fenilalanina y tirosina)

COFACTORES EN EL METABOLISMO

DE AMINOÁCIDOS

Page 11: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

El inicio de la degradación de un aminoácido se lleva a cabo

con la eliminación de amonio. Ese movimiento de amonio para ser

eliminado en forma de urea puede ocurrir por dos procesos

principales:

Transaminación. Redistribución del amonio (mas común)

Desaminación oxidativa. Eliminación total

Seguido a la eliminación del amonio, viene la transformación de

esqueletos carbonados que resultan de la remoción del amonio.

Page 12: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

TRANSAMINACIÓN

Donación libremente reversible de un grupo amino alfa de

un aminoácido al grupo ceto alfa de un alfa-cetoácido,

acompañado de la formación de un nuevo aminoácido y un

nuevo alfa-cetoácido.

Es una reacción reversible

Las enzimas catalizadoras (transaminasas ó

aminotranferasas) presentan isoenzimas con diferentes

localizaciones y utilizan piridoxal fosfato como coenzima

Todos los aminoácidos transaminan, con excepción de

Lisina y Treonina

Page 13: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

TRANSAMINASAS ó AMINOTRANFERASAS

Glutamato-oxalacetato transaminasa (GOT) ó aspartato

aminotransferasa (AST). Está en el hígado, miocardio, riñón,

encéfalo y musculatura esquelética.

Glutamato-piruvato transaminasa (GPT) ó alanina

aminotransferasa (ALT). Está presente en concentraciones mucho

más elevadas en el hígado que en los demás tejidos.

La GOT cataliza la siguiente reacción:

Aspartato + α-Cetoglutarato ⇔ Oxalacetato + Glutamato

La GPT cataliza esta otra reacción:

Alanina + α-Cetoglutarato ⇔ Piruvato + Glutamato

Page 14: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

TRANSAMINACIÓN

Sustrato dador

Producto desaminado

Enzima - Piridoxal

Enzima - Piridoxamina

Producto aminado

Sustrato aceptor

Ácido aspártico

Oxalacetato

Enzima - Piridoxal

Enzima - Piridoxamina

Glutamato

α-cetoglutarato

Hay diferentes afinidades por el sustrato inicial pero solo aceptan

oxalacetato o α-cetoglutarato como segundo sustrato.

Grupos amino convergen a solo 2 aminoácidos

Page 15: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

TRANSAMINACIÓN Aminoácidos dieta

Alanina del músculo

Glutamina de

músculo y otros

tejidos

NH4+ , urea

Page 16: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

TRANSPORTADORES DE NH4+

Como producto de la transaminación se genera glutamato

que puede ser descarboxilado oxidativamente y que representa

uno de los principales transportes de amonio al hígado.

Otra vía de transporte del amonio es la glutamina

proveniente del músculo y otros tejidos, la cual se sintetiza con

intervención de glutamina sintetasa a partir de NH4+ + glutamato

con adición de energía en forma de ATP

Glutamato + NH4+ + ATP Glutamina + ADP + Pi

Glutamina sintetasa

Mg2+

Page 17: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

TRANSPORTE DE NH4+

Page 18: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

DESAMINACIÓN OXIDATIVA

Reacción química que se caracteriza por la ruptura

de un grupo amino. El glutamato es desaminado

oxidativamente en la mitocondria por la glutamato

deshidrogenasa, la única enzima conocida que al menos en

algunos organismos, puede trabajar con NAD+ o NADP+

como coenzima redox.

Se piensa que la oxidación ocurre con la

transferencia de un ion hidruro del carbono a del glutamato

al NAD(P)+ formando a-iminoglutarato el cual es

hidrolizado a a-cetoglutarato y amonio.

Page 19: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

DESAMINACIÓN OXIDATIVA

El - CG es el sustrato más frecuente en las reacciones de

transaminación Glutamato

La misma enzima cataliza la reacción inversa.

Esta reacción provee la mayor parte del NH3+ tisular.

+ +

+

Glutamato deshidrogenasa

Page 20: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

GLUTAMINASAS

Otra forma en la que el

amonio viaja al hígado es como

glutamina, la cual es proveniente de

músculo y otros tejidos.

Esa glutamina con

intervención de las glutaminasas es

convertida en glutamato y NH4+ que

sera destinado a la sínteis de urea.

Glutamina + H2O Glutamato + NH4+

Glutaminasa

Page 21: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

UREOGÉNESIS

La urea es el principal compuesto nitrogenado de la orina en mamíferos

y es formada principalmente en el hígado promovida por tres aminoácidos:

ornitina, citrulina y arginina.

Las reacciones que ocurren se dan en este orden:

1) Formación de carbamoil fosfato a partir de NH4+ y HCO3

- en la mitocondria con

inversión de dos moléculas de ATP catalizado por carbamoil fosfato sintetasa I

(este paso no es parte del ciclo)

2) Carbamoil fosfato se une al amino lateral de la ornitina para formar citrulina y

Pi catalizado por la ornitina transcarbamilasa en la mitocondria

Page 22: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

UREOGÉNESIS

3) La citrulina sale al citoplasma donde se une el segundo átomo de

nitrógeno al ciclo. La enzima argininosuccinato sintetasa cataliza la unión

covalente del grupo amino del aspartato al grupo C=O de la citrulina

grupo que procede del carbamoil fosfato dando como producto

argininosuccinato.

4) El argininosuccinato se escinde por acción de la argininosuccinato

liasa en arginina y fumarato.

5) Por último la arginina es hidrolizada por la arginasa liberando urea y

regenerando la ornitina, la cual es transportada al interior mitocondrial

donde puede aceptar nuevo carbamoil fosfato para iniciar otro ciclo.

Page 23: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

UREOGÉNESIS

Argininosuccinato

sintetasa

Ornitina

Transcarbamilasa

Arginasa

Argininosuccinato

liasa

Carbamoil fosfato

sintetasa I

Page 24: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

NH4+

+ HCO3- + 2 ATP

Carbamil fosfato

sintetasa Carbamil fosfato + 2 ADP + Pi + 2H+

Ornitina + Carbamil fosfato

Ornitina

transcarbamilasa Citrulina

Citrulina + Aspartato

Argininosuccinato

sintetasa Argininosuccinato + AMP + PPi + 2H+

Argininosuccinato

Argininosuccinato

liasa Arginina + Fumarato

Arginasa Arginina Ornitina + Urea

UREOGÉNESIS

Page 25: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

REGULACIÓN DE LA UREOGÉNESIS Existen dos tipos de control:

1. A largo plazo, influida por el contenido de proteínas en la

dieta, de este modo las actividades enzimáticas disminuyen

mucho con una dieta pobre en proteínas reduciendo la

excreción de urea por la orina. Al aumentar la ingesta proteica

se incrementa la actividad enzimática y por ende la eliminación

de urea.

2. A corto plazo, ejercido sobre la carbamoil fosfato sintetasa I,

que es activada alostéricamente por glutamato dependiendo

de los niveles de arginina y glutamato.

↑[ Glutamato ] indican la necesidad de eliminar el exceso de

grupos amino de aminoácidos .

↑ [ arginina ] reflejan la existencia de intermediarios del ciclo

de la urea capaces de aceptar los grupos carbamilo generados

en la reacción de la carbamoil fosfato sintetasa I

Page 26: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

UREOGÉNESIS Y CICLO DE KREBS

Bicicleta de Krebs

Page 27: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

OTRAS REACCIONES SOBRE AMINOÁCIDOS

La α-descarboxilación de aminoácidos da origen a diversos compuestos

aminados con importantes roles fisiológicos entre los que destacan

catecolaminas, histaminas, serotonina y poliaminas.

α-descarboxilasas Producto Función

Ornitina descarboxilasa Putrescina Síntesis de poliaminas

Lisina descarboxilasa Cadaverina Poliaminas: proliferación

celular

Histidina descarboxilasa Histamina Reacciones alérgicas

Tirosina descarboxilasa Tiramina Neurotransmisor

Descarboxilasas de aminoácidos aromáticos

DOPA Dopamina Síntesis de catecolaminas

Triptófano Triptamina Neurotransmisor

Otras descarboxilasas

Aspartato descarboxilasa Β-alanina Precursor de coenzima A

Glutamato descarboxilasa 4-aminobutirato Neurotransmisor

Cisteína sulfinato

descarboxilasa Hipotaurina Síntesis de taurina

Page 28: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

AMINAS DE INTERÉS BIOMÉDICO

Aminoácido Amina

Tirosina

Dopamina

Norepinefrina

Epinefrina

Glutamato γ-aminobutirato

(GABA)

Triptófano Serotonina

Histidina Histamina

Ornitina Poliaminas

Page 29: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

Todos los tejidos tienen cierta capacidad para síntesis y remodelación de

aminoácidos. El hígado es el sitio principal de metabolismo de los aminoácidos.

En tiempos de buena suplementación dietaria, el nitrógeno es eliminado vía

transaminación, desaminación y síntesis de urea. Los esqueletos carbonados

pueden conservarse como carbohidratos o como ácidos grasos.

Los aminoácidos pueden ser glucogénicos, cetogénicos o ambos.

Los glucogénicos son los que generan piruvato o intermediarios del ciclo de

Krebs. Los cetogénicos (Lys y Leu) generan sólo acetil-CoA o acetoacetil-CoA.

En períodos de ayuno, los esqueletos carbonados se utilizan como fuente de

energía, rindiendo CO2 y H O

DESTINO DE ESQUELETOS CARBONADOS

Page 30: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Page 31: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

Aminoácidos Intermediario formado Clasificación

Ala, Ser, Cys, Gly

Trp Piruvato Glucogénicos puros

Mixto

Glu, Gln, Pro, Arg, His. α-cetoglutarato Glucogénicos puros

Asp, Asn Oxalacetato Glucogénicos puros

Met, Val

Thr, Ile Succinil-CoA Glucogénicos puros

Mixtos

Phe, Tyr Fumarato Mixtos

Leu

Thr, Ile, Trp Acetil-CoA Cetogénico puro

Mixto

Lis, Leu

Phe, Tyr, Trp

Acetoacetil-CoA Cetogénicos puros

Mixtos

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Page 32: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

CATABOLISMO VÍA PIRUVATO

Page 33: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

CATABOLISMO VÍA OXALACETATO

Page 34: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

CATABOLISMO VÍA ALFA-CETOGLUTARATO

Page 35: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

CATABOLISMO VÍA SUCCINIL-CoA

Page 36: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

CATABOLISMO AMINOÁCIDOS

RAMIFICADOS

Page 37: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

CATABOLISMO DE Phe

Fenilcetonuria

Tirosinemia II

Tirosinemia

III

Alcaptonuria

Tirosinemia

I

Page 38: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

El glutamato se sintetiza a partir de su precursor alfa-cetoácido

con la enzima glutamato deshidrogenasa

SÍNTESIS DE GLUTAMATO

Page 39: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

SÍNTESIS DE ASPARTATO

Tambien se sintetiza aspartato

por desaminación de la

asparagina con intervención de

una asparaginasa

Page 40: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

SÍNTESIS DE ASPARAGINA Y GLUTAMINA

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Page 42: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

Músculo esquelético: el piruvato de

la glucólisis se transforma en

alanina a expensas de glutamato.

Hígado: se regenera el piruvato

para la gluconeogénesis y el

amonio del glutamato puede ir al

ciclo de la urea.

CICLO DE LA GLUCOSA –ALANINA.

La alanina transaminasa participa en el transporte de esqueletos carbonados y nitrógeno del músculo al hígado.

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Page 51: Unidad VIII metabolismo de aminoácidos

CONDICIÓN MÉDICA PROCESO CON

DEFECTOS ENZIMA DEFICIENTE SINTOMAS Y EFECTOS

Albinismo Síntesis de melanina a

partir de Tyr

Tyr-3-mono-oxigenasa

(Tirosinasa)

Perdida de pigmentación, cabello

blanco, piel rosada.

Alcaptonuria Degradación de Tyr Homogentisato 1,2

dioxigenasa

Orina de color oscuro, desarrollo

tardío, artritis.

Argininemia Síntesis de urea Arginasa Retardo mental

Acidemia

argininosuccinica Síntesis de urea Argininosuccinato liasa Vómitos y convulsiones

CPS I deficiencia Síntesis de urea CPS I Letargo, convulsiones, muerte

temprana.

Homocistinuria Degradación de Met Cistationina β sintasa Retardo mental, deficiente

desarrollo óseo

Enfermedad de la orina

de jarabe de arce

Degradación de: Ile,

Leu y Val.

Complejo Aa

ramificados-alfa-

cetoácido

deshidrogenasa

Vómitos, convulsiones, retardo

mental, muerte temprana.

Acidemia metilmalónica

Conversión de

propionilCoA a

succinilCoA

Metilmalonil CoA mutasa Vómitos, convulsiones, retardo

mental

Fenilcetonuria Conversión de Phe A

Tyr Fenil-alanina hidroxilasa Retardo mental. Vómitos

DESÓRDENES EN EL CATABOLISMO DE

AMINOÁCIDOS