Ula ş Erdo ğan 1.1.2 P İ 2 şıyan droglar 2 İ ş ğ ş 1.2...

Ulaş Erdoğan 9523976

2

1.1.1.1 Boldo: 2 1.1.2 PROTOBERBERİNLER VE TÜREVLERİ 2 1.1.2.1 Protoberberinleri ve ilgili alkaloitleri taşıyan droglar 2 1.1.2.2 İzokinolin alkaloitleri taşıyan diğer droglar 3 1.1.2.2.1 Çin farmakopesi drogları, 3 1.1.3 MORFİNAN ALKALOİTLERİ 3 1.1.3.1 Afyon, Opium, Haşhaş: 4 1.1.3.2 Opium alkaloitleri 5 1.1.3.3 Farmakolojik aktivite ve kullanılış 5 1.2 FENETİLİZOKİNOLİNLER 6 1.2.1 KİMYASAL BİLEŞİMİ ELDESİ 6 1.2.2 BİYOSENTEZ 7 1.2.3 FARMAKOLOJİK AKTİVİTE 7 1.2.3.1 Antimitotik özellikleri 7 1.2.3.2 Antienflamatuar özellikleri 7 1.2.4 KOLŞİSİNİN TOKSİSİTESİ 7 1.2.5 KULLANILIŞI 7 1.2.6 KOLŞİSİN BENZERİ TÜREVLER (TİYOKOLŞİKOZİT) 7 1.3 AMARYLLİDACEAE ALKALOİTLERİ (C6C2-N-C1C6) 7 1.3.1 BİYOSENTEZ 8 1.4 MONOTERPEN İZOKİNOLİN ALKALOİTLERİ 8

2 TRİPTOFANDAN TÜREYEN ALKALOİTLER 9

2.1 TRİPTAMİNLER(=BASİT AMİNLER), ββββ-KARBOLİN ALKALOİTLERİ/HALUSİNOJEN İNDOL

ALKALOİTLERİ 9 2.1.1 AGARICAEAE 9 2.1.2 MYRISTICACEAE 10 2.1.3 MIMOSACEAE 10 2.1.4 MALPIGHIACEAE 10 2.1.5 ZYGOPHYLLACEAE (PEGANUM HARMALA=ÜZERLİK) 10 2.1.6 CONVOLVULACEAE 10 2.2 TRİPTAMİN SİKLİZASYONU İLE OLUŞAN İNDOLİNLER (KALABAR BAKLASI

ALKALOİTLERİ) 11 2.3 ERGOLİN ALKALOİTLERİ 11 2.3.1 SINIFLANDIRILMALARI 11 2.3.2 YAYILIŞI 12 2.3.3 BİYOSENTETİK ORİJİN 12 2.3.4 ÇAVDAR MAHMUZU, CLAVİCEPS PURPUREA (FRİES)TULESNA 13 2.3.5 ALKALOİT ÜRETİMİ 13 2.3.6 KİMYASAL BİLEŞİM 13 2.3.7 TEŞHİS VE MİKTAR TAYİNİ 14 2.3.8 FARMAKOLOJİK AKTİVİTE 14 2.3.9 ERGO ALKALOİTLERİNİN KULLANILIŞI 14


2

1.1.1.1 Boldo: Bitki

Familya Drog Etken madde

Kullanılış

Peumus boldus

Monimiaceae Yaprak Boldin Koleritik, kolagog

Boldinin prekürsörü de retikülindir.

1.1.2 Protoberberinler ve türevleri Protoberberinler, Berberidaceae, Menispermaceae, Ranunculaceae, Annonaceae yada Papaveraceae’de bulunan oldukça yaygın olan katerner yada tersiyer tetrasiklik alkaloitlerdir. Bu grupta bulunan alkaloitlere örnek olarak Berberin ve Hidrastin verilebilir. Diğer izokinolin alkaloitleri gibi protoberberinler de benziltetrahidroizokinolinden meydan gelirler. Prekürsörleri retikülindir. 1.1.2.1 Protoberberinleri ve ilgili alkaloitleri taşıyan droglar

Bitki Familya Drog Etken madde Etki/Kullanılış

Hydrastis canadensis

Ranunculaceae Kök Hidrastin(fitaliltetrahidroizokinolin

yapısında), berberin(sarı, katerner amonyum )

Berberin (bakteriostatik,

bakterisit, fungusit)

Hidrastin(göz rahatsızlıklarının tedavisinde)/drog

damar yetmezliğinde

Fumaria officinalis

(=şahter otu) Fumariaceae

Çiçekli bitki

Protopin, fumarisin, fumarilin(bu ikisi spirobenziltetrahidroizokinolin), fumaritrin, fumarofin(bu ikisi indenobenzazepin)

Spazmolitik, antikolinerjik,

antiaritmik, /drog koleritik, kolagog

Chelidonium majus

(=kırlangıç otu)

Papaveraceae Herba

Kelidonin, keleritrin, sanguinarinler(üçü benzofenantriden), Berberin, koptisin, stilopin

Antikanser, Kolagog,

lateksleri siğil tedavisinde

Sanguinaria canadensis

Papaveraceae Rizom Sanguinarin(kırmızı ve benzofenantrin yapısında), keleritrin, sanguilutin, kelilutin

Antimikrobiyal, antifungal,

antienflamatuar,/ Ağız suyu ve diş macunu haz.da

Eschscholtzia californica

Papaveraceae Toprak

üstü kısımlar

Eşişoltzin, kalifornidin(pavinler), laurotetanin(protopin ve aporfin)

Sedatif, spazmolitik

Papaver rhoeas

(=gelincik) Papaveraceae Çiçekler Roadin(tetrahidrobenzazepin)

Sedatif, antitüssif,

nöroleptik, aritmi ted.de


2

1.1.2.2 İzokinolin alkaloitleri taşıyan diğer droglar


Jateorrhiza palmata

(=güvercin kökü)

Menispermaceae Kök

Palmatin, jatrorhizin, kolumbamin (üçü

protoberberin), kolumbin, palmarin, gasmatin( bu

üçü acı lezzetten sorumlu furanoditerpenoit

laktonlardır)

Acı tonik olarak kullanılır.

1.1.2.2.1 Çin farmakopesi drogları,


Berberis souliena (=diken üzümü)

Berberidaceae Kök ve rizomlar

Berberin, palmatin, berbamin

Antifungal, dizanteride kullanılır.

1.1.3 Morfinan alkaloitleri Morfinan alkaloitleri de izokinolin alkaloitleri grubundandır ve fenilalanin ile tirozin amino asidinden türerler. Yine bütün izokinolin alkaloitleri için biyogenetik prekürsör olan retikülin morfinan alkaloitlerinin de prekürsörüdür. İzokinolin alkaloitlerinin sınıflandırılmasına hatırlayacak olursak; Fenilalanin ve tirozinden türeyen alkaloitler:

1. Fenil-etil aminler� efedrin, meskalin,tiramin (bu grup aslında protoalkaloittir) 2. İzokinolin alkaloitleri

I. Basit tetrahidroizokinolinler�anhalamin II. Benziltetrahidroizokinolinler�papaverin

i. Bisbenziltetrahidroizokinolinler�kürar ii. Aporfinoitler�apomorfin , boldo

iii. Protoberberin ve türevleri�berberin ve hidrastin iv. Morfinan alkaloitleri� morfin

III. Fenetilizokinolinler�kolşisin IV. Amarylidaceae alkaloitleri�likorin, galantamin V. Monoterpen izokinolinler�emetin(ipeka)

Konumuza dönecek olursak, izokinolin alkaloitleri Papaveraceae familyasından bir çok türde rastlanırken, morfinanlar Papaver türleri için karakteristik. Morfinan alkaloitleri yukarıdan da görüleceği üzere benziltetrahidroizokinolin yapısındadırlar. Morfinan alkaloitlerinin biyosentezi Tebain’den başlar ve kodeinin demetilasyonuyla morfin oluşur.


2

1.1.3.1 Afyon, Opium, Haşhaş: Haşhaş(papaver somniferum L.) bir çok farmakopede olan bir bitkidir. Ham afyon(=opium) “afium” kelimesinden gelir, uyku veren anlamındadır ve haşhaştan elde edilen alkaloitlere verilen isimdir. Morfinan alkaloitleri(=afyon, opium alkaloitleri) Papaver Somniferum L.’nin olgunlaşmamış kapsüllerinin çizilmesi ile meydana gelen lateksin havada kurutulmasıyla elde edilen ham drogtur. Havanın etkisiyle suyu uçar ve rengi giderek koyulaşır, kahverengiye döner. Ham afyon en az %10 morfin ve %2 kodein taşımalıdır. Bu grup bileşikler narkotik grubu ilaçlar olarak kabul edilirler ve haşhaş bitkisine ait bilgiler 4500 yıl öncesine dayanmaktadır. Tarihte dinsel ve tıbbi amaçlar için kullanılmıştır. Afyon üzerinde ilk bilimsel araştırmalar 1803 yılında Sertümer adlı Alman araştırmacı ile başlamıştır. 1917 yılında Opium’un ilk aktif maddesi olan morfin tanımlanmıştır. Başlıca haşhaş üreten ülkeler şunlardır: Türkiye, Hindistan, İran, Afganistan, Bulgaristan, Avustralya, İspanya, Fransa, Hollanda, Japonya, Meksika Bu bitkinin kültür sebebi farmasötik endüstrisinin ihtiyacı olan alkaloitleri sağlamak içindir.

İLAÇ AMAÇLI ALKALOİT ÜRETİMİ, LATEKSTEN(HAŞHAŞ KELLERİNİN ÇİZİLMESİ SURETİYLE KAZANILIR) ELDE EDİLEN OPİUMDAN DEĞİL, ÇİZİLMEMİŞ HAŞHAŞ KELLELERİNDEN HAREKETLE YÜRÜTÜLMEKTEDİR. ELDE EDİLEN MORFİNİN ÖNEMLİ BİR BÖLÜMÜ KODEİNE(ANTİTÜSSİF) ÇEVRİLİR. MORFİN ÜRETİMİ DÜŞÜK SEVİYEDE TUTULUR.

Türkiye’de 1974’ten itibaren Afyon, Burdur, Denizli, Isparta, Konya, Kütahya ve Uşak’ta haşhaş kültürüne izin verilmiştir. Günümüzde bu sayı Karaman, Amasya, Çorum, Tokat, Manisa ve Eskişehir’in de eklenmesiyle 13’e yükselmiştir. Üretilen bitkilerden Bolvadin Alkaloit Fabrikası’nda, haşhaş kapsüllerinin ekstraksiyonuyla morfin elde edilmektedir. Ayrıca bu fabrikada morfini metilleyerek kodein ve etilleyerek dionin, gibi morfin türevlerini elde etmeye uygun bir sentez ünitesi de bulunmaktadır. Açık haşhaşın (P. Somniferum subsp. spontaneum) kapsülleri olgunlaşınca açılır ve tohumlar dökülür. Açılmıyorsa kör haşhaş denir. Türkiye’de Papaver somniferum subsp. Anotolicum’um (kör haşhaş) kültürü yapılır. Bunun dışında,

� Papaver somniferum var. album � beyaz çiçekli (Hindistan) � Papaver somniferum var. nigrum � mor çiçekli (Avrupa) � Papaver somniferum var. glabrum � kırmızı-mor çiçekli (Anadolu) türleri vardır.

ANKARA-MERSİN ARASINDA ÇEKİLEN ÇİZGİNİN;

� solunda kalan bölge “drogist bölge”(%11-13 morfin)�Eskişehir, Bilecik, Isparta, Kütahya, Uşak, Afyon, Burdur, Denizli

� sağında kalan bölgeye “soft bölge”(%17-25 morfin) adı verilir� Amasya, Tokat, Çorum, Malatya

Haşhaş bitkisinin mezokarpında salgı kanalları bulunmakta ve bu kanallar lateks taşımaktadır. Kapsüllerin çizimi mezokarpa kadar yapılır. Fazla derine inildiğinde lateks içeri akar. Bu istenen bir durum değildir. 1 kg opium eldesi için en az 20.000 haşhaş kapsülüne ihtiyaç vardır. Alkaloitin en yüksek olduğu dönem , sabah güneş doğmadan öncedir. Biyosentez o zaman tamamlanır. Kapsüller olgunlaşmadan önce alkaloit miktarı çok yüksektir(%1,3). Kuruduğu


2

zaman ise % 0,3-0,5 arasındadır. Ancak tohumlar tam olgunlaşmadığı için tohumlardan yararlanılamaz. Opium, ozlar, organik asitler(laktik asit, oksalik asit, mekonik asit(marker) ve aktif bileşikler olan alkaloitleri taşır(%10-20). 1.1.3.2 Opium alkaloitleri Bu grup alkaloitler Fenantren türevi alkaloitler ve benzilizokinolin türevi alkaloitler(papaverin, noskapin)’dir. Morfin, majör alkaloittir. %10-12 oranında bulunur. Pentasiklik bir moleküldür. 5 asimetrik merkez taşır. doğal olarak bulunan enantiyomer levojirdir. Yapı aktivite:

1) C3’teki fenolik hidroksil grubu moleküle çözünürlük kazandırır. 2) C3 veC6’daki OH gruplarında hareketle eter veya ester türevleri hazırlanabilir. Kodein

ve Tebain gibi. 3) C3’teki OH grubunun eter veya ester türevlerinde analjezik aktivite azalmaktadır. 4) C9 veC13’teki konfigürasyonun değişmesi aktivitenin kaybolmasına sebep olur. 5) N atomu üzerindeki sübstitüentler yapı-aktivite yönünden önemlidir. Metil grubunun

küçük alkil radikalleri ile yer değiştirmesi tamamen veya kısmen opiat antagonistlerini verir.

6) Analjezik aktivitenin artırılması içinC14’e bir OH grubunun katılması önemlidir. Opium alkaloitleri ve onların türevleri:

1) Kodein, morfin-3-metileter, tebain, neopin, kodeinon, oripavin, noskapin(=Narkotin) 2) Ftaliltetrahidroizokinolin türevleri: narkotolin 3) Sekoftalilizokinolin türevleri: narsein, nomaresin 4) Benziltetrahidroizokinolin türevleri: laudanin, laudanozin, laudanidin 5) İzokinolin türevleri: papaverin 6) Aporfin türevleri: izoboldin, korituberin 7) Proteberberin türevleri: kanadin, berberin, koptisin 8) Benzofenantridin türevleri: sanguinarin 9) Protopin türevleri: kriptopin 10) Morfinandienon türevleri: salutaridin

Opium’un tanıma reaksiyonu: Sulu ekstresine ferriklorür katılması ile Mekonik asitten dolayı oluşan kırmızı renk ile gerçekleştirilir. 1.1.3.3 Farmakolojik aktivite ve kullanılış Opium doğrudan ilaç olarak kullanılabildiği gibi (afyon tozu, afyon ekstraktı), genelde içindeki alkaloitlerin tüketilmesi için yararlanılan bir drogtur. Analjezikler : Ağrıya olan tolerans kapasitesini artırmak suretiyle merkezi olarak rol oynayan ilaçlardır. �Narkotik analjezikler (opiatlar, opioidler) Alışkanlık yaparlar, tolerans meydana gelir �Narkotik olmayan analjezikler Morfin: Santral ve periferal etkisi vardır. Santral etkili en iyi analjeziktir. Ameliyat öncesinde ve kanser ağrılarında kullanılır. Birçok yoldan uygulanır (parenteral, oral, epidural…) Solunum sisteminin beyindeki merkezlerini inhibe eder. Kusma merkezi üzerinde etkili olarak kusmaya neden olur. Öksürük merkezlerini inhibe eder. 1-2 haftalık uygulamalar sonrasında bağımlılık gelişebilir. Birçok yan etkiye sahiptir (kabızlık, bulantı, solunum depresyonu, psikolojik rahatsızlıklar) Morfin hidroklorür (TF) veya sülfat tuzu (TF) şeklinde kullanılır.Elde edilen saf morfinin sadece küçük bir miktarı analjezik olarak kullanılmaktadır. Önemli bir kısmı diğer bileşiklerin üretiminde kullanılır.


2

�Kodein (TF) : morfinin monometileteridir. Antitüssif etkilidir. Öksürük şuruplarına ve tabletlerine konulmaktadır. Analjezik etkisi morfine göre daha zayıftır. Kombinasyonları, yetişkinlerde ağrının semptomatik tedavisinde ve orta dereceli kanser ağrılarında kullanılır. Birçok yan etkisi vardır. Bağımlılık yapma riski düşüktür. �Tebain: morfinin dimetileteridir. Narkotik etkisi yoktur. �Noskapin (TF) : Morfinan türevi değildir, bağımlılık yapma riski yoktur. Öksürük tedavisinde kullanılır. �Papaverin: merkezi analjezik etkisi yoktur. Mide, barsak, safra ve idrar yolları spazmında kullanılır (periferik etkilidir). �Etilmorfin: Morfinin 3-metileteridir. Antitüssif etkilidir. �Folkodin: Kodeinden daha aktif antitüssif etkilidir. Pediatrik preparatları bulunmaktadır. �Dihidrokodein: Orta şiddette ağrıların tedavisinde kullanılır. �N-Allilnormorfin: Morfinin antagonistidir. Opiatlar sebebi ile oluşan solunum yetersizliğinin tedavisinde kullanılır. �Naltrekson: Opiatların bağlanacağı reseptörlere afinite göstererek (agonist) opiat bağımlılığının tedavisinde kullanılır. �Nalokson: Eroinin etkisini bloke eder �Levorfanol, Hidrokodon, Hidromorfon: Analjezik, antitüssif etkililer. �Nalbufin:Analjezik etkisi morfine eşdeğerdir. Solunum depresyonu yapıcı etkisi orta derecelidir. Çocuklarda kullanılabilir. �Eroin (= Heroin= Diasetilmorfin): İlaç suiistimaline en yatkın maddelerden bir tanesidir. Tedavi edici ilaçlar arasında yoktur. Üretimi, pazarlanması ve kullanımı tüm ülkelerde yasaktır. 1.2 Fenetilizokinolinler


Colchicum autumnale (=sonbahar çiğdemi)

Liliaceae Semen colchici

(=tohumlar) Kolşisin Gut tedavisinde

Bitki nemli çayırlıklarda yetişir. Çiçekler morumsu-pembe renklidir ve altı lopludur. Meyveleri çocuklar için zehirlenme riski taşır. Bitkideki alkaloitlerin çoğu amit yapılı ve çok zayıf bazik karakterlidirler veya nötraldirler. Bu nedenle tuz formları oluşmaz. Bazıları glikozitleri halinde bulunurlar(kolşikozit). 1.2.1 Kimyasal bileşimi eldesi Kolşisin benzen ve tropolon halkası taşır ve bu iki halka arasında 53o’lik bir bükülme vardır. Bu eğim molekülün tubulinle bağ oluşturabilmesi için gereklidir. Bu bağ mikrotubulinlerin oluşmasını engeller ve alkaloitin antimitotik aktivitesinden sorumludur. Trisiklik yapılı tropolon çekirdeği, iki heptagonal halka taşır ve azot atomu halka dışındadır. Kolşisin ışığa karşı çok hassastır ve UV ışınlarına maruz kalınca fotoizomerizasyona uğrayarak farmakolojik olarak inaktif olan lumikolşisinlere dönüşür.


2

Kolşisin su ile ekstre edilebilir. Klasik yöntemde kolşisin su-alkol karışımı ile ekstre edilir. Daha sonra, bu karışımdan, alkol uzaklaştırıldıktan sonra kloroform ile sulu fazdan geri tüketilerek kolşisin ayrılır. Kolşikozit sulu fazda kalır. Kolşisin ise kloroform fazından alkali bir çözücü ile yıkama işlemini takiben kristallendirilerek temizlenir. Kolşisin dışında bitkide bulunan alkaloitler, kornigerin, demekolsin, kolşisilin ve kolşifolin ile demetilli türevlerdir. 1.2.2 Biyosentez Fenilalanin, sinnamik asit yolağından meydana gelir. 5, 6, 7 nolu C atomlarının ve A halkasının kaynağı fenilalanindir. Tirozin ise tropolon halkasının prekürsörüdür. 12 ve 9 nolu C atomlarının kaynağı tirozindir. Androsimbinin prekürsörü ise autumnalindir. Biyosentezde androsimbin, halka yarılması ve buna mu takiben halka genişlemesi ile kolşisinin ana iskeletini oluşturur. Ana iskelet önce deasetilkolşisine ardından kolşisine dönüşür. 1.2.3 Farmakolojik aktivite 1.2.3.1 Antimitotik özellikleri Kolşisin mitotik ipliklerin oluşumunu engelleyerek, metafaz safhasında mitozisi bloke eder. Bu etki, tubuline bağlanması ile ilişkilidir. Böylece, mikrotubulinlerin oluşumunu inhibe eder. Kromozomların bölünmesini durdurarak, normal miktarın iki veya daha fazla misli kromozom bulunan fertler meydana gelmesine neden olur. Yani haploit bir hücreden diploit ve hatta poliploit hücreler meydana gelir. Hayvan hücreleri ise kolşisine daha hassastır ve kısa zamanda ölürler. Bundan dolayı kanser tedavisinde kullanımı söz konusu olmuştur. 1.2.3.2 Antienflamatuar özellikleri Sodyum ürat kristallerinin neden olduğu mikrokristalin artritte spesifik bir antienflamatuardır. Özellikle gut tedavisinde kullanılır. 1.2.4 Kolşisinin toksisitesi Çiğdem çok toksiktir. Bitkinin tüm organları yutma zorluğuna, salya artışına, diyare ile birlikte karın ağrılarına, adale kramplarına, hipotansiyona ve solunum zorluğuna neden olur. Ciddi zehirlenmeler, solunum felci ve kardiyovasküler kollaps sonucu, zehirlenmeden birkaç gün sonra ölümle sonuçlanır. İnsanlarda toksik dozu 10mg civarındadır. 40 mg üzerinde alınması üç gün içinde ölüme neden olur. 1.2.5 Kullanılışı Oral olarak kolşisin gut tedavisinde kullanılır. Ayrıca Akdeniz ateşi (=Akdeniz humması)nın tedavisinde de kullanılır. 1.2.6 Kolşisin benzeri türevler (tiyokolşikozit) Yarı sentezle hazırlanır. Kolşikozitin kükürt taşıyan analoğudur. Kas gevşetici özelliği vardır. Santral etkilidir ve oral yada IM yoldan kullanılır. 1.3 Amaryllidaceae Alkaloitleri (C6C2-N-C1C6) Likorin krinin, izokrogsodin bu grup alkaloitlerdendir.


2

1.3.1 Biyosentez C6C2-N-C1C6 tipi bir prekürsörün oksidatif kenetlenmesi sonucu oluşurlar. Bu kenetlenme sonucu;

� para-orto�galantamin � orto-para�likorin(=hemantamin) � para-para�krinin

oluşur. Tazettin alkaloitinde ise sekonder aranjmanlar görülür. C6C2 ünitesi tirozinden oluşur. C1C6 ünitesi ise fenilalaninden oluşur. C1C6 ünitesi, sinnamik aside dönüştükten sonra hidroksillenerek kafeik asidi oluşturur. 2 C atomunun eliminasyonundan sonra 4,4-dihidroksibenzaldehit, tiramin ile reaksiyona girerek önce norbelladine sonra da metilnorbelladine dönüşür. Metilnorbelladin ise oksidatif kenetlenmeye uğrayarak alkaloitleri oluşturur. Belirtilen tüm türlerde (örneğin; Amaryllis, Galanthus kardelen, “fulya” Narcissus “nergis”), alkaloitler yumrularda yoğunlaşmıştır. Bu alkaloitler içinde en sık rastlanan toksik madde likorin’dir. Bu madde felç ve kollapsa neden olur. Galantamin ise kolinesteraz ve analjeziktir. Likorin ve narsiklasin sitotoksiktir. 1.4 Monoterpen izokinolin alkaloitleri


Cephaelis ipecacuanha, C.acuminata

(=ipeka)

Rubiaceae Kök

Emetin, sefelin, psikotrin,

metilpsikotirin, emetamin

Emetik(sefelinn), antiamibik(=dizanteri

ted.de), antiviral

Nişasta taneleri ve rafit demetleri bu drog için karakteristiktir. Emetin ve metilpsikotrin nonfenolik, sefelin ve psikotrin fenolik yapıdadır. Sefelin, emetinin metillenmesi sonucu oluşur. Bu grup alkaloitler 2 fenilalanin ve C9-terpenoit prekürsöründen oluşmuşturlar. Terpenoit prekürsörü sekologanin kaynaklıdır. Sekologanin desasetilizoipekozit kanalı ile emetin alkaloitlerinin içinde yer alır. Glukozit yapısındaki ipekozit, desasetilipekozitin epimerinden oluşur. Teşhislerinde sulu amonyak varlığında hazırlanan kloroform ekstresi, İTK’ya tatbik edilir. Kromotograma iyot/kloroform çözeltisi püskürtülür ve 60 derecede ısıtılır. UV’de incelenir. Sefelinin verdiği açık mavi flüoresansın şiddeti Cephaelis türlerinin ayrımında yardımcı olur. Miktar tayinleri HCl’in NaOH ile geri titrasyonuna dayanır. Drogda emetin teşhisi, toz droğun HCl ve su ile karıştırılıp süzülmesi sonucu oluşan süzüntüye potasyumklorat ilave edilmesiyle yapılır. Emetin varlığında sarı renk, bir saat içinde kırmızıya döner.


2

Bu droğun emetik etkisi sefelinden ileri gelmektedir. Emetin ise ekspektoran etkilidir. Emetin ayrıca amebisit, antiviral etkilidir. Emetin insanlar için toksiktir. Bu nedenle emetinin yerini dehidroemetin almıştır. Drog ipeka tozu, ipeka şurubu hazırlanmada kullanılır. İpeka şurubu emetik olarak kullanılır.

2 TRİPTOFANDAN TÜREYEN ALKALOİTLER Rauwolfia serpentina (Apocynaceae) köklerinden elde edilen antihipertansif ve trankilizan etkili rezerpin alkaloitinin izolasyonu bu grup üzerindeki araştırmaların artmasına neden olmuştur. Bu grup alkaloitler indol yapısı taşırlar. Triptofan amino asidi bu grubun prekürsörüdür. Ancak basit aminler dışında, triptofan tek prekürsör değildir. Asetat, mevalonat, sekolaganin ve diğer maddeler de triptofanla beraber biyosenteze katılır. Bu grup alkaloitleri 4 gruba ayırmak mümkündür.

1. Basit aminler ve karbolin alkaloitleri Bu grupta, halusinojen etkili triptamin türevleri(gramin, farmakolojik etki göstermez), β-karbolin ve tetrahidro-β-karbolin alkaloitleri bulunur.

2. Triptamin siklizasyonu ile oluşan indolinler Faba Calabarica droğunda bulunur.

3. Ergolin türevleri Convolvulaceae familyası bitkileri ve Ascomycetes mantarları için spesifiktirler.

4. Monoterpenoit indol alkaloitleri En büyük gruptur. Monoterpen ünitesi taşırlar. Apocynaceae, Rubiaceae ve Loganiaceae’daki belirli sayıda bitki ile sınırlıdırlar. Striktosidin adlı molekülden oluşurlar. Bu nedenle aynı kaynaktan sentezlenen kınakına bitkisindeki kinolin alkaloitleri de bu gruba aittir.

2.1 Triptaminler(=basit aminler), ββββ-karbolin alkaloitleri/Halusinojen indol alkaloitleri Bunlar algılama, düşünce ve ruhsal durumda çok önemli ve geçici değişiklikler yapabilen maddelerdir. Etkileri N taşıyan moleküllerden ileri gelir. Örneğin indoller, indolalkilaminler yada gerçek alkaloitler(triptaminler, karbolin ve ergolin alkaloitleri). Bunlar endojen nörotransmitterlerle yapısal benzerlik gösterirler. 2.1.1 Agarıcaeae Conocybe, Panaeolus, Psilocybe ve Stropharia cinsi mantarlar halusinojen amaçla kullanılmaktadır. Bu drogların etken maddeler triptamin yapısındaki psilosin ve


2

psilosibin’dir. Psilosin fosfor taşır. Bu maddeler şekillerde bozukluklar, renklerde şiddetlenme, zaman ve mekanda kavram bozukluğu ile oluşan görsel halusinasyonlara neden olurlar. 2.1.2 Myrıstıcaceae Virola cinsinin sarı çiçekli ağaçlarının, kabukları ve kabuklarından elde edilen reçine kurutulup toz haline getirilerek ilaç olarak kullanılır. Etkili alkaloitler N,N-dimetiltriptamin ve 5-metoksilli türevi ile karbolinlerdir. Depresyon, şuur kaybı ve ajitasyona neden olur.

2.1.3 Mımosaceae Anadenanthera peregrina tohumları N,N,dimetiltriptamin ve bu maddenin N-metil türevini taşır. ayrıca metoksilli karbolin alkaloitleri de tespit edilmiştir. Cisimleri olduğundan daha büyük görmeye(makropsi) neden olur. 2.1.4 Malpıghıaceae Banisteriopsin caapi, B.inebrians, B.rusbyana türlerinin kabukları çiğnenerek veya masere edilerek kullanılır. Taşıdığı alkaloitlerβ-karbolin türevidirler: harman, tetrahidroharmin, harmalin, harmin ve harmol. 2.1.5 Zygophyllaceae (peganum harmala=üzerlik) Harmin, harmol, harmalin ve türevlerini taşır. Harmin ve harmalin antihelmentik etkilidir. Bu nedenle semen pegani bu amaçla kullanılır. Harmin ayrıca parkinson hastalığının tedavisinde ve antidepresan MAO inhibitörü olarak kullanılmaktadır.

2.1.6 Convolvulaceae Bu familyanın etken maddeleri triptamin türevi değildir fakat halusinojen etkilidir. Ipomoea violacea, Rivea corymbosa türleri büyü törenlerinde, kehanet amaçlı ve bazı hastalıkların teşhis ve tedavisinde kullanılmaktadır. Bu grubun etken maddeleri de triptofan metabolizmasından, triptamin kanalı ile oluşur. Ergin, lizergol, elimoklavin, kanoklavin gibi maddeler, halusinojen etkilidir ve Ascomycetes türlerinde bulunur. Bu bileşiklerin sentetik türevlerinden olan LSD(lizerjik asit dietilamit) problemli çocukların tedavisinde kullanılmaktadır.


2

2.2 Triptamin siklizasyonu ile oluşan indolinler (kalabar baklası alkaloitleri) Kalabar baklası (Faba calabarica, Semen physostigmatis) Physostigma venenosum (fabaceae)bitkisinin tohumlarıdır. Fizostigmin(=ezerin) kaynağıdır. Tohumlar çok zehirlidir. Bitkinin ana alkaloiti (-)-fizostigmindir. Ayrıca norfizostigmin, izofizostigmin, genezerin, kalabatin kalabazin taşır. Fizostigmin hava ve ışık teması ile kolaylıkla oksitlenir ve kırmızı renkli rubezerin’e dönüşür. Çözelti içinde ise fizostigmindeki üretan grubu hızla hidroliz olur ve ezerolin meydana gelir. Amonyaklı ortamda mavi renkli fenoksazon oluşur. Fizostigmin reversibl bir kolinesteraz inhibitörüdür. Kolinesteraz enzimine afinitesi astilkolininkinden 10 000 kat fazladır. Miyozis, aşırı tükürük salgılanması, burun akması, bradikardi, hipotansiyon, bronkospazm, bulantı, kusma sindirim krampları ve merkezi etkilere sebep olan bir parasempatomimetik olarak davranır. Terapötik kullanımda, sentetik antikolinesterazlar olan neostigmin ve pridostigmin, fizostigmin yerine kullanılır. Kabızlıkta, miyasteni de kullanılır. Astım ve parkinsonda kontrendikedir. Genezerin salisilat ise granül veya damla halinde, dispepsinin semptomatik tedavisinde vagal tonusu artırmak için kullanılır.

2.3 Ergolin alkaloitleri Bu grup alkaloitler, tetrasiklik oktahidroindokinolin çekirdeğinden türemiştir ve ergolin olarak adlandırılır. 2.3.1 Sınıflandırılmaları

1. Ergolin alkaloitleri: 8. konumdan metil ile sübstitüe olmuş ergolin çekirdeği�festuklavin

8. konumdan hidroksimetil ile sübstitüe olmuş ergolin çekirdeği�dihidrolizergol 8 ve 9 nolu konumdan sübstitüe ergolin çekirdeği�fumigaklavin 2. 8-Ergolen alkaloitleri: 8-9 arasında çifte bağ taşıyan ergolen çekirdeğini taşırlar. 8- metil türevi�agroklavin


2

8-hidroksimetil türevi�elimoklavin 8-karboksil türevi� paspalik asit 3. 9-Ergolen alkaloitleri: Amino asit veya peptit yapısı taşırlar. Çavdar mahmuzunun ana alkaloitleridirler. Amino asit türevi�ergometrin Siklol ilaveli peptit türevi�ergopeptinler Siklol içermeyen peptit türevi�ergopeptamlar 4. Sekoergolin alkaloitleri: Kinolin halkasındaki piridin halkası(D halkası) açıktır. �kanoklavin

5. Benzer yapılar: Bütün bu bileşiklerin prekürsörlerini içerir. Dimetilalliltriptofan ve klavisiptik asit gibi.

2.3.2 Yayılışı Bu alkaloitler ilk kez çavdar mahmuzundaki Claviceps purpurea türü mantarda bulunmuştur. Bunun dışında C.paspali, C.fusiformis, Secale cerale, Paspalum spp. ve Pennisetum’da bulunur. C.purpurea ve C.paspali ergopeptin ve lizerjik asit türevlerini, diğer Claviceps türleri ise klavinleri sentezler. Yüksek bitkilerden Convolvulaceae familyasındaki kimi türlerde bu alkaloitleri üretirler. 2.3.3 Biyosentetik orijin Çavdar mahmuzunun saprotif kültürüyle elde edilen alkaloitlerin ana yapısını oluşturan ergolin çekirdeğinin prekürsörleri triptofan, mevalonik asit, dimetilallilpirofosfat ve methionindir. Triptofan� indol çekirdeğini, Mevalonik asit�C4, C5, N6’yı Dimetilallilpirofosfat�C7, C8, C9, C10’nu ve C8’deki fonksiyonel grupları, Methionin� N6-metilatları oluşturur. Biyosentezde ilk aşama dimetilalliltriptofanın(DMAT), DMAT sentetaz varlığında oluşumudur. Daha sonra kanoklavin oluşumu gözlenir. Bundan D halkası kapanarak agroklavinin oluşur. Kimi ara aşamalardan sonra elmoklavin oluşur. Son olarak peptit alkaloitler, siklolsüz ergopeptamlar ve diğer alkaloitler oluşur.


2

2.3.4 Çavdar mahmuzu, Claviceps purpurea (Fries)Tulesna Ergotizm insanlar tarafından mantarlarla kontamine olmuş tahılın yenilmesi sonucu ortaya çıkar. İki şekilde kendini gösterir. İlki kangren şeklinde olur ve eklemlerin ağrılı enflamasyonuyla başlar, uyuşma, morarma ve eklemlerin kuruması ile sonuçlanır. İkincisi ise konvulzif şekilde olur, mental ajitasyon(huzursuzluk), sayıklama ve duyma bozukluğu görülür. 20. yüzyıl başlarına kadar ergotizm görülmüştür. Daha sonra ergo mantarı ve alkaloitleri tanımlanmış, farmakolojik etkileri belirlenmiştir. Ergo alkaloitleri oksitosik ve doğum sonrası kanamaların (=postpartum hemorajisi) kontrolünde kullanılmaya başlanmıştır. Mantar bitkide çiçeklerin ovaryumuna yerleşerek oluşur. Ovaryumda hif kitlesi meydana getirir ve yaz sonunda sklerosyum oluşur. 2.3.5 Alkaloit üretimi Ergo alkaloitleri başta bu sklerosyumun ekstraksiyonuyla elde edilmiş daha sonra saprotifik kültür vasıtasıyla elde edilmeye başlanmıştır. Ergo alkaloitlerinin üretimi 2 yolla sağlanmaktadır.

1) Yüksek alkaloit konsantrasyonlu mantar suşlarının seçilip, tahıl içinde üremesi sağlanır. Tahıl olarak çavdar ve çavdar-buğday hibritlerine uygulanmıştır. Uygulamada mantar içeren süspansiyonlar hazırlanıp özel makineler yardımıyla başaklara enjekte edilir. Bu aşılamadan 6-7 hafta sonra oluşan sklerosyum ürünü 300kg/hektara ulaşır.

2) Endüstriyel fermentasyonda ise sentetik ortam hazırlanarak mantar üretimi sağlanır. Bu yöntemde hazırlanan besi yeri zengin olduğunda miselyum lifleri bollaşır fakat alkaloit oluşmaz. Daha sonra besi yerinde fakirleşme olur ve alkaloit üretimi gerçekleşir.

Kimyasal açıdan bakıldığında endüstriyel üretimde 2 yaklaşım mümkündür. 1) Paspalik asit veya lizerjik asidin hidroksi etilamiti olarak adlandırılan basit

ergolenlerin üretimi. C.paspali tarafından sentezlenir. Elde edilen ergolen türevlerinden izomerizasyon ve hidrolizle lizerjik asit elde edilir.

2) Ergopeptinlerin doğrudan üretimi. Örneğin ergokriptin C.purpurea kullanılarak üretilir.

2.3.6 Kimyasal bileşim Çavdar mahmuzu ozlar, aminoasit, sterol(ergosterol) ve lipit taşır. Ergo alkaloitlerinin miktarı % 1 civarındadır. C.purpureadan elde edilen alkaloitler 2 ana gruba ayrılırlar.

1. Lizerjik asidin basit amitleri: Toplam alkaloitin %20’sini oluştururlar. Bu grupta ana alkaloit lizerjik asit ile 2-aminopropanolün amidi olan ergonovin(ergobazin, ergometrin)dir.

2. Ergopeptinler: Suda çözünmeyen bu grup %80 oranında bulunur. Ergopeptinlerin karakteristik yapı taşları sikloldür. Bu grubun ana alkaloitleri ergotamin ve ergotoksindir. Ergotoksin, ergokornin, ergokriptin ve ergokristinin karışımıdır.

Ergo alkaloitlerinin ana çekirdeği olan lizerjik asit stabil değildir ve izolizerjik aside epimerize olur. Epimerizasyonda ara ürün olarak enol türevleri oluşur. Lizerjik asit türevlerinin soneki –in , C8 epimeri olan izolizerjik asit türevlerinin soneki ise –inin’dir. Örneğin ergonovin-ergonovinin, ergozin-ergozinin gibi.


2

2.3.7 Teşhis ve miktar tayini Ergo alkaloitleri, asit ortamda 4-dimetilaminobenzaldehit ile reaksiyona girer ve mavi renk verirler. Bu renk reaksiyonun özel adı Van-Urk reaksiyonu dur ve kantitatif miktar tayininde de kullanılır. Bunun dışında kompleks alkaloit karışımının analizi İTK, HPLC ve kütle spektroskopisi yöntemleriyle yapılır. 2.3.8 Farmakolojik aktivite Ergo alkaloitleri, yapısal olarak noradrenalin, dopamin, serotonin gibi endojen aminlere benzerler. Bu benzerlik, alkaloitlerin endojen amin reseptörleri üzerine agonist veya antagonist etki göstermesini açıklar.

1) Ergonovin ��oksitosik(uterus kasılmasının frekans ve gücünü artırıcı). Bu etki ergonovinin antihemorajik etkisinden kaynaklanır. Pratikte bu amaçla lizerjik asit ile 2-aminobutanolün amidi olan metilergonovin kullanılır. Metilergonovin zayıf seratonerjik agonisttir.

2) Ergotamin �� α-adrenerjik stimülasyonu yolu ile periferde vazokonstrüksiyon yapar. Ayrıca oksitosik’tir. Yüksek dozda adrenerjik antagonist etkilidir.

3) 9,10-dihidroergotamin� α-adrenerjik reseptörlere agonist etkiyi azaltır. Venlerde arterlerden daha aktiftir. Vazoregülatör’dür.

4) 9,10-dihidroergotoksin� Serebral yetersizlik sonucu oluşan bunama yüzünden meydana gelen davranış problemlerinde faydalanılır.

5) Methiserjit(INN)�metilergonovindeki indol azot atomunun metilasyonundan açığa çıkar. Seratonerjik antagonisttir ve migren baş ağrısının basit tedavisinde kullanılır.

6) Nisergolin(INN)�serebral vazodilatördür, beyine kan akışını artırır ve bu yola beyin hücrelerinin glukoz ve oksijen kullanımını artırır. Ayrıca platelet agregasyonunu azaltır.

7) 2-bromo-αααα-ergokriptin(=bromokriptin,INN)� postsinaptik dopaminerjik agonist özellikleri şiddetlendirir. Prolaktin salımını inhibe ederek Parkinsonda dopamin tüketilmesini telafi eder. Ayrıca hipotansif ve emetik etkilidir.

8) Lisurit� bromokriptine benzerdir, parkinsonda etkilidir. 9) Lizerjik asit dietilamit(=LSD)� halüsinasyonlara sebep olur. Renk, ses, şekil

algısında değişiklik görülür. Midriazis, taşikardi ve titreme yapar. Panik eğilimi, anksiyete, ölüm korkusu, kişilik değişimi gibi psikotik sendromlara neden olur. Fiziksel bağımlılık yapmaz.

2.3.9 Ergo alkaloitlerinin kullanılışı

1) Metilergometrin(INN)�� Doğum sonrası ve postpartum hemorajilerin tedavisinde, sezeryan kesiklerinde, kürtaj yoluyla olan düşüklerde ve doğum sonrası uterus tembelliğinde etkilidir.

2) Ergotamin�� hazmı kolaylaştırır ve hızlandırır. Akut migren ağrılarının ve vasküler kaynaklı baş ağrılarının yardımcı tedavisinde etkilidir. Günde 6 haftada 10 mg’dan fazla alınmamalıdır. Eklemlerde vazokonstrüksiyon ve karıncalanma görüldüğünde ilaç alımı kesilmelidir. Makrolit antibiyotiklerle(ertiromisin) birlikte alınmamalıdır. Oksitosik etkisinden dolayı hamile kadınlarda kontrendikedir.

3) Dihidroergotamin�� migrenin esas tedavisinde kullanılır. Makrolit antibiyotiklerle aynı zamanda verilmemelidir. Ortostatik(ayakta durmaya bağlı) hipotansiyonda kullanılır. Bulantıya neden olmasından dolayı boş mideye verilmemelidir

4) Dihidroergotoksin-dihidroergokristin�� yaşlılığa bağlı serebral yetmezlikte(dikkat ve hafıza kaybı, konsantrasyon problemi, uyku hali) kullanılır. Ayrıca iç kulak rahatsızlıkları, baş dönmesi ve vasküler orijinli retinal hastalıkların tedavisinde kullanılır. Boş mideye verilmemelidir.

5) Methiserjit(INN)�� migrenin temel tedavisi için kullanılır.


2

6) Nisergolin(INN)�� beyin fonksiyonlarındaki zayıflama semptomlarını ortadan kaldırmak amacıyla kullanılır.

7) 2-bromo-αααα-ergokriptin(=bromokriptin,INN)�� a) Prolaktinin fazla salgılanmasına bağlı olarak menstrual siklusta şiddetli

rahatsızlık, kısırlık, erkeklerde iktidarsızlıkta kullanılır. b) Parkinson tedavisinde kullanılır. c) Fizyolojik olarak emzirmenin engellenmesi amacıyla kullanılır.

8) Lisurit�� parkinson tedavisinde esas etkiyi gösteren bileşiktir. 9) Lizerjit (LSD25)�� Fransa’da yasaklanmıştır.

Ula ş Erdo ğan 1.1.2 P İ 2 şıyan droglar 2 İ ş ğ ş 1.2...

Documents

Transcript of Ula ş Erdo ğan 1.1.2 P İ 2 şıyan droglar 2 İ ş ğ ş 1.2...