Синдромтиреотоксикоза.

Подходы к диагностике и лечению

Н.А.Петунина, Н.С.Мартиросян, Л.В.ТрухинаПервый московский государственный

медицинский университет им. И.М.Сеченова,Факультет послевузовского

профессионального образования врачей

Синдром тиреотоксикоза имеет различную этио-логию, в большинстве случаев он развиваетсявследствие избыточного синтеза гормонов щито-видной железы (гипертиреоза). Наиболее частымипричинами тиреотоксикоза являются болезньГрейвса, многоузловой токсический зоб и токсиче-ская аденома. Клинические проявления тиреоток-сикоза не зависят от этологии, но имеют свои осо-бенности при различных заболеваниях. Терапевти-ческая тактика зависит от причины заболевания,размеров щитовидной железы, наличия осложне-ний тиреотоксикоза и сопутствующей патологии.При избыточной продукции тиреоидных гормо-нов показана тиреостатическая терапия, радио-йодтерапия или оперативное лечение. Для де-структивных форм тиреотоксикоза с высвобожде-нием ранее синтезированных гормонов специ-альной тиреостатической терапии не требуется.При любом клинически выраженном тиреотокси-козе возможно симптоматическое лечение b-адре-ноблокаторами.

Ключевые слава: тиреотоксикоз, гипертиреоз, бо-лезнь Грейвса, тионамиды.

Thyrotoxicosis. Approaches to diagnosis and treatment

N.A.Petunina, N.S.Martirosian, L.V.TruhinaI.M.Sechenov First Moscow State Medical

University

Thyrotoxicosis has multiple causes, in most cases itdevelops due to excessive synthesis of thyroid hormo-ne (hyperthyroidism). The most common reasons ofthyrotoxicosis are Graves' disease, multinodular toxicgoiter and toxic adenoma. Clinical manifestations ofthyrotoxicosis are independent of its causes, but havetheir own features in different diseases. The therapydepends on the etiology of the disease, thyroid size,presence of complications and comorbidities. Antithy-

roid drug, radioac¬tive iodine therapy or surgery areshown in an excessive biosynthesis of thyroid hormo-nes. Destroid forms of thyrotoxicosis with the releaseof stored hormones does not required antithyroid the-rapy. For any symptomatic thyrotoxicosis need b-blockers.

Key words: thyrotoxicosis, hyperthyroidism, Graves'disease, thionamides.

Тиреотоксикоз – синдром, при котором наблю-даются клинические и биохимические проявленияизбыточного содержания тиреоидных гормонов вкрови вне зависимости от причины повышения ихуровня. Гипертиреозом называют состояние, об-условленное избыточным синтезом и секрецией ти-реодных гормонов щитовидной железой (ЩЖ) [1].Таким образом, термины тиреотоксикоз и гиперпо-тиреоз не являются синонимами, хотя в зарубежнойлитературе часто используются как тождественные.Частота тиреотоксикоза составляет приблизительно2% среди женщин и 0,2% среди мужчин [2].

Наиболее часто используется следующая класси-фикация синдрома тиреотоксикоза:1. Тиреотоксикоз, обусловленный повышенной про-

дукцией гормонов щитовидной железы:• болезнь Грейвса;• многоузловой токсический зоб;• токсическая аденома;• йодиндуцированный тиреотоксикоз;• ТТГ-продуцирующая аденома гипофиза*;• синдром неадекватной секреции ТТГ (резистент-

ность тиреотрофов к тиреоидным гормонам)*;• гестационный тиреотоксикоз*;• неаутоиммунный аутосомно-доминантный гипер-

тиреоз*;• трофобластический тиреотоксикоз*.2. Тиреотоксикоз, обусловленный продукцией тире-

оидных гормонов вне ЩЖ:• struma ovarii (опухоль яичника, продуцирующая

гормоны ЩЖ)*;• метастазы высокодифференцированного рака

ЩЖ*.3. Тиреотоксикоз, не связанный с гиперпродукцией

гормонов ЩЖ:• медикаментозный (амиодарон, йод-содержащие

контрастные вещества, a-интерфероны)*;• ятрогенный тиреотоксикоз; • стадия подострого тиреоидита де Кервена;• инфаркт аденомы ЩЖ*;• радиационный тиреоидит*;• стадия развития АИТ;• повышение чувствительности тканей к тиреоид-

ным гормонам*.В большинстве случаев тиреотоксикоз связан с бо-

лезнью Грейвса (БГ), многоузловым токсическим зо-бом и токсической аденомой [4]. За исключениемразличных тиреоидитов и ятрогенного тиреотокси-коза, все остальные причины встречаются крайнередко. БГ – это аутоиммунное заболевание, сопро-вождающееся синтезом антител к рецептору тирео-тропного гормона (ТТГ), которые стимулируют син-

20

Труд

ный

паци

ент

№ 1

, ТОМ

10,

201

2ТП

№ 1

* – являются редкими причинами тиреотоксикоза по L.E.Braverman [3].

Сведения об авторах:Петунина Нина Александровна – зав. кафедрой эндокринологии ФППО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н., профессорТрухина Любовь Валентиновна – доцент кафедры эндокринологии ФППО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.м.н.Мартиросян Нарине Степановна – ординатор кафедры эндокринологии ФППО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

ПО

ЛИ

ТЕМ

АТИ

КА

тез ЩЖ избыточного количества тиреоидных гор-монов. Многоузловой токсический зоб и токсиче-ская аденома являются клиническим проявлениемфункциональной автономии (ФА) щитовидной же-лезы, состояния при котором синтез тиреоидныхгормонов не зависит от ТТГ и присутствия тиреости-мулирующих антител [3]. Естественное течение уз-лового зоба может со временем в условиях йододе-фицита привести к формированию автономии узла.Возникают соматические активирующие мутациигенов, ответственных за синтез тиреоидных гормо-нов, что приводит к автономной продукции гормо-нов. Отмечено, что встречаемость этих заболеванийзависит от исходного уровня потребления йода. Так,в регионах с адекватным и высоким уровнем по-требления йода чаще встречается БГ (80–85% случа-ев) и редко ФА (3–10% случаев). В регионах йодногодефицита, особенно среди пожилых лиц, превали-рует ФА, на ее долю приходится до 60% случаев ти-реотоксикоза (10% на токсическую аденому и 50%на многоузловой токсический зоб) [5].

Выделяют тиреотоксикоз манифестный и субкли-нический. Субклинический тиреотоксикоз опреде-ляется при снижении уровня ТТГ и нормальномуровне тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3), уэтих пациентов симптомы тиретоксикоза могут от-сутствовать или быть неярко выраженными. Стой-кий характер изменений должен быть подтвержденповторным измерением через 3–6 мес. Наиболее ча-стой причиной субклинического тиреотоксикоза яв-ляется многоузловой токсический зоб [2]. Субклини-ческий тиреотоксикоз связан с риском фибрилля-ций предсердий у пожилых лиц и переломов среди

постменопаузальных женщин. Дискутабельнымостается вопрос о целесообразности лечения суб-клинического тиреотоксикоза. В 2010 г. были опуб-ликованы Клинические рекомендации Ассоциацииклинических эндокринологов и Американской ти-реоидологической ассоциации, согласно которымнеобходимо лечение субклинического тиреотокси-коза при стойком снижении ТТГ менее 0,1 мЕд/л упациентов старше 65 лет, женщин в постменопаузе,не получающих ЗГТ или бисфосфонаты, у пациен-тов с высоким сердечно-сосудистым риском, сердеч-ными заболеваниями или остеопорозом и пациен-тов с симптомами тиреотоксикоза [6]. При ТТГ ста-бильно ниже нижней границы нормы, но ≥0,1 мЕд/л обсуждается лечение для лиц старше 65лет и пациентов с сердечно-сосудистыми заболева-ниями или симптомами тиреотоксикоза [66]. Лече-ние проводится такое же, как и при манифестномтиреотоксикозе.

Диагноз тиреотоксикоза устанавливается на осно-вании данных клинического, лабораторного и ин-струментального исследования. Клинические про-явления тиреотоксикоза, по большей части, не зави-сят от причины, однако некоторые особенности ти-реотоксикоза, такие как длительность течения, раз-мер и наличие узлов в ткани ЩЖ, наличиеэндокринной офтальмопатии (ЭОП), позволяютпредположить природу заболевания. Основнымиклиническими симптомами тиреотоксикоза являют-ся нервозность, усталость, слабость, потливость,плохая переносимость тепла, тремор, сердцебиение,потеря массы тела, повышение аппетита. У пациен-тов определяются аритмия, систолическая гиперто-

22

Труд

ный

паци

ент

№ 1

, ТОМ

10,

201

2ТП

№ 1 ния, теплая и влажная кожа, тремор, мышечная сла-

бость, различные глазные симптомы тиреотоксико-за. Для подтверждения диагноза тиреотоксикоза не-обходимы лабораторные тесты. При повышенииуровня свободного Т4 и снижении ТТГ диагностиру-ется манифестная форма тиреотоксикоза. В прове-дении дифференциально-диагностического поискабольшое значение имеют ультразвуковое исследова-ние (УЗИ) и сцинтиграфия ЩЖ. Так при БГ опреде-ляется диффузное снижение эхогенности ткани же-лезы и ее повышенная васкуляризация, при узловомтоксическом зобе на фоне нормальной эхострукту-ры выявляются узловые образования. Повышенныйзахват радиофармпрепарата при сцинтиграфиисвидетельствует о гиперпродукции тиреоидных гор-монов в ЩЖ. При ФА выявляется «горячий» узел ипониженный захват радиофармпрепарата осталь-ной тканью ЩЖ.

На сегодняшний день доступно три метода лече-ния тиреотоксикоза: консервативный, радиойодте-рапия и хирургический.

Консервативная терапия может использоватьсякак самостоятельный метод лечения, так и с цельюподготовки к радиойодтерапии или оперативномувмешательству. Назначение препаратов, блокирую-щих функцию щитовидной железы, необходимо вслучаях развития гипертиреоза вследствие болезниГрейвса, многоузлового токсического зоба, токсиче-ской аденомы или йодиндуцированного тиреоток-сикоза типа 1 [1]. Все остальные заболевания, приво-дящие к тиреотоксикозу, как правило, лечения ти-реостатиками не требуют. На фоне лечения тиреста-тическими препаратами у 30% пациентов наступаетиммунологическая ремиссия БГ, поэтому консерва-тивная терапия в течение 12–18 мес принята, как са-мостоятельный метод лечения БГ. При ФА невоз-можно достижение ремиссии и основным методомлечения является радикальный, после предвари-тельной подготовки коротким курсом тиреостати-ков. Однако возможна длительная (пожизненная)терапия малыми дозами пожилых пациентов с вы-соким операционным риском либо при отказе от ра-дикальной терапии [6]. Тиреостатическим эффек-том обладают соединения йода, перхлорат калия,карбонат лития и тионамиды. Основными средства-ми консервативной терапии являются производные

имидазола и тиоурацила. В РФ используются тиама-зол (1-метил-2-меркаптоимидазол) и пропилтиоура-цил (6-пропил-2-тиоурацил). Тионамиды обладаютинтратиреоидными и экстратиреоидными эффек-тами. Механизм их действия заключается в угнете-нии синтеза тиреоидных гормонов путем торможе-ния фазы организации и конденсации биосинтезагормонов, т.е. в угнетении реакций, катализируемыхтиреопероксидазой (ТПО) [1]. Кроме того, было по-казано, что тиреостатики могут оказывать иммуно-супрессивное действие, вызывая апоптоз лимфоци-тов интратиреоидально [7], уменьшая экспрессиюмолекул HLA-класса II [8], число активных Т-лим-фоцитов и NK-клеток (киллеров) [9]. Пропилтио-урацил также обладает экстратиреоидным действи-ем, снижая активность 5’-дейодиназы типа I и темсамым – конверсию тироксина (Т4) в трийодтиро-нин (Т3) [1, 10].

Тиамазол применяется в стартовой дозе 30–60 мг/сут в зависимости от тяжести тиреотоксикоза,полная суточная доза может быть назначена в одинприем. Препарат практически полностью всасыва-ется из ЖКТ, пик концентрации в сыворотке насту-пает через 1–2 ч после приема, препарат практиче-ски не связывается с белками плазмы крови, а пе-риод полувыведения из сыворотки составляет 6–8часов. Клиренс тиамазола не изменяется у пациен-тов со снижением функции почек, но замедляется убольных с печеночной недостаточностью. Продол-жительность действия препарата до 40 ч. Пропил-тиоурацил также практически полностью всасыва-ется из желудочно-кишечного тракта, пик концент-рации приходится на 1 ч после всасывания и зависитот дозы препарата, период полувыведения находит-ся в диапазоне от 1 до 2 ч и не зависит от почечнойили печеночной функции, тяжести тиреотоксикозаили возраста пациента. Пропилтиоурацил на80–90% связывается с белками плазмы и ионизиру-ется при физиологической рН. Это свойство имеетзначение при терапии беременных и кормящих, таккак концентрация свободного пропилтиоурацила вплазме низкая, а ионизированный препарат не мо-жет пройти через биологические мембраны, в томчисле через плаценту. Продолжительность действияпрепарата около 12–24 ч, применяют в дозе 400–600 мг/сут каждые 6–8 ч [3, 11].

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕАнтитиреоидный препарат, нарушает синтез гормонов щитовидной же-лезы, блокируя фермент пероксидазу, участвующую в йодировании ти-ронина в щитовидной железе с образованием трийод- и тетрайодтиро-нина. Это свойство позволяет проводить симптоматическую терапию ти-реотоксикоза, за исключением случаев развития тиреотоксикоза вслед-ствие высвобождения гормонов после разрушения клеток щитовиднойжелезы (после лечения радиоактивным йодом или при тиреоиодите). Невлияет на процесс высвобождения синтезированных тиронинов из фол-ликулов щитовидной железы. Этим объясняется латентный период раз-личной продолжительности, который может предшествовать нормализа-ции уровня ТЗ и Т4 в плазме крови, т.е. улучшению клинической карти-ны.Снижает основной обмен, ускоряет выведение из щитовидной железыйодидов, повышает реципрокную активацию синтеза и выделения гипо-физом тиреотропного гормона, что может сопровождаться некоторой ги-перплазией щитовидной железы. Продолжительность действия одно-кратно принятой дозы составляет почти 24 ч.

ПОКАЗАНИЯ• тиреотоксикоз;• подготовка к хирургическому лечению тиреотоксикоза;• подготовка к лечению тиреотоксикоза радиоактивным йодом; • терапия в латентный период действия радиоактивного йода, проводит-

ся до начала действия радиоактивного йода (в течение 4–6 мес);• в исключительных случаях – длительная поддерживающая терапия ти-

реотоксикоза, когда в связи с общим состоянием или по индивидуаль-ным причинам невозможно выполнить радикальное лечение;

• профилактика тиреотоксикоза при назначении препаратов йода(включая случаи применения йодсодержащих рентгеноконтрастныхсредств) при наличии латентного тиреотоксикоза, автономных аденомили тиреотоксикоза в анамнезе.

Разделы: Противопоказания, Способ применения и дозы, Побочные дей-ствия, Передозировка, Взаимодействие, Особые указания – см. в ин-струкции по применению препарата.

ТИРОЗОЛ® (Мерк КГаА, Германия)тиамазол

таблетки, таблетки п/о, 5 мг, 10 мг

Информация о препарате

23

Труд

ный

паци

ент

№ 1

, ТОМ

10,

201

2П

ОЛ

ИТЕ

МАТ

ИКА

Наиболее распространенными побочными эф-фектами тионамидов являются аллергические реак-ции в виде зудящей сыпи, лихорадки, артралгии,транзиторной гранулоцитопении, встречаются у1–5% больных в течение первых недель лечения ичаще у пациентов, получающих высокие дозы ти-реостатиков. Более серьезными, потенциально опас-ными и редкими побочными эффектами являютсяагранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцито-пения, токсический гепатит (для пропилтиоураци-ла), холестатический гепатит (для тиамазола), поли-артрит, волчаночно-подобный синдром и васкулит[3, 12, 13]. Большинство из них, за исключением аг-ранулоцитоза, чаще встречаются при терапии про-пилтиоурацилом [3]. Пациенты должны быть про-информированы о возможных побочных эффектахтиреостатической терапии и необходимости свя-заться с врачом при появлении зудящей сыпи, жел-тухи, бесцветного стула, темной мочи, артралгии,боли в животе, тошноты, лихорадки или фарингита[6]. Гранулоцитопения менее 1000 в мл является по-казанием для отмены препарата [11, 12]. Незначи-тельные кожные реакции не требуют отмены препа-рата и могут быть купированы антигистаминами.Серьезные побочные эффекты требуют немедлен-ной отмены препарата и назначения радикальныхметодов лечения. Наблюдение пациентов, получаю-щих лечение тиреостатиками, включает лаборатор-ный контроль с оценкой ТТГ, св.Т4, клиническогоанализа крови и показателей функции печени в на-чале лечения каждые 4–6 нед до достижения эути-реоза, затем – каждые 2–3 мес.

Тиамазол является препаратом выбора при тирео-статической терапии, за исключением случаев пер-вого триместра беременности, когда пропилтиу-оурацил предпочтителен, и отказа от радикальноголечения при непереносимости тиамазола [6]. Пре-имущество тиамазола в возможности применения 1 раз в сутки и низком риске развития побочных эф-фектов по сравнению с пропилтиоурацилом [6]. Ак-тивность тиамазола приблизительно в 10 раз превы-шает активность пропилтиоурацила [3, 11]. На оте-чественном рынке тиамазол представлен препара-том «Тирозол». Наличие двух дозировок – по 5 и 10мг, – обеспечивает удобство терапии и позволяетснизить количество принимаемых таблеток в 2 раза,что повышает комплаентность пациентов.

Недавно для лечения БГ, резистентной к тради-ционной тиреостатической терапии, был предло-жен препарат ритуксимаб, представляющий собойрекомбинантные химерные моноклональные анти-тела против СD20, экспрессируемых В-клетками. Онвлияет на патогенетические механизмы развития БГ,подавляя В-клеточную активность. Было показано,что комбинация ритуксимаба с тиамазолом болееэффективна, чем монотерапия тиамазолом, для до-стижения длительной ремиссии БГ [14]. Однако дан-ные предварительные и требуют дальнейшего из-учения в клинических испытаниях.

Поскольку эффект тиреостатической терапиипроявляется спустя 7–10 дней после назначения, вкачестве симптоматической терапии для купирова-ния клиники тиреотоксикоза, обусловленной дей-ствием катехоламинов (тремор, потливость, беспо-койство, сердцебиение), применяют b-адреноблока-торы. Кроме того, неселективные b-адреноблокато-ры, например пропранолол в дозе 40–120 мг/сут,уменьшают периферическую конверсию Т4 в Т3.Данная терапия должна проводиться пожилым па-циентам с симптомами тиреотоксикоза и всем паци-ентам с ЧСС в покое более 90 уд/мин или при нали-

чии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии[6]. При наличии противопоказаний к b-адренобло-каторам или непереносимости могут использовать-ся блокаторы кальциевых каналов, такие как вера-памил и дилтиазем [6].

Хирургический метод лечения как радикальныйвариант терапии показан, когда неэффективно илиневозможно консервативное лечение больных с тя-желым течением болезни Грейвса, при сочетании сузлами ЩЖ, при большом зобе или загрудинномего положении, токсической аденоме и многоузло-вом токсическом зобе, при рецидиве тиреотоксико-за на фоне (или после прекращения) медикаментоз-ной терапии [1]. Преимуществом данного методалечения является быстрое достижение эутиреоидно-го состояния. К основным осложнениям оператив-ного лечения относят парез возвратного гортанногонерва и гипопаратиреоз. Частота развития осложне-ний зависит от квалификации хирурга и в специа-лизированных стационарах встречаются менее чему 1% пациентов [3]. Другие осложнения: транзитор-ная гипокальциемия, послеоперационное крово-течение, инфицирование раны, образование кело-идных рубцов. Послеоперационный гипотиреозследует считать не осложнением, а скорее естествен-ным исходом хирургического лечения.

Другим вариантом радикального лечения являет-ся радиойодтерапия. Показаниями к терапии ра-диоактивным йодом являются: неэффективностьконсервативной терапии болезни Грейвса, рецидивтиреотоксикоза после оперативного лечения, невоз-можность проведения длительной консервативнойтерапии из-за аллергии, лейкопении, наличия выра-женных сердечно-сосудистых нарушений у пациен-тов с небольшими размерами ЩЖ, невозможностьпроведения хирургического лечения, токсическаяаденома либо многоузловой токсический зоб [1].Практический опыт показывает необходимость до-стижения эутиреоза с помощью тиреостатическихпрепаратов до лечения 131I с их отменой за неделюдо процедуры [12]. Многочисленные исследованиядоказали, что лечение радиоактивным йодом не по-вышает риск возникновения лейкоза, рака ЩЖ идругих органов [15, 16]. После лечения радиоактив-ным йодом возможно усугубление течения ЭОП,поэтому тяжелое течение офтальмопатии можетбыть противопоказанием к такому методу лечения.Другим частым побочным эффектом является тран-зиторный тиреотоксикоз в первые несколько недельпосле терапии радиоактивным йодом вследствиевысвобождения тиреоидных гормонов из разрушен-ных фолликулов ЩЖ [17]. Абсолютными противо-показаниями к лечению радиоактивным йодом сле-дует считать беременность и лактацию.

Деструктивные формы тиреотоксикоза не тре-буют лечения тионамидами, так как не происходитувеличения биосинтеза гормонов, достаточно про-ведения симптоматической терапии b-адреноблока-торами. При подостром и амиодарон-индуцирован-ном тиреоидите могут быть назначены глюкокорти-костероиды. При ТТГ-продуцирующей аденоме ги-пофиза лечением выбора является транссфенои-дальная операция с или без последующей лучевойтерапией. Возможно применение октреотида и бро-мокриптина, однако их эффект слаб и непродолжи-телен. Лечение ятрогенного тиреотоксикоза, вы-званного острой передозировкой левотироксина,направлено на быструю элиминацию препарата изорганизма, проводится лаваж желудка с древеснымуглем и секвестрами жирных кислот (холестирами-нами), в тяжелых случаях проводят плазмоферез

24

Труд

ный

паци

ент

№ 1

, ТОМ

10,

201

2ТП

№ 1 или диализ. Тиреотоксикоз, связанный со struma

ovarii требует хирургического лечения опухоли яич-ника, при злокачественной опухоли проводитсяпоследующая тиреоидэктомия [3]. Для лечения ме-тастазов дифференцированного рака щитовиднойжелезы после достижения эутиреоза с помощью ти-реостатической терапии используется радиоактив-ный йод. Трофобластический тиреотоксикоз (припузырном заносе или хорионкарциноме) требуетлечения основного заболевания.

Таким образом, выбор метода лечения зависит отэтиологии заболевания, размеров и расположенияЩЖ, наличия осложнений тиреотоксикоза и сопут-ствующей патологии. Для заболеваний, связанных сгиперпродукцией тиреоидных гормонов в ЩЖ, по-казана консервативная терапия тиреостатиками, ра-диойодтерапия с 131I или оперативное лечение. Забо-левания, связанные с разрушением паренхимы ЩЖи высвобождением ранее синтезированных гормо-нов или экстратиреоидной их продукцией, специа-лизированной тиреостатической терапии, как пра-вило, не требуют.

Литература

1. Петунина H.А., Трухина Л.В. Болезни щитовидной железы. М.:

ГЭОТАР-Медиа, 2011; 74–106

2. Abraham-Nordling M., TЪrring O., Lantz M. et al. Incidence of hy-

perthyroidism in Stockholm, Sweden, 2003-2005. Eur J Endocrinol.

2008; 158: 823–827.

3. Braverman L.E., Utiger R.D. The thyroid: a Fundamental and clini-

cal text. 9th ed Phylodelphia: Lippicott, Williams, Wilkins. 2005;

665–684.

4. Brownlie B.E.W., Wells J.E. The epidemiology of thyrotoxicosis in

New Zealand: incidence and geographical distribution in North Canter-

bury, 1983–1985. Clin Endocrinol (Oxf). 1990; 33: 249.

5. Laurberg P., Pedersen K.M., Vestergaard H., Sigurdsson G. High

incidence of multinodular toxic goitre in the elderly population in a low

iodine intake area vs. high incidence of Graves’ disease in the young in a

high iodine intake area: comparative surveys of thyrotoxicosis

epide¬miology in East-Jutland Denmark and Iceland. J Intern Med.

1991; 229: 415–420.

6. Bahn R.S., Burch H.B., Cooper D.S., Garber J.R. et al. Hyperthy-

roidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of

the American Thyroid Association and American Association of Clinical

Endocrinologists. Endocr Pract. 2011 May-Jun; 17 (3): 456–520.

7. Mitsiades N., Poulaki V., Tseleni-Balafouta S. et al. Fas ligand ex-

pression in thyroid follicular cells from patients with thionamide-treated

Graves’ disease. Thyroid. 2000; 10: 527–532.

8. Zantut-Wittmann D.E., Tambascia M.A., da Silva Trevisan M.A. et

al. Antithyroid drugs inhibit in vivo HLA-DR expression in thyroid follicu-

lar cells in Graves’ disease. Thyroid. 2001; 11: 575–580.

9. Wang P.W., Luo S.F., Huang B.Y. et al. Depressed natural killer acti-

vity in Graves’ disease and during antithyroid medication. Clin Endocri-

nol (Oxf). 1988; 28: 205–214.

10. Koenig R.J. Regulation of type I iodothyronine deiodinase in he-

alth and disease. Thyroid. 2005; 15: 835–840.

11. Fumarola A., Di Fiore A., Dainelli M., Grani G., Calvanese A. Medi-

cal treatment of hyperthyroidism: state of the art. Exp Clin Endocrinol

Diabetes. 2010 Nov; 118 (10): 678–84.

12. Abraham P., Acharya S. Current and emerging treatment options

for Graves' hyperthyroidism. Ther Clin Risk Manag. 2010 Feb; 2: 6:

29–40.

13. Abraham P., Avenell A., Watson W.A., Park C.M., Bevan J.S. A sy-

syematic review of drug therapy for Graves’ hyperthyroidism. Eur J En-

docrinol. 2005; 153: 489–498.

14. El Fassi D., Nielsen C.H., Bonnema S.J., Hasselbalch H.C., Hege-

dus L. B lymphocyte depletion with the monoclonal antibody rituximab

in Graves’ disease: A controlled pilot study. J Clin Endocrinol Metab.

2007; 92: 1769–1772.

15. Franklyn J.A., Maisonneuve P., Sheppard M., Betteridge J., Boyle

P. Cancer incidence and mortality after radioiodine treatment for hypert-

hyroidism: a population-based cohort study. Lancet.1999; 353:

2111–2115.

16. Ron E., Doody M.M., Becker D.V. et al. Cancer mortality following

treatment for adult hyperthyroidism. Cooperative Thyrotoxicosis Thera-

py Follow-up Study Group. JAMA. 1998; 280: 347–355.

17. Tamagna E., Levine G.A., Hershman J.M. Thyroid hormone con-

centrations after radioiodine therapy for hyperthyroidism. J Nucl Med.

1979; 20: 387.