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CAPITULO IV-489 Tumores neuroendocrinos pancreáticos Enciclopedia Cirugía Digestiva F. Galindo y colab.

TUMORES NEUROENDOCRINOS PANCREÁTICOS

Luis E. Sarotto (h) Profesor Titular de Cirugía (*) Jefe de División Cirugía Gastroenterológica (**)

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Héctor Andrés Lagos González Fellowship Cirugía Gastroenterológica (**) Ayudante de primera Ad Honoren. (*) (*) Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires. (**) Hospital de Clínicas José de San Martin, Buenos Aires. 1. Introducción 2. Clasificación e histopatología 3. Diagnóstico 4. Tumores neuroendocrinos pancreáticos no funcionantes 5. Tumores neuroendocrinos pancreáticos funcionantes o específicos a. Insulinoma a*) Aspectos generales b*) Diagnóstico c*) Métodos por imágenes d*) Tratamiento ------------------------------------------------------------- SOROTTO LE (H), LAGOS GONZALEZ HA: Tumo-res neuroendocrinos pancreáticos. En F. Galindo: Enciclopedia Cirugía Digestiva. www.sacd.org.ar 2019;TOMO IV-489, pág. 1-20

b. Gastrinoma a*) Aspectos generales b*) Diagnóstico y presentación clínica c*) Métodos por imágenes d*) Tratamiento c. Glucagonoma d. Vipoma

e. Somatostatinoma

6. Síndromes pluriglandulares con afectación del páncreas 7. Principios del tratamiento farmacológico en tumores neuroendocrinos del páncreas y tratamiento de metástasis 8. Conclusiones 9. Bibliografía

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1. Introducción Los tumores neuroendocrinos se originan en células con capacidad de elaborar y secretar polipéptidos con actividad hormonal o de neurotransmisor que pertenecen al sistema neuroendocrino difuso. En términos generales, los tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP) son tumores originados en células de los islotes de Langerhans con capacidad para secretar hormonas específicas. (53) La prevalencia estimada de TNEP es de 25 – 30 casos por cada 100.000 habitantes en países desarrollados. Dicha prevalencia se encuentra en aumento debido a avances en métodos diagnósticos. (43,55) Representan de 3 a 5 % de las neoplasias pancreáticas y, en general, tienen un mejor pronóstico que los tumores exocrinos pancreáticos más comunes. (23) La tasa de supervivencia general a 5 años es aproxi-madamente 42 %. (23,15) El comportamiento oncológico de los TNEP es altamente variable, en su mayoría, son de bajo a moderado potencial maligno. La etiología, continúa siendo materia de inves-tigación. La forma de presentación esporádica comprende el 90% de los TNEP y se asocia a defectos en la expresión de genes supresores de tumores localizados en cromosomas 1, 3p, 6q, 11q, 17p y 22q. ó a la expresión de oncogenes en cromosomas 4 y 9q. (18,42) Cerca de un 10% de los TNEP se asocian con síndromes endocrinológicos familiares como Neoplasia endocrina múltiple (NEM1), enfermedad de von Hippel-Lindau, Neurofibro-matosis tipo 1, y Esclerosis Tuberosa. La neoplasia endocrina múltiple autosómica dominante tipo 1 (NEM-1) que consiste en

tumores de la hipófisis anterior, la paratiroides y la porción endocrina del páncreas, que resultan de la inactivación del gen supresor de tumores Menin ubicado en el cromosoma 11q13. (7)

2. Clasificación e histopatología A grandes rasgos los TNEP se clasifican en tres grupos, los funcionantes, que se asocian a síndromes clínicos característicos, los no funcionantes son detectados incidentalmente o por efectos clínicos indirectos asociados al tumor y un tercer grupo de tumores secretantes no funcionantes que son capaces de producir hormonas a niveles subclínicos (Cuadro Nro. 1). Aproximadamente un 10% - 30% de los TNEP son funcionantes (13) y se asocian a cinco síndromes clínicos, que toman el nombre de la hormona que producen (tabla 1). Los TNEP no funcionantes comprenden el grupo de tumores más frecuentes y se manifiestan con dolor y pérdida de peso hasta en un 50% de los casos, y en el resto, pueden presentarse como hallazgo incidental, así como también pueden presentar ictericia, masa palpable o hemorragia. (28) Otros tumores secretan péptidos tales como neurotensina, bombesina, encefalinas y polipéptido pancreático, estos son siempre no funcionantes, debido a que tales sustancias no determinan síndrome clínico alguno. (7)

Macroscópicamente, los tumores neuroen-docrinos pancreáticos aparecen como lesiones bien delimitadas, parcial o totalmente encapsuladas, que miden desde 1 cm hasta 15 cm. Microscópicamente pueden adoptar tanto una disposición trabecular, como una

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TUMOR-PEPTIDO I SINDROME CUADRO CLINICO

I INSULINOMA/ I insulina

Hiperinsulinismo endógeno

- . - Hipoglucemia de ayuno - - - Síntomas por respuesta simpaticoadrenal: - Sudoración, ansiedad, hambre, temblor, - nauseas, palpitaciones y taquicardia. - - Progresa a síntomas de neuroglucopenia: - fatiga, cefalea, alteraciones visuales, - dificultad en el habla, incapacidad de - conentración, alteraciones del coporta- - miento, puede evolucionar hasta la

pérdida de conciencia, coma y alteracio-

neurológicas irreversibles.

GASTRINOMA/ Gastrina

Síndrome de Zollinger-Ellison

- - Hipersecreción ácida gástrica y enfermedad - ulcerosa péptica. - - Dolor abdominal - - Diarrea

- - Se puede asociar a reflujo gastroesofágico

GLUCAGONOMA/ Glucagon

Síndrome de las 4 D Síndrome “dulce” (Sweet)

- - Dermatosis - - Diarrea - - Depresión - - Trombosis venosa profunda - - Además: Diabetes. Pérdida de peso.

- - Queilitis.

Síndrome de Mac Gavran o Eritema migratorio necrolítico

- - Maculopápulas eritematosas y purpúricas - que volucionan en 7 a 14 días a descama- - tivas localizadas en áreas de fricción y - resuelven sin dejar cicatriz; sólo queda una - decoloración color bronce. - - Menos frecuentemente puede haber

- estomatitis o glositis.

VIPOMA / Péptido inhibidor Vasoactivo

Síndrome de Verner-Morrison Ó Síndrome WDHA

- - Diarrea secretora acuosa refractaria al - tratamiento médico acompañada de - hipokalemia y aclorhidria (ausencia de úlceras

- pépticas)

I SOMASTOSTA- TINOMA- Somastostatina

Síndrome inhibitorio

- - Diabetes mellitus (inhibición de la liberación - de insulina) - - Esteatorrea - - Litiasis vesicular (inhibición de liberación de - colecistoquinina) - - Aclorhidria (inhibición liberación de gastrina).

- - Pérdida de peso

Cuadro Nro. 1 Tumores neuroendocrinos pancreáticos que pueden manifestarse por un síndrome clínico

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disposición sólida o en rosetas (acinar). El estu dio de la pieza operatoria mediante técnicas de inmunohistoquímica permite identificar uno o más polipéptidos secretados por el tumor. Sin embargo, es la combinación del síndrome clínico, el análisis hormonal en sangre por radioinmunoensayo y el estudio postoperatorio por inmunohistoquímica lo que permite poner el nombre definitivo al tumor endocrino. Una característica anatomopatológica particular de los tumores neuroendocrinos es la dificultad para establecer su benignidad o malignidad, incluso en el examen de la pieza quirúrgica. Solamente las metástasis hepáticas o ganglionares definen a un tumor como maligno. En cambio, la presencia de figuras mitóticas o pleomorfismo, e incluso la invasión vascular, perineural o de estructuras vecinas no son criterios histopatológicos válidos. (52) De acuerdo a la clasificación clínicopa-tológica de la Organización Mundial de la Salud, los principales factores que determinan el comportamiento de los tumores neuroen-docrinos pancreáticos serían el tamaño tumoral, el número de mitosis, los valores de Ki67 y la invasión vascular o neural. (27) El Ki67 actúa como marcador de proliferación celular y los valores elevados se asocian con tumores de comportamiento maligno. (30) El diagnóstico histológico de malignidad en TNEP es dificultoso, por otra parte, la presencia de metástasis implica comportamiento maligno per se. A pesar de los avances en el conocimiento de alteraciones genéticas y moleculares asocia-das a el desarrollo de TNEP, no se han logrado identificar genotipos ni fenotipos asociados a estos tumores. Las mutaciones genéticas mayormente descriptas involucran a los genes MEN-1 ubicado en el cromosoma

11q13 y el gen DAXX/ATRX, los cuales tienen efecto en la remodelación de la cromatina. (48) Además se han descrito alteraciones en la vía metabólica mTOR hasta en un 14% de TNEP. Lo cual podría representar una opción de tratamiento con inhibidores de la mTOR. (19)

3. Diagnóstico En forma global el diagnóstico de TNEP se hace ante el hallazgo de alteración hormonal específica o ya sea por métodos de imágenes. Se recomienda iniciar el estudio con algún método no invasivo como ecografía, tomo-grafía computada o resonancia magnética.

Figura Nro. 1. RMN de abdomen. Lesión focal hiperin-tensa en T1 (flecha) localizada en cola pancreática en paciente portador de Insulinoma pancreático.

Gran parte de los Tumores neuroen-docrinos pancreáticos presentan células con sobreex-presión de receptores de soma-tostatina, lo cual permite utilizar análogos de

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somatostatina radiomarcados como el OctreoScan que son detectables por estudios asistidos por medicina nuclear como la cintigrafía, los cuales siendo combinados con imágenes tomográficas (SPECT) han demostrado tasas de detección entre un 50% a 70% de Tumores neuroendocrinos pancreáticos (28) La tomografía por emisión de positrones (PET- CT) convencional es útil en la detección de tumores neuroendocrinos pancreáticos alta-mente diferenciados. (25) Sin embargo, en el caso que son pobremente diferenciados el uso de análogos de somatostatina marcados con Galio (Ga-DOTA-Octreotide) permite aumentar la sensibilidad del PET-CT en comparación a la cintigrafía con Octreoscan y otros métodos por imágenes. (50,37) (Fig. 2 y 3).

Figura Nro. 2. PET CT con Ga-DOTA-Octreotide. Se observa hipercaptación de trazador en punta de flecha correspondiente a TNEP pancreático.

El uso de estudios invasivos como la eco-endoscopía además de detectar Tumores neuroendocrinos pancreáticos permite en casos seleccionados realizar punciones para estudio citológico de las lesiones, además de.

Figura Nro. 3 Comparación de Octreoscan (izquierda) y DOTA PET con Gadolinio (derecha) en el mismo paciente

realizar mediciones con elastografía cualitativa y cuantitativa. Ciertos marcadores bioquímicos son de utilidad para el diagnóstico, evaluación de respuesta al tratamiento y detección de recurrencia de tumores neuroendocrinos pancreáticos, tanto en tumores funcionantes como en los no funcionantes. Las principales sustancias utilizadas como biomarcadores son la cromogranina A, la enolasa especifica neuronal, subunidades de la gonadotrofina humana coriónica, el polipéptido pancreático (PP), la ghrelina y neurotensina. (12,34) La cromogranina A (CgA) es útil como biomarcador en Tumores neuroendocrinos pancreáticos funcionantes y no funcionantes. (11) Los niveles de CgA elevados se observan en un 50% hasta 100% de tumores neuroen-docrinos pancreáticos (36). El tamaño tumoral, la progresión de la enfermedad y el grado de malignidad tumoral afectan en forma directamente proporcional a los niveles séricos de CgA. (4)

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Figura Nro.4 Ecoendoscopía, lesión focal en cola de páncreas. Se observa formación isoecogenica doppler negativa de bordes regulares 3x10mm en paciente con diagnóstico de insulinoma pancreático

Las presentaciones clínicas de cada tipo de tumores neuroendocrinos pancreáticos es altamente variable, por ende, el diagnóstico específico de cada subtipo se debería ajustar a cada caso en particular. No se recomienda el uso sistemático de estudios de genética molecular para el diagnóstico de estos tumores.

4. Tumores neuroendocrinos pancreáticos no funcionantes Comprenden del 30 al 40 % de los tumores neuroendocrinos. (13) Entre el 80 y el 90 % son

malignos. (26) Clínicamente sólo se manifiestan por dolor abdominal inespecífico o por ictericia secundaria a la obstrucción de la vía biliar principal. Por lo general no hay anorexia ni pérdida de peso. Todos los que son sintomáticos miden 2 cm o más y pueden ser detectados con los métodos por imágenes. Su aspecto, similar al del resto de los tumores neuroendocrinos, permite diferenciarlos preoperatoriamente del carcinoma ductal. La confirmación de su naturaleza endocrina sólo se obtiene durante el examen de la pieza quirúrgica. (44)

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5. Tumores neuroendo-crinos pancreáticos funcionantes o específicos

a. Insulinoma

a*) Aspectos generales Es el tumor neuroendocrino pancreático más frecuente. El 90 % de los insulinomas son únicos, mientras que el 10% restante son múltiples o hiperplasias (nesidioblastosis). El 98 % de ellos se localizan en el páncreas y el 2% pueden ser hallados en localizaciones tan diversas como estómago, duodeno, divertículo de Meckel y yeyuno. La gran mayoría de los insulinomas mide menos de 2 cm. La incidencia estimada es 1 a 3 casos por millón de personas por año y el 60% son mujeres. (44,

39) Los síntomas y signos más importantes del insulinoma son de origen neurológico. Consis-ten en cambios de conducta, alucinaciones, confusión, cefalea, visión borrosa, parestesias, crisis convulsivas, nístagmo y coma. Todos ellos son secundarios a la hipoglucemia orgánica resultante de la sobreproducción de insulina por el tumor. La tríada diagnóstica de la hipoglucemia orgánica fue descripta por Whipple en 1935 y consiste en: 1) síntomas y signos por hipoglucemia grave; 2) glucemia menor de 0,45 mg/dl; y 3) alivio inmediato del cuadro mediante la administración de azúcar. La severidad de los trastornos neurológicos hace que los enfermos con insulinoma sean a menudo tratados por tiempo prolongado en

centros psiquiátricos, lo cual retrasa el diagnóstico y puede ocasionar lesiones cerebrales definitivas. El insulinoma también puede manifestarse por sintomatología cardiovascular (palpitacio-nes, angor, arritmias) o digestiva (vómitos, diarreas)

b*) Diagnóstico Existen diversas pruebas para provocar la hipoglucemia característica del insulinoma, tales como la administración de tolbutamida, glucagón, calcio o L-leucina. Sin embargo, el test más específico para el diagnóstico de hiperinsulinismo endógeno es el ayuno de 72 horas. Un 65 % de los insulinomas presentan hipoglucemia en las primeras 24 horas, un 93 % a las 48 horas y el 99 % a las 72 horas. (39) Las cifras de glucemia diagnósticas son menos de 40 mg/dl. El diagnóstico de hiperin-sulinismo endógeno se basa en constatar, junto a los síntomas de hipoglucemia, niveles bajos de glucemia con niveles de insulina y de péptido C elevados, aumento de concen-tración plasmática de proinsulina y cuerpos cetónicos bajos (beta hidroxibutirato). Además, se acompaña la desaparición de los síntomas después de ingerir alimentos y la comprobación de ausencia de secretagogos de insulina en plasma. La determinación del péptido C durante la hipoglucemia es útil para diferenciar la hipoglucemia orgánica de la hipoglucemia reactiva o de la provocada con propósito de simulación. En la hipoglucemia reactiva o por simulación, la secreción de péptido C se reduce hasta casi un 50%, lo cual no ocurre en la hipoglucemia orgánica donde está aumentado. En conclusión, el laboratorio permite establecer que existe un insulinoma cuando en la prueba de ayuno la glucemia

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desciende por debajo de 0,45 mg/dl, la relación insulina/glucemia es mayor de 0,5 y se elevan los niveles de péptido C. La determinación de marcadores habitua-les de tumores neuroendócrinos, como la cromogranina A, no está justificada de rutina en el diagnóstico del insulinoma. Sin embargo, los niveles circulantes de cromogranina A han demostrado correlacionarse con el volumen tumoral y sus valores especialmente elevados (mayores de 5000 ng/mL) han sido asociados a un peor pronóstico (2,3,9,21)

c*) Métodos por imágenes La sensibilidad de la ecografía transabdo-minal en la detección de insulinomas varía entre el 17 y 79% según el tamaño y la localización del tumor en el páncreas. Se puede mejorar utilizando realce con contraste (contrast enhanced ultrasonography o CEUS) que presenta una sensibilidad del 78 a 86% para los tumores pancreáticos y 99% para las metástasis hepáticas. (21) La ecoendoscopía es una alternativa más invasiva que se suele presentar como la técnica más efectiva en el diagnóstico de insulinoma llegando a diagnosticar entre el 70 al 95% de los casos si el endoscopista es experimentado y es el estudio de elección aun cuando la tomografía o la resonancia fueran negativas. Tiene la ventaja de permitir la obtención de una muestra biopsia por punción aspiración con aguja fina y ayuda a evaluar si es posible la enucleación dado que mide la distancia entre el tumor y el ducto pancreático. (51) Recientemente se introdujo el uso de medicina nuclear para diagnóstico de tumores neuroendócrinos. El OctreoScan consiste en la

marcación de análogos de la somatostatina con isótopos radiactivos y visualiza, aproxima-damente, el 88 % de los glucagonomas, el 73 % de los gastrinomas, 73 % de los VIPomas, 73 % de los tumores no funcionantes y el 46 % de los insulinomas. (1,24) La arteriografía selectiva de las arterias mesentérica superior, esplénica, gastroduo-denal y pancreática dorsal con inyección intraarterial de calcio detecta el 88 al 100% de los insulinomas. Las bases de la prueba descansan en que el gluconato de calcio no estimula la secreción de insulina en las células beta normales, pero sí en las del insulinoma. (fig. 5).

Figura Nro. 5 Arteriografía con estimulación con calcio para localización de insulinomas pancreáticos. Se observa punción femoral y opacificación con contraste intraarterial de arteria esplénica. (44)

d*) Tratamiento En el adenoma benigno está indicada la simple enucleación quirúrgica sin resección pancreática. Este método es especialmente aplicable en el insulinoma de la cabeza del

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Cuadro Nro.2 Algoritmo para localizar el insulinoma. (44)

páncreas, ya que evita la duodenopancrea-tectomía cefálica. Si el tumor se halla en el cuerpo o la cola de páncreas y su enucleación es difícil por la íntima relación con el conducto de Wirsung o los vasos mayores, es preciso realizar una pancreatectomía izquierda. Esta técnica también está indicada en los insulinomas múltiples de cuerpo y cola. Un aspecto esencial durante la cirugía del insulinoma es la determinación seriada de la glucemia. Un ascenso brusco de la glucemia es el signo más objetivo de que la operación ha sido completa. También es indispensable que el patólogo estudie inmediatamente por congelación la pieza quirúrgica para confirmar la presencia de tejido tumoral.

A pesar de la utilidad de todas las técnicas de localización preoperatoria, existe un porcentaje de tumores que no van a ser localizables antes de la cirugía. Debido a la alta sensibilidad y bajo costo la palpación del páncreas y la ecografía intraoperatoria, deberían ser utilizadas para la localización del o de los insulinomas. (fig. 6). Si el insulinoma no fuera detectado por palpación o ecografía, se deberá extirpar el sector marcado como presunto territorio tumoral por arteriografía selectiva y estimulación con calcio. En caso contrario existen dos conductas posibles: 1) resecar a ciegas el cuerpo y la cola del páncreas e investigar de inmediato en la pieza extirpada la presencia del tumor, y en caso de

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no hallarlo, extender la resección a ciegas al istmo y parte de la cabeza del páncreas; o 2) no efectuar resección alguna y seguir al paciente en el postoperatorio alejado hasta que la aparición del tumor justifique la reintervención. La elección entre ambas conductas depende de la gravedad de la sintomatología. La resección a ciegas está indicada en los pacientes con sintomatología severa, mientras que el control puede ser indicado en pacientes con sintomatología leve.

Figura Nro. 6 Visión ecográfica laparoscópica de insuli-noma de 1.2 cm de diámetro en cabeza de páncreas. Presenta bordes bien definidos con plano de separación con conducto de Wirsung.(44)

En los insulinomas benignos, la cirugía permite la curación definitiva del síndrome hasta en el 96 % de los casos. En los insu-linomas malignos con metástasis hepáticas la cirugía no está indicada, en estos casos de enfermedad avanzada se sugiere realizar en conjunto el tratamiento farmacológico de las hipoglucemias con Diazoxido y el tratamiento tumoral con análogos de la somatostatina si el Octreoscan fue positivo. Agentes quimiote-

rapéuticos de reciente inserción como el Everolimus también han demostrado resultados prometedores, aunque falta evidencia científica que lo sustente. (16)

b. Gastrinoma

a*) Aspectos generales El gastrinoma es uno de los tumores neuro-endocrinos gastroenteropancreáticos más frecuentes. Su localización más común es el duodeno y el páncreas. Se debería considerar el diagnóstico de Zollinger- Ellison en todo paciente con úlceras en ausencia de otras causas como Helicobacter pylori o antiinfla-matorios no esteroides, especialmente si presentan mala respuesta al tratamiento o se acompañan de reflujo gastroesofágico grave o de síndrome diarreico crónico de causa desconocida, o de ambos. (44) La incidencia de gastrinoma se encuentra entre 0,5 a 2 casos por millón personas por año. La edad media de aparición es de 50 años (7-90 años). Un 75-80 % de los gastrinomas son esporádicos y de éstos un 40-85 % son malignos. En el 70 % de los casos el gastrinoma es esporádico, mientras que en el 30 % se asocia con el síndrome NEM I. Con frecuencia el gastrinoma es múltiple, sobre todo cuando forma parte del síndrome NEM I. Los casos asociados a síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 se presentan como tumores gástricos clasificados como tipo 2, de pequeño tamaño y multifocales, con una fase previa de hiperplasia de células G productoras de gastrina que evoluciona de forma progresiva, más difícilmente detectables que las formas esporádicas.(18)

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Cuadro Nro. 3 Clasificación y causas de hipergastrinemia de acuerdo a secreción ácida

b*) Diagnóstico La enfermedad ulcerosa y la diarrea son las manifestaciones clínicas más importantes. A diferencia del ulceroso habitual, los porta-dores de un gastrinoma presentan úlceras persistentes con escasa respuesta terapéutica, a menudo múltiples y de localización poco habitual (cuarta porción duodenal, yeyuno). La hemorragia es frecuente, así como la recidiva después de un tratamiento quirúrgico conven-cional de la úlcera. La diarrea ocurre en más de un tercio de los casos. Algunos pacientes desarrollan malab-sorción de vitamina B que no se corrige con la administración oral de factor intrínseco sino al elevar farmacológicamente el pH luminal.

El diagnóstico bioquímico se basa en el hallazgo de una gastrina sérica en ayunas entre 5 y 10 veces por encima del valor normal de 100 pg/mL por radioinmunoanálisis (RIA), superando valores de 1000 pg/mL. Los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores H2 inducen elevaciones de la gastrina en muchos pa-

cientes que los toman, pero las elevaciones suelen ser modestas y, en solo un 2% de los casos, los niveles de gastrina son superiores a 400 pg/mL. El principal diagnóstico diferencial luego de documentar un valor de gastrina basal marcadamente elevada es la gastritis crónica atrófica. (16) Para el diagnóstico diferencial con otras hipergastrinemias se utiliza la determinación de gastrina estimulada con secretina o calcio. La prueba con secretina consiste en la administración intravenosa de 2 Ul/kg de secretina en 10 ml de solución salina, durante 30 segundos. El aumento de la gastrinemia a más del 100 % del valor basal es patogno-mónico del gastrinoma (38)

c*) Métodos por imágenes Es más difícil localizar preoperatoriamente al gastrinoma que al insulinoma. Esto no sólo se debe a su pequeño tamaño (por lo general menos de 2 cm), sino a que el 40 % de los gastrinomas no asientan en el páncreas sino

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en tejidos adyacentes. Se denomina triángulo de los gastrinomas al área comprendida entre los tres puntos siguientes: 1) la unión entre el conducto cístico y el colédoco; 2) la unión entre la segunda y la tercera porción del duodeno; 3) la unión entre la cabeza y el istmo del páncreas (fig. 7). En esta área, que comprende la cabeza del páncreas, paredes duodenales, glanglios regionales y tejidos grasos adyacentes, toman origen el 90 % de los gastrinomas.

Figura Nro. 7 Triángulo de los gastrinomas

La ecografía transabdominal tiene valor limi-tado. Puede detectar gastrinomas en un 30 % de los casos, principalmente si su tamaño es mayor de 3 cm. Las exploraciones más utilizadas son la ecoendoscopia y la tomografía computada helicoidal para localización y tamaño del tumor y la gammagrafía para receptores de somatostatina que nos habla de funcionalidad y metástasis. También son de utilidad la resonancia magnética, la PET/CT (positron emision tomography/computed tomography) y la ecografía intraoperatoria. En un 20 % de

pacientes no se logra identificar el gastrinoma con las técnicas de imagen convencionales ni con el OctreoScan, por lo que se recurre a técnicas intraoperatorias como la localización por palpación, la transiluminación duodenal y la ecografía intraoperatoria.

d*)Tratamiento El tratamiento del gastrinoma debe ser principalmente quirúrgico y precoz, con el objetivo de prevenir la aparición de metástasis hepáticas. Se recomienda enucleación del tumor y linfáticos regionales siempre que sea posible. De no hallarse tumor, es prudente no realizar procedimiento alguno y controlar farmacológicamente la hipersecreción gástrica en el postoperatorio, con miras a una reexploración ulterior. Debido a la frecuente localización extrapancreática del gastrinoma, la resección a ciegas de un sector del páncreas está contraindicada. Una duodenopancreatec-tomía con preservación de píloro se considera necesaria ante la presencia de lesiones múltiples y, especialmente, si hay una base genética (MEN 1). (31) El tamaño del tumor es fundamental en la indicación del tratamiento quirúrgico: clásicamente se consideraba indispensable por encima de los 3 cm, recomendable por encima de 2 cm o menos de 2 cm pero con crecimiento demostrado, e innecesario por debajo de 2 y sin crecimiento Sin embargo, algunos autores son partidarios de técnicas más enérgicas que incluyen desde cirugía de los tumores localizados en cabeza de páncreas mayores de 1 cm realizando enucleación del tumor y pancreatectomía distal, hasta duodenopan-createctomía, siempre que el tumor se visualice con técnicas de imagen. La cirugía

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Cuadro Nro. 4

Racionalidad terapéutica en pacientes con gastrinoma (44) duodenopancreática de estos tumores no está exenta de mortalidad y complicaciones, como fistulas pancreáticas o biliares y la más frecuente −la diabetes mellitus− en hasta un 80% o más de los pacientes operados. (44) Alrededor del 60 % de los gastrinomas se presentan con metástasis. En ellos la cirugía está contraindicada y el tratamiento se limita al control de la hipersecreción gástrica (mediante inhibidores de la bomba de protones) y al tratamiento antitumoral con análogos de la somatostatina. Cuando no existen metástasis se debe recurrir a la cirugía con el propósito de extirpar el tumor.

c. Glucagonoma Los glucagonomas son casi siempre malig-nos, de localización exclusivamente intrapan-creática y de un tamaño superior a los 3 cm. Su incidencia es de 0,2 caso por millón de habitantes por año. La sintomatología clínica se debe al exceso de glucagón circulante. El hallazgo más característico es el síndrome de Mac Gavran una dermatitis eccematosa sobre un eritema necrolítico migratorio. Estas lesiones evolu-cionan en 7 a 14 días desde máculas erite-

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matosas hasta ampollas voluminosas con líquido; más tarde con necrosis central y lesiones eccematosas, para finalizar con un aclaramiento central de las lesiones y descamación. Aparecen en zonas de fricción como el periné, glúteos y manos, así como en la cara y las extremidades. También puede existir glositis, estomatitis y vulvovaginitis. Todas estas lesiones son similares a las observadas en la carencia de zinc y aminoá-cidos y de hecho, mejoran si se administran estas sustancias. (44) También es frecuente la intolerancia a la glucosa o la diabetes, la diarrea y una anemia normocítica y normocrómica. En todos los casos el nivel sanguíneo de glucagón es superior a los 150 pg/ml, lo cual permite confirmar el diagnóstico. Debido al tamaño, lo más frecuente es que los métodos por imágenes identifiquen fácilmente al tumor.

Figura Nro. 8 Glucagonoma. Eritema necrolítico migratorio

La resección del sector de páncreas donde asienta el tumor es el tratamiento de elección. La presencia de metástasis no contraindica la cirugía; por el contrario, de ser técnicamente posible, se las debe extirpar junto con el tumor primario. La resección asociada con

Figura Nro. 9 Estado evolutivo de la piel en un paciente en un paciente con eritema necroloítico migratorio por glucagonoma resecado

quimioterapia (dimetiltriazenoimidazol-carbo-xamida, estreptozotocina y 5-fluoruracilo) ha permitido supervivencias a los 5 años superiores al 50%. Los análogos de somatos-tatina pueden mejorar el eritema necrolitico y la diarrea. (1)

d. Vipoma Al igual que los glucagonomas, los vipomas son tumores frecuentemente malignos, asientan casi siempre en el páncreas y a menudo miden más de 3 cm. En los niños, en cambio, los vipomas se originan en las cadenas ganglionares del sistema nervioso autónomo y la médula adrenal. Los vipomas se manifiestan clínicamente por el síndrome de Verner-Morrison, caracterizado por diarreas líquidas profusas, hipopotasemia severa, deshidratación y aclorhidria. La sustancia de origen tumoral responsable del síndrome es el péptido intestinal vasoactivo llamado VIP (vasoactive intestinal polypeptide),

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que estimula la secreción de agua y electrólitos a partir del intestino y el páncreas e inhibe la secreción ácida. El diagnóstico se confirma mediante el hallazgo en sangre de cifras de VIP superiores a 200 pg/ml. Los métodos por imágenes identifican al tumor en el 70 al 80 % de los casos. En el 20 al 30 % restante puede tratarse de una hiperplasia o de un tumor muy pequeño. (10) La enucleación está indicada en los tumores benignos pequeños. En los tumores mayores de 2 cm corresponde la resección pancreática. Si el tumor no puede ser hallado, se debe extirpar a ciegas el cuerpo y la cola de páncreas. La cirugía no se halla contraindicada en caso de metástasis, y de ser posible, éstas deben ser incluidas en la resección. Se ha demostrado mejoría de la diarrea y disminución de niveles plasmáticos de VIP con análogos de somatostatina. Puede haber taquifilaxia que requiere aumentar la dosis aún después de meses o años de tratamiento. En pacientes con tolerancia a los análogos, el Interferón ha demostrado ser útil para controlar los síntomas.

e. Somatostatinoma El Somatostatinoma es el tumor endocrino menos frecuente. En el 70 % de los casos se origina en el páncreas y en el 30 % en tejidos adyacentes. (25) Su tríada diagnóstica, inte-grada por litiasis biliar, diabetes y esteatorrea, es clínicamente poco llamativa y no orienta hacia la búsqueda de un tumor. Los métodos por imágenes detectan con facilidad los somatostatinomas intrapancreáticos ya que suelen medir más de 3 cm; en cambio, los extrapancreáticos son más pequeños y pue-den no ser identificados en el preoperatorio. El

diagnóstico se confirma por la presencia en sangre de cifras de somatostatinemia supe-riores a 160 pg/ml. En el 74 % de los casos existen metástasis en el momento de la cirugía. La mayoría de los somatostatinomas asientan en la cabeza pancreática, y en ausencia de metástasis múltiples bilaterales, está indicado realizar una duodenopancreatectomía cefálica. El tratamiento paliativo consiste en la administración de quimioterapia. Aunque parece paradójico tratar un somatostatinoma con análogos de la somatostatina, hay reportes de mejoría de los síntomas al indicar esta terapéutica

6. Síndromes pluriglandulares con afectación del páncreas La neoplasia endocrina múltiple tipo I (NEM I) es una enfermedad autosómica dominante con alta penetrancia genética que se caracteriza por la coexistencia de hiperplasia o neoplasia paratiroidea, tumores neuroendocrinos de células de los islotes pancreáticos y adenoma de hipófisis. El MEN I es un gen supresor ubicado en el cromosoma 11q13 que codifica para la proteína menina, la cual en unión al ADN de doble cadena actúa como supresor tumoral. Las mutaciones en dicho gen conllevan a la presencia de síndromes clínicos que pueden coexistir en forma sincrónica o meta sincrónica. El diagnóstico de NEM I se realiza por identificación de mutaciones en el gen MEN I por técnicas de genética molecular, o por la presencia de la enfermedad en dos individuos

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de primer grado de consanguinidad o por la presencia de dos o más síndromes clínicos en un mismo individuo. Las mediciones bioquími-cas de PTH, prolactina, gastrinemia en ayuno y el test de estimulación con calcio están incluidas en el algoritmo diagnóstico. La localización de tumores en la neoplasia endocrina múltiple tipo I se realiza a través de los métodos ya descriptos anteriormente en este capítulo y para los cuales se han reportado altas tasas de detección de TNEP. El tratamiento quirúrgico de las lesiones tumorales asociadas a NEM I continúa siendo uno de los ejes principales, sin embargo, se debería ajustar a cada caso en particular. El pronóstico de la enfermedad es bueno en términos generales y se han reportado tasas de sobrevida de hasta 93% a 15 años. (30)

7. Principios del trata-miento farmacológico en tumores neuroendocri-nos del páncreas La terapia sistémica está indicada en casos de enfermedad localmente avanzada o metas-tásica. Los mecanismos involucrados en el tratamiento farmacológico de TNEP incluyen la inhibición del crecimiento celular en algunos casos y en otros el control o disminución en la angiogénesis tumoral. Los análogos de somatostatina poseen la capacidad de unirse a los receptores de soma-tostatina y producir control de los síntomas como también inhibir el crecimiento tumoral. Diversos ensayos clínicos aleatorizados han demostrado tasas de remisión o respuesta a lanreotide e interferón alfa hasta en un 25% a

32% en TNEP metastásicos funcionantes y no funcionantes. (14,40) Sin embargo, se requiere mayor evidencia al respecto. En la actualidad, la selección de pacientes candidatos a quimioterapia citotóxica incluye factores como la ubicación del tumor, el estadío y grado de diferenciación tumoral, y el índice de proliferación. (46) Las guias ENETS indican tratamiento con quimioterapia en pacientes con progresión de la enfermedad a pesar de tratamiento con análogos de soma-tostatina, o en pacientes con empeoramiento de los síntomas y/o con un Ki67 mayor o igual a 10%. PAVEL 2016. El régimen estándar de Estreptozotocina (STZ) y 5 - Fluorouracilo (5-FU) ha demostrado tasas de respuesta entre 24 – 48% y tasas de control de enfermedad entre 66% - 92%. (22) El tratamiento molecular dirigido de TNEP que incluye inhibidores de la enzima tirosinquinasa (sunitinib maleato) e inhibi-dores de la mTOR (everolimus). Estos dos agentes han generado cierta evolución en cuanto a los algoritmos de tratamiento para TNEP avanzados localmente y metastásicos con resultados prometedores, siendo incluidos por las guías de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) 2012 (36) y por las guías de tratamiento de la Sociedad Norteamericana de Tumores Neuroendocrinos (NANETS). (5) El uso de inmunoterapia y de terapia con péptidos marcados con radionúclidos ha sido recientemente introducido y por el momento los resultados no son concluyentes ni tampoco han sido determinados los niveles de toxicidad asociados a dichos tratamientos.

Existen múltiples métodos para el tratamiento dirigido de metástasis hepáticas de TNEP que incluyen quimioembolización, radioemboli-zación. Algunas series han reportado el uso de

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métodos dirigidos asociados con tratamiento farmacológico principalmente con análogos de somatostatina(8. La evidencia disponible actualmente no permite determinar cuál de dichos métodos es de elección para el tratamiento de las metástasis hepáticas de tumores neuroendocrinos pancreáticos. 8.

8. Conclusiones Los avances en conocimientos sobre fisio-patología, biología molecular y genética ha conllevado a mejorías en el diagnóstico y tratamiento de los TNEP. Actualmente los tumores neuroendocrinos pancreáticos son reconocidos como un grupo heterogéneo de entidades, los marcadores tumorales medidos en sangre cobran cierta importancia para el diagnóstico así como también para deter-minar la respuesta al tratamiento y facilitar la detección de recurrencia de enfermedad. Sin embargo, en la actualidad falta evidencia sobre predicción de respuesta a tratamiento. Los métodos por imágenes presentan altas ta- sas de detección, el PET TC con ga-DOTA-Octreotide tiene indicaciones específicas y se destaca como el principal avance en diagnós-tico por imágenes.

9. Bibliografìa

1. APPETECCHIA M,BALDELLI R. Somatostatin analogues in the treatment of gastroen-tero-pancreatic neuroendocrine tumours, current aspects and new perspectives. J Exp Clin Cancer Res. 2010; 29:19

2. ARAUJO PB, y col. Evaluation of the WHO 2010 grading and AJCC/ UICC staging systems in prognostic behavior of intestinal neuroendocrine tumors. PLOS One. 2013; 8(4): e 6153

El tratamiento quirúrgico de TNEP continúa siendo la principal estrategia terapeútica en la mayoría de tumores en estadio temprano y ha demostrado beneficios en el pronóstico y sobrevida de la enfermedad. Múltiples opciones de tratamiento fárma-cológico se encuentran disponibles, los análo-gos de la somatostatina han demostrado lo-grar control de la enfermedad en casos seleccionados. Otros agentes como Sunitinib y Everolimus podrían tener un rol importante en el tratamiento de las metástasis de TNEP El abordaje multidisciplinario de tumores neuroendocrinos pancreáticos representa un desafío actual dado el amplio espectro de escenarios clínicos a los cuales se podrían asociar estas entidades. Los esfuerzos dirigi-dos a generar consensos de tratamiento basados en la evidencia continúan siendo materia de investigación.

3. BELLI S. Chromogranin A as a biochemical marker for the management of neuroendo-crine tumor: a multicenter study developed in Argentina. Acta Gastroenterol. Latinoam. 2009; 39 (3): 184-189

4. BILEK R. Chromogranin A, a member of neuroendocrine secretory proteins as a selective marker for laboratory diagnosis of pheochromocytoma. Physiol Res 2008; 57 (Suppl 1): S171-S179

18

5. CHAN JA. Prospective study of bevaci-zumab plus temozolomide in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2012; 30(24):2963-2968.

6. CREUTZFELDT W, ARNOLD R, CREUTZFELD C: Pathomorphologic, biochemical, and diagnostic aspects of gastrinomas (Zollinger-Ellison syndrome). Hum Pathol. 1975; 6:47-76

7. DAVIES K, CONLON KC: Neuroendocrine tumors of the pancreas. Curr Gastroente- rol Rep 2009; 11 (2): 119-27

8. DESAI DC. Serum pancreastatin levels predict response to hepatic artery chemoembolization and somatostatin analogue therapy in metastatic neuroendocrine tumors. Regul Pept. 2001 Jan 12;96(3):113-7.

9. DOLCETTA-CAPUZZO A. Gastroenteric neuroendocrine neoplasms classification: comparison of prognostic models. Cancer. 2013;119(1):36-44

10. DUQUE M. Biomarkers in neuroendocrine tumors. JOP. 2013; 14(4):372-6

11. Eriksson B. Tumor markers in neuroendocrine tumors. Digestion 2000; 62 Suppl 1:33-38.

12. FALCONI M. Well-differentiated pancreatic nonfunctioning tumors/carcinoma. Neuroendocrinology 2006; 84(3):196-211.

13. FALCONI M. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroen-docrine Tumors and Non-Functional Pan-creatic Neuroendocrine Tumors. Neuroen-docrinology 2016; 103(2):153-171.

14. FAISS S. Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metas-tatic neuroendocrine gastroenteropan-creatic tumors--the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J Clin Oncol 2003; 21(14):2689-

2696. 15. GUPTA S. Hepatic arterial embolization

and chemoembolization for the treatment of patients with metastatic neuroendo-crine tumors: variables affecting response rates and survival. Cancer 2005; 104 (8): 1590-602.

16. ITO T, CADIOT G, JENSEN RT: Diagnosis of Zollinger-Ellison syndrome: increasingly difficult. World J Gastroenterol. 2012;18(39):5495- 503.

17. ITO T, y col.: Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumours: a subgroup analysis evaluating Japanese patients in the RADIANT-3 trial. Jpn J Clin Oncol. 2012;42(10): 903-11.

18. Jensen RT, y col.: ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroen-docrinology. 2012; 95(2):98-119.

19. JIAO Y. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science 2011; 331(6021):1199-1203.

20. KLOPPEL G, HEITZ PU. Pancreatic endocrine tumors. Pathol Res Pract. 1988; 183:155-168.

21. KOS-KUDLA B, y col: Diagnostic and therapeutic guidelines for gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2013; 64(6):418-43

22. KRUG S. The Role of Cytotoxic Chemotherapy in Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Digestion 2017; 96(2):67-75.

23. KULKE MH, SIU LL, TEPPER JE, y col.: Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute Neuroen-docrine Tumor clinical trials planning

19

meeting. J Clin Oncol 2011; 29 (7): 934-43 24. KWEKKEBOOMDJ, y col.: Somatostatin-

receptor-based imaging and therapy of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer. 2010; 17(1)R53-73.

25. LANGER P. Prospective evaluation of imaging procedures for the detection of pancreaticoduodenal endocrine tumors in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg 2004; 28(12):1317-1322.

26. LEPAGE C. Incidence and management of malignant digestive endocrine tumours in a well defined French population. Gut 2004; 53(4):549-553.

27. Liu T, Comparison of WHO Classifications (2004, 2010) the Hochwald grading system, and AJCC and ENETS staging systems in predicting prognosis in locoregional well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors. Am J Surg Pathol. 2013;37(6):853-9.

28. METZ DC. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: pancreatic endocrine tumors. Gastroenterology 2008; 135(5):1469-1492.

29. MORIN E, y col.: Hormone profiling, WHO 2010 grading, and AJCC/ UICC staging in pancreatic neuroendocrine tumor behavior. Cancer Med. 2013;2(5):701-11

30. NORTON JA, ALEXANDER HR, FRAKER DL, VENZON DJ, GIBRIL F, JENSEN RT. Comparison of surgical results in patients with advanced and limited disease with multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome. Ann Surg 2001; 234(4):495-505.

31. NORTON JA., y col.: Surgery increases survival in patients with gastrinoma. Ann Surg. 2006;244(3):410-9.

32. NORTON JA.:Neuroendocrine Tumors of The Pancreas. En Shackelford Surgery of the Alimentary Tract. Cap 97. Pag 1149 – 1157

33. OBERG K. Biochemical diagnosis of neuroendocrine GEP tumor. Yale J Biol Med 1997; 70(5-6):501-508

34. OBERG K. Endocrine tumours of the pancreas. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19(5):753-781.

35. OBERG K.Gastrointestinal neuroendocrine tumors. Ann Oncol. 2010;21 (Suppl 7): vii72-80.

36. OBERG K. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23 Suppl 7: vii124-vii130.

37. ORLEFORS H. Whole-body (11)C-5-hydroxytryptophan positron emission tomography as a universal imaging technique for neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and computed tomography. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(6):3392-3400.

38. OSEFO N.Gastric acid hypersecretory states: recent insights and advances. Curr Gastroenterol Rep. 2009;11(6):433-41.

39. O’TOOLE D. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuro-endocrine Tumors: biochemical markers. Neuroendocrinology. 2009;90(2):194-202

40. Pavel M. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuro-endocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology 2012; 95(2):157-176.

41. PAVEL M. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology 2016; 103(2):172-185.

42. RAMAGE JK, y col.: Guidelines for the management of gastroenteropancreatic

20

neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012;61(1):6-32.

43. RO C: Pancreatic neuroendocrine tumors: biology, diagnosis,and treatment. Chin J Cancer. 2013;32(6):312-24.

44. SAROTTO L: Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos. Rev Argent Cirug 2015;107 (Supl 1): S145-S218

45. SCARPA A, y col.: Pancreatic endocrine tumors: improved TNM staging and histopathological grading permit a clinically efficient prognostic stratification of patients. Mod Pathol. 2010;23(6):824- 33

46. SORBYE H. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study. Ann Oncol 2013; 24(1):152-160.

47. STARZYNSKA T, y col.: Colorectal neuroendocrine neoplasms - management guidelines (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumo™urs). Endokrynol Pol. 2013;64(6):494- 504.

48. STROBEL O. Pancreatic duct glands are distinct ductal compartments that react to chronic injury and mediate Shh-induced metaplasia. Gastroenterology 2010; 138(3):1166-1177.

49. STROSBERG JR, y col.: Prognostic validity of a novel American Joint Committee on Cancer Staging Classification for pancreatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol. 2011;29(22): 3044-9.

50. SUNDIN A, y col.: ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: radiological exa-minations. Neuroendocrinology. 2009; 90(2):167-83.

51. SUNDIN A. Nuclear imaging of neuro-endocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007; 21(1):69-85.

52. TAMBURRINO D, SPOLETINI G, PARTELLI S, y col.: Surgical management of neuro-endocrine tumors. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2016; 30(1):93-102.

53. VINIK A. NANETS consensus guidelines for the diagnosis of neuroendocrine tumor. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34

54. WANG YH, y col.: Relationship between clinical characteristics and survival of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: A single-institution analysis (1995-2012) in South China. BMC Endocr Disord. 2012; 12:30.

55. YAO JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008; 26:3063-3072.