Tuberculosis extensamente resistente (tb xdr) en Peru

Tuberculosis extensamente

resistente (TB-XDR)ALBERTO MENDOZA-TICONA MD MSC

AC IMPACTA

TB extensamente resistente (TB-XDR)• Propuesto por el CDC en marzo de 2006: Resistencia a drogas de segunda

línea de tres diferentes mecanismos de acción• Revisado pro OMS en octubre de 2006: MDR + una FQ y un inyectable de

segunda línea• Global Report 2014:

• De 480 000 casos de MDR 9% son XDR =43 200• 3 232 casos XDR fueron reportados en tratamiento• En 54 países: Ucrania, Sudafrica, India y Kazakhstan• Cohorte MDR: Cura 48% (meta 75%) y Abandono 25% • Cohorte XDR: Cura 22%, Muerte 35%, Fracaso 10% y Abandono 33%• Cohorte XDR Sudáfrica: Cura 15%, Muerte 40% y Abandono 36%

TB-XDR DATOS EN PERU

Se reporta la producción de PS del primer semestre de 2007 en el INS

2235 PS de 1895 pacientes a nivel nacional,

detectando: 698 (36.8%)

pacientes MDR, y 45 XDR (2.4% y 6.4%)

Estreptomic-ina

Etambutol Pirazinamida Ciprofloxacina Capreomicina Kanamicina Etionamida PAS Cicloserina0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

84%78%

58%

100%

84%78%

69%

20%

4%

16

14

6

3

22 1 1

Lima CiudadLima EsteCallaoLima SurIcaAncashLima ProvinciasArequipa

Rev Peru Med Exp Salud Publica 2007; 24(3):313-4

Original Article Comprehensive Treatment of Extensively Drug-

Resistant Tuberculosis

Carole D. Mitnick, Sc.D., Sonya S. Shin, M.D., Kwonjune J. Seung, M.D., Michael L. Rich, M.D., Sidney S. Atwood, B.A., Jennifer J. Furin, M.D., Ph.D., Garrett M.

Fitzmaurice, Sc.D., Felix A. Alcantara Viru, M.D., Sasha C. Appleton, Sc.M., Jaime N. Bayona, M.D., Cesar A. Bonilla, M.D., Katiuska Chalco, R.N., Sharon Choi, M.S.,

Molly F. Franke, B.A., Hamish S.F. Fraser, M.B., Ch.B., Dalia Guerra, Rocio M. Hurtado, M.D., Darius Jazayeri, M.S., Keith Joseph, M.D., Karim Llaro, R.N., Lorena Mestanza, R.N., Joia S. Mukherjee, M.D., Maribel Muñoz, R.N., Eda Palacios, R.N., Epifanio Sanchez, M.D., Alexander Sloutsky, Ph.D., and Mercedes C. Becerra, Sc.D.

Mitnick et al. N Engl J Med Volume 359(6):563-574August 7, 2008

Study Overview

• 48 pacientes con TB XDR de Perú

• Entre 1999 y 2002

• Sin VIH,

• Tratados en un enfoque comunitario con esquemas agresivos (5 a 6 drogas por paciente)

• Logró una cura en 29 pacientes (60%)

Original Article Comprehensive Treatment of Extensively Drug-

Resistant Tuberculosis

Distribución de características de línea de base según el nivel de resistencia

Mitnick CD et al. N Engl J Med 2008;359:563-574


Uso de drogas anti-TB en 48 regimens individualizados para XDR



Respuesta y tiempo de respuesta según tipo de Resistencia al inicio del tratamiento individualizado



Pacientes con PS por el INS en Lima y Callao entre enero 1997 y junio 2007:119 XDR y 1870 MDR

Duración del tratamiento: MDR: 24.9 meses y XDR: 43.1 meses

Conversión del cultivo: MDR 3 meses y XDR: 26 meses

Bonilla CA, Crossa A, Jave HO, Mitnick CD, Jamanca RB, et al. (2008) Management of Extensively Drug-Resistant Tuberculosis in Peru: Cure Is Possible. PLoS ONE 3(8): e2957. doi:10.1371/journal.pone.0002957

• Estudio de INS y ESNPCT, financiado por IANPHI

• Objetivo: Determinar características clínicas y epidemiológicas de los casos de TB-XDR detectados entre 2005 y 2009 en el INS

• Diseño: Reporte de serie de casos• Fuente de información: NETLAB, RME,

Historias clínicas, RENIEC, entrevista a pacientes y personal de salud del primer nivel de atención. (georreferenciación y genotipificación)

• Trabajo de campo: enero a junio de 2011, a nivel nacional

TB-XDR PERU: Distribución por edad y género

Genero Promedio Rango

M (n=104) 31.3 0 - 63

F (n=63) 32.2 15- 70

Total 31.6 1- 70

020

4060

80A

ge in

yea

rs

Female Male

020

4060

80N

umbe

r of c

ases

< 15 15 - 29 30 - 44 45 - 59 60 +

Female Male

Línea de tiempo de 174 casos de TB XDR, Peru 2005 - 2009

Dx de TBN:174

Toma de muestra

DST y Dx de XDR

AltaN: 136

MuerteN: 86/174

1.7 años0 – 3089 días

4.4 meses56 – 467 días

2.1 años56 – 3262 días

1.4 años0 – 1912 días

1.2 años 4 – 1913 días

En 28 pacientes el diagnóstico de TB XDR fue hecho post mortem

Sobrevida total 3.2 años147 – 3517 días

Casos TB XDR: Clasificación al momento de diagnóstico de TB

Category N (%)

New 104 (60%)Relapse after regimen I/II (first line drugs) 35 (20)

Relapse after regimen IV (second line drugs) 9 (5)

Treatment after default of first line drugs 20 (12)

Treatment after default of second line drugs 6 (3)

Casos TB XDR: Clasificación al momento de toma de muestra de esputo:

Category N (%)

New 13 (7)

Relapse 11 (6)

Treatment after default 10 (6)

Treatment after failure of Category I 20 (12)

Treatment after failure of Category II 3 (2)

Treatment after failure of Category IV (second line) 117 (67%)

Resultado clínico de casos de TB –XDR, Perú: 2005 - 2009

Outcome Never treated for TBN (%)

Previously treated for TB

N (%)

Previously treated for MDR-TB

N (%)

Total

Cure 18 (21) 7 (15) 0 (0) 25 (18%)

Complete 1 (1) 3 (7) 0 (0) 4 (3%)

Default 16 (19) 10 (22) 2 (33) 28 (21%)

Failure 7 (8) 4 (9) 1 (17) 12 (9%)

Death 41 (49) 22 (48) 3 (50) 66 (49%)Transfer 1 (1) 0 (0) 0 (0) 1 (0.7%)

Total 84 (62) 46 (34) 6 (4) 136 (100%)

Favorable outcome 29 (21%)Poor outcome 106 (78%)

Medicamentos usados para manjear TBXDR, posterior a su diagnóstico, Perú: 2005 -

2009

Uso de drogas anti-TB en 48 regimens individualizados para XDR



Casos de TB XDR por año y proporción de muertes durante el seguimiento. Perú 2005 -2009

020

4060

Num

ber o

f cas

es

2005 2006 2007 2008 2009

Live Dead

11

26

4338

56

73%

65%

53%34%

45%

Letalidad total: 51%

Loreto

Amazonas

San Martín

Cajamarca

La Libertad 68

Ancash

Lima

Ica

Arequipa

Moquegua

Tacna

Puno

Madre de Dios

Ucayali

Cusco

Huánuco

Junín

Pasco

Piura

Huancavelica

Tumbes

Ayacucho Apurimac

Lambayeque

La libertad

Distribución geográfica de los 174

casos de TB XDR, Perú: 2005 – 2009

2

1

160

4

3

3

1

Region N(%)

Lima/Callao 160 (92%)

Ica 4 (2%)

Lambayeque 3 (1.7%)

Junín 3 (1.7%)

Ancash 2 (1.1%)

Arequipa 1 (0.6%)

Piura 1 (0.6%)

Características epidemiológicas de pacientes con TB-XDR según resultado del tratamiento, Perú: 2005 - 2009

Socialcharacteristic

Favorable outcome

Poor outcome

p value Total

Age (years ± DS) 34.5±15.6 30.8 ±10.5 0.28 31.7±11.8

Female Male

13 (23.6)16 (20)

42(76.4)64 (80)

0.61 55 (40.7)80 (59.3)

SingleNot single

16 (21.3)13 (22.8)

59 (78.7)44 (77.2)

0.84 75 (56.8)57 (43.2)

Extreme povertyPovertyNo poverty

5 (15.6)6 (16.7)

17 (29.3)

27 (84.4)30 (83.3)41 (70.7)

0.21 32 (25.4)36 (28.6)58 (46)

SuperiorSecondaryElementary or illiteracy

9 (33.3)15 (17.7)5 (23.8)

18 (66.7)70 (82.3)16 (76.2)

0.36 27 (20) 85 (64)21 (16)

Valores son n (%), excepto donde es indicado diferente.

Principales características sociales de pacientes TB XDR-TB, Perú: 2005 - 2009

Social characteristics Favorable outcome

Poor outcome

p value Total

Social security 3 (10.3) 9 (8.8) 0.802 12 (9.2)

Familiar support 25 (86.2) 87 (86.1) 0.992 112 (86.2)

Emotional support 10 (35.7) 37 (35.9) 0.984 47 (35.9)

Family burden (dependent)

3 (10.3) 11 (10.6) 0.727 14 (10.6)

Drug addiction 2 (6.9) 19 (18.1) 0.329 21(15.7)

Alcoholism history 6 (20.6) 24 (23.1) 0.786 30 (22.6)

Smoking history 1 (3.4) 15 (14.6) 0.105 16 (12.1)

Anti-social behavior 0 (0) 8(7.7) 0.284 8 (6.0)

Previously imprisoned 0 (0) 4 (3.9) 0.284 4 (3.0)

Valores son n (%)

Factores programáticos en casos de TB XDR, Perú:2005 - 2009

Programmatic factors Favorable outcome

Poor outcome

p value

Time between TB diagnosis and sampling for XDR diagnosis (months)

12.5 ± 21 24.4 ± 21 0.0002

Months in treatment between TB diagnosis and sampling for XDR

9.6 ± 12.6 19.4 ± 17 0.0005

Number of regimens with first line drug before sampling

0.9 ± 0.6 1.3 ± 0.8 0.034

Exposure to any second line drug before sampling for XDR

10 (34.4) 82 (77.4) <0.001

Number of regimens with second line drugs before sampling

0.97 ± 1.1 2.1 ± 1.4 0.0001

Number of incomplete regimens before sampling

0.03 ± 0.2 0.34 ± 0.73 0.0117

Number of previous TB episodes 0.44 ± 0.6 0.71 ± 1.0 0.422

Intra-domiciliary contact with XDR patients n (%)

5 (17.8) 4 (3.9) 0.010

Valores son promedios ± DE, excepto donde es indicado diferente

Exposición (>30 días) a medicamentos de 1ra línea previo a la fecha de toma de muestra que detectó TB-XDR, Perú: 2005 - 2009

Exposition to: Favorable outcomen (%)

Poor outcomen (%)

p value

Isoniazid 20 (69) 94 (88.7) 0.009

Rifampicine 20 (69) 93 (87.7) 0.015

Ethambutol 20 (69) 96 (90.6) 0.003

Pirazinamide 20 (69) 98 (92) 0.001

Streptomicine 6 (21) 37 (34.9) 0.145

Value are n (%)

Drug Favorable outcomen (%)

Poor outcomen (%)

p value

Ciprofloxacine 13 (44.8) 85 (80.2) <0.001

Moxifloxacine 7 (24.1) 73 (68.8) <0.001

Kanamicine 11 (37.9) 80(75.5) <0.001

Capreomicine 8 (27.6) 63 (59.4) 0.007

Ethionamide 13 (44.8) 87 (82.1) <0.001

Cicloserine 12 (41.4) 88 (83) <0.001

PAS 12 (41.4) 83 (78.3) <0.001

Amx-clav 6 (20.7) 63 (59.4) 0.001

Value are n (%)

Exposición (>30 días) a medicamentos de 2da línea previo a la fecha de toma de muestra que detectó TB-XDR, Perú: 2005 - 2009

Principales características clínicas de pacientes con TB-XDR, Perú 2005 - 2009

Favorable outcomen (%)

Poor outcomen (%)

p value

HIV infection 1 (3.5) 0 (0) 0.06

Diabetes mellitus 2 (6.9) 2 (1.9) 0.166

Depression diagnosed 11 (39.3) 59 (61.5) 0.037

BMI (mean ± SD) 22.4 ±3.2 19.3 ± 3.3 <0.001

Weight loss in clinical records 5 (19.2) 49 (57.7) 0.001

Localization of TB: Pulmonary Extra-pulmonary

25 (86.2)4 (13.8)

103 (97.2)3 (2.8)

0.059

Lung cavity at the diagnosis 16 (61.5) 38 (42.7) 0.09

Bilateral compromise at diagnosis

10 (41.7) 39 (45.4) 0.748

Value are n (%)

Favorable outcome Poor outcome p value

Months in treatment after XDR diagnosis (mean ± SD)

25.5 ± 13.1 22.6 ± 17.5 0.178

Number of regimens taken for XDR (mean ± SD)

1.7 ± 1.1 2.4 ± 1.3 0.005

Adherence more than 90% 26 (96.3) 65 (64.4) 0.001

Any adverse reaction 9 (32.1) 26 (25.7) 0.50

Thoracic surgery 15 (51.7) 19 (18.3) <0.001

Use of linezolid 0 (0) 1(0.9) 0.97

Use of moxifloxacine 20 (71.4) 78 (73.6) 0.819

Use of capreomicine 18 (64.3) 65 (61.3) 0.774

Use of Amx-clav 18 (64.3) 66 (62.3) 0.844

Valores son n (%)

Principales características clínicas de pacientes con TB-XDR, Perú 2005 – 2009 (2)

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sur

vivo

rs

0 20 40 60 80Months

Kaplan Meier survival by body mass index (BMI)

BMI ≥18.5

BMI <18.5

P value <0.001

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sur

vivo

rs

0 20 40 60 80Months

KM survival by exposition to 2L drugs before sampling

No

Yes

P value = 0.003

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sur

vivo

rs

0 20 40 60 80Months

KM survival by exposition to moxifloxacine before sampling

No

Yes

P value < 0.001

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sur

vivo

rs0 20 40 60 80

Months

KM survival by exposition to moxifloxacine after sampling

NoYes

P value < 0.098

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sur

vivo

rs

0 20 40 60 80Months

KM survival by thoracic surgery

Yes

No

P value = 0.002

Sobrevida de pacienes con TBXDR según cirugía de tórax, Perú 2005 – 2009

124

19

29

050

100

150

Num

ber o

f cas

es

Centro de salud Hospital Puesto de salud

Health care facilities for treating XDR-TB-Peru

Establecimeinto de Salud donde se atiende a los pacientes con TB XDR, Perú 2005 – 2009

010

0020

0030

0040

0050

0060

00

BeijingHarlemLAMTUnkown

Comparación de las cohortes de TB-XDR estudiadas en el Perú

Cura Tto completo Fracaso Muerte Abandono0.0%

10.0%

20.0%

30.0%

40.0%

50.0%

60.0%

70.0%

60%

0%

10%

23%

6%

42%

7%

14%18% 19%18%

3%

9%

49%

21%

Mitnick et al(N= 48, 1999-2002)

Bonilla et al(N= 43, 1997 -2007)

Mendoza et al(N= 135, 2005 - 2009)

NUEVO ENFOQUE DEL MANEJO PROGRAMATICO DE LA TB-XDR EN

EL PERU

TENDENCIA DE CASOS MDR Y XDR. PERÚ. 1997 – 2014*

* Información preliminarFuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERUFecha de Elaboración.: 17-MAR-2015

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014*0

200

400

600

800

1000

1200

1400

91

1,296

XDR MDR

NÚM

ERO

DE

CASO

S

MODELO ANTERIOR: 2006 MODELO ACTUAL: 2013

PAT

Nuevo Antes tratado

Esquema 1: 2RHEZ/4R2H2

Esquema 2:3RHEZS/5HRE

FR de MDR

Esq. Estandarizado6EZLfxKmEtoCs/18EZLfxEtoCs

Fracaso o sospecha de fracaso Cultivo y PS 1 y 2 línea

Esquemas individualizadosTiempo de Dx de

TBMDR: 90 - 120 días

PAT

¿Cuál es la sensibilidad a H y R por PS rápidas?

Esq. para TB sensible:Sensibilidad a H y R:

2RHEZ/4R3H3

2RHEZ/7RH (VIH)2RHEZ/10RH (SNC)

Esq. para TB resistente:Resistencia a H:2REZLfx/7RELfx

Resistencia a R y MDR:6EZLfxKmEtoCs/

18EZLfxEtoCs

Cultivo y PS 1 y 2 línea

Esquemas individualizados

Tiempo de Dx de TBMDR: 05 - 12 días

TBP: Tuberculosis pulmonar H: isoniacida PS: Prueba de sensibilidadTBEP : Tuberculosis extra-pulmonar R: rifampicinaFP/FN: Frotis positivo/negativo DR: drogorresistenteBAAR: Bacilo alcohol resistente MDR/XDR: multi y extensamente resistente

Algoritmo de diagnóstico y tratamiento programático de la TB, Perú

TBP FN TBP FP TB EP

MODS GENOTYPE CULTIVO (+)

Sensible a H y R Resistente a H Resistente a R TB-MDR

2HRZE/4H3R3

Y VARIANTES

2RLfxZE/7RLfxE 6-8(ZELfxKmEtoCs)/12-18(ZELfxEtoCs)Añadir H si es solo resistente a R

PS 1 y 2L (Proporciones)

TB DR no MDR

TB MDR

TB XDR

Esquemas individualizados

Si BAAR (+) ≥ 2º mes

GENOTYPEcultivo

Tres Pasos programáticos

1. Acceso Universal a PS rápida

a H y R

2. Esquemas según sensibilidad a

H y R

3. Esquemas individualizados según PS 1 y 2L

Fármaco - Resistencia en Casos Acumulados de TB-XDR. Perú 1999 - 2013

RMP INH KM CFX CM CS EMB ETH PAS PZA SM0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

50.0

60.0

70.0

80.0

90.0

100.0100.0 100.0

83.9

100.0

71.0

9.2

83.4

63.8

20.5

47.7

82.9

Fuente: Sistema RMEActualizado al: 26-01-2014* Numero de Casos Acumulados de XDR

PASO 1

Inicie cualquier agente de primera línea al que sea susceptible el aislado.Añada una fluoroquinolona y un medicamento inyectable basándose en la susceptibilidad.

PASO 2

Añada medicamentos de segunda línea hasta completar de 4 DSL a los cuales el aislado es susceptible (preferentemente los que no hayan sido usados para tratar previamente al paciente).

PASO 3

Para TB XDR, si no se logran 4 DSL en las categorías anteriores, considere usar medicamentos de tercera línea. Es posible recurrir a Amx/clav para manejo de TB MDR.

Medicamentos de primera línea

PirazinamidaEtambutol

Fluoroquinolonas

LevofloxacinaMoxifloxacina

Agentes Inyectables

KanamicinaCapreomicinaAmikacina

Use cualquieradisponible

+ Uno de estos Uno de estos+

Medicamentos orales de segunda linea

EtionamidaCicloserinaPAS

Elija uno mas de estos

Medicamentos de tercera línea

ClofaziminaLinezolid Amoxicilina/ClavulanicoTioridazina

ImipenemClaritromicinaIsoniacida en altas dosis

Considere el uso de estos

Armando un esquema para TB MDR/XDR

DSL: drogas de segunda línea

Medicamentos Dosis Administración Duración ObservacionesImipenem/cilastatina 30 mg/Kg/día dividido c/12h IV 12 meses Ideal Vía venosa

centralAmoxicilina/ Ácido Clavulánico 1000 mg c/12h VO 24 meses

Linezolid 600 mg/día VO 24 meses Suspender en Intolerancia

Tioridazina 300-800 mg/día VO 24 meses Inicio progresivo

Inyectable Segunda línea 15 mg/kg/d IV 12 meses Ideal Vía venosa

central

Moxifloxacino 400 mg/día VO 24 meses 800 mg en >60 kg

ESQUEMA TB XDR EN PERU

PAT XDR

Internado en UNET

Junta Médica

Prescripción esquema con DSL 5º grupo

Colocación de Catéter Port

Evaluación por Cirugía

Evaluación por Psiquiatría y otras

Evaluación por Servicio social

Internamiento por 2 meses

Alta hospitalaria

Tratamiento en domicilio con control de infecciones

Tratamiento en instituciones con control de infecciones

Evaluación mensual en UNET

Alta Médica

Proceso para inicio y supervisión de tratamiento TB XDR

MANEJO PROGRAMATICO DE LA TB XDR

Acceso a medicamentos del 5 grupo financiado por el Estado

UNET operativas: internamiento (33 camas) y catéter central,

Administración domiciliaria de tratamiento por enfermeras capacitadas

Control de infecciones domiciliario

UNET Nº de afectados

HNHU 49

HSEB 29

HNAL 09

HAMA 03

HNDAC 11

INSN 11

HNCH 04

HNDM 04

HRLL 01

Total 121**

Informacion: UT TB:20.03.15

**Información acumulada 2012-2014

DOT DOMICILIARIO POR EL 3ER NIVEL DE ATENCIÓN

Unidad Técnica, ESNPCT, marzo 2015

1er Mes 2do Mes 3er Mes 4to Mes 5to Mes 6to Mes0.0%

20.0%

40.0%

60.0%

80.0%

100.0%

120.0%

41.1%

69.6%

85.7%

96.4%100.0% 100.0%

CONVERSIÓN BACTERIOLÓGICA AL 6TO MES DE TTO. EN PAT, XDR EN TTO CON MEDICAMENTOS DEL 5TO GRUPO,

MAYO 2012 - SETIEMBRE 2014.

PORC

ENTA

JE A

CUM

ULAD

O

N: 56

ÉXITO DE TRATAMIENTO FRACASO ABANDONO FALLECIDO NO EVALUADO0.0%

10.0%

20.0%

30.0%

40.0%

50.0%

60.0%

70.0%

80.0%

90.0%

ÉXITO DE TRATAMIENTO77.8%

FRACASO; 0.0% ABANDONO; 0.0%

FALLECIDOS, 22.2%

, NO EVALUADOS0,0%

N = 9

COHORTE DE PAT XDR, CON MEDICAMENTOS DEL 5º GRUPO,PERÚ 2012

Unidad Técnica, ESNPCT, marzo 2015

Drogas anti-TB para la TB-XDR

Olaru ID Novel drugs against tuberculosis: a clinician's perspective. Eur Respir J. 2015 Apr;45(4): 1119-1131

Conclusiones:• La TB XDR es una enfermedad pandémica emergente de menos de 10 años de

antigüedad, con alta letalidad a nivel mundial• La respuesta biomédica actual es muy limitada con alta tasa de mortalidad,

fracaso y abandono• Previo a la vigente NTS la situación de Perú era comparable al resto del

mundo• La implementación de las medidas programáticas de la NTS Nº104, deben

mejorar la respuesta al tratamiento de la TB-XDR en el Perú• Se debe impulsar la investigación de nuevas formas de prevención y

tratamiento integral: medicamentos, control de infecciones, protección social

Tuberculosis extensamente resistente (tb xdr) en Peru

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