Tto general de las enfermedades reumatologicas
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CARLOS VÉLEZ ALVAREZMEDICINA INTERNA Y CUIDADO
INTENSIVO
TTO GENERAL DE LAS ENFERMEDADES
REUMATOLOGICAS
Introducción
Enf reumáticas son patologías inflamatorias crónicas
Progresivas o con episodios de exacerbación
Etiología idiopática vs conocida
Algunas de mecanismo autoinmune
Multifactoriales
Introducción
N Engl J Med 2011;365:2110-21.
Introducción
Alta morbilidad y mortalidad
Alto costo
Manejo multidisciplinario
Medicamentos dirigidos contra la cascada inflamatoria en su gran mayoría
Pivote: modificar la enfermedad
Introducción
N Engl J Med 1997; 336:1066-1071
Introducción
N Engl J Med 1997; 336:1066-1071
Introducción
N Engl J Med 2001; 345:433 - 442
Terapeútica
No farmacológica
Farmacológica
N Engl J Med 2004;350:2591-602.
No farmacológica
Educación
Terapia integral
Rehabilitación
Farmacológica
Síntomas
DMARD
Terapia biológica
N Engl J Med 2004;350:2591-602.
Síntomas
AINES
ANALGESICOS
CORTICOIDES
N Engl J Med 2004;350:2591-602.
AINES
Utilizados para dolor e inflamación
Se absorben en Ph ácido
Algunos necesitan ser activados (ASA, sulindac)
Uníon a proteínas > 90 %
Metabolismo hepático y excreción renal
N Engl J Med 2004;350:2591-602.
AINES
Vida ½ corta de 6 horas: ASA, ibuprofeno, diclofenaco, indometacina
Vida ½ larga: naproxeno, sulindac, piroxicam, meloxicam, nimesulide, celecoxib, rofecoxib
AINES
Mecanismo de acción:
Bloqueo de la COX para evitar la entrada del AA a su sitio activo
Reversible
Pueden bloquear COX 1, COX 2, ambas
AINES
N Engl J Med 2001; 345:433 - 442
AINES
No selectivos: ibuprofén, diclofenaco
Selectivos COX 1: SC 560
Preferenciales COX 2: meloxicam, nimusulide
Selectivos COX 2: Coxibs
AINES
Inhiben síntesis de PG
Inhiben formación de ROS
Inhiben formación de ON
Disminuye liberación de histamina, proteasas, metaloproteasas y citoquinas
Efectos secundarios
GI: dispepsia, gastritis, úlceras, HVD, perforación
Incidencia de complicaciones serias: 7,3 - 13 / 1000 año
Muerte por sangrado: 5 %
Factores de riesgo: edad avanzada, historia de EAP, otros medicamentos, dosis altas, anticoagulantes, enfermedad grave
Efectos secundarios
Los GI por mecanismos locales y sistémicos
Se pueden prevenir con inhibidores de bomba de H+, con AINES COX 2 selectivos
Renales: Ningún AINE tiene ventaja en este punto
Por interferencia con PG
Efectos secundarios
Producen:
Disminución de TFG Disminución de FSR Disminución de excreción de Na y K Retención hídrica, HTA AKI
Efectos secundarios
CV:
Duplica riesgo de ICC Exacerba ICC (HTA, DM, IRC, etc) HTA No diferencia entre COX y COX 2 ASA entre 75 - 375 mg inhibe TxA2 sintetasa Ojo con usar otro AINE simultáneamente COX 2 son trombogénicos (desequilibrio entre PG y
TX)
Efectos secundarios
Hepáticos: no se conoce mecanismo
1/100000 Elevación – Necrosis hepática Mejora al suspender
Alergias: sulfas (celecoxib, valdecoxib), ojo con Asma, Urticaria
Interacciones
Corticoides
Anticoagulantes
Litio y Coxibs
Fluconazol eleva nivel de Coxibs
Coxibs elevan metotrexate
Indicación
Síntomas
Dolor
Inflamación
Artritis, gota, sindromes dolorosos, bursitis
No modifican Historia de la enfermedad
Corticoides
Usadas desde 1948
Vienen del colesterol y pregnenolona (p450)
Moléculas de 21 C
4 anillos aromáticos
Cortisona y prednisona (cetónico 11) inactivos
N Engl J Med 2004;350:2591-602.
Corticoides
Corticoides
Reducción a un grupo 11 hidroxilo forma hidrocortisona y prednisolona
La metilación del C6 de la prednisolona, lleva a metilprednisolona
Tienen efecto gluco y mineralocorticoide variable
El control de los corticoides endógenos se da en el eje HHA
Mecanismo
Lipofílicas, receptor citosólico alfa
Cuando GC se une a alfa, cambio alostérico, se libera de HSP y viaja al núcleo
Se une a ADN en genes de elementos de respuesta a GC
Estimula o inhibe transcripción de genes
Glucocorticoides
Actúan sobre otros factores de transcripción y traslocación
Inactivan el AP-1 que es un complejo de transcripción
Regulan eventos postranscripcionales
Hay además efectos citoplasmáticos y en canales iónicos
Otros efectos: eje HHA, CV, apoptosis, estabilizador d membranas
Glucocorticoides
N Engl J Med 1997; 336:1066-1071
Glucocorticoides
Inmunoregulación en linfocitos (altera Ca++ y Na+ membranas)
Inhibe: citoquinas, TNF, INF, PG, GM- CFS, ONSI, TPA, ICAM, ELAM, COX, NK KB
Activa: Lipocortina-1, inhibidor TPA, vasocortina
Altera actividad de PMN, Linfocitos y macrófagos
Altera migración y fagocotosis
Glucocorticoides
Efectos adversos:
Óseos: disminución de absorción, aumento de excreción, inhibición de osteoblastos, incremento de resorción, disminución de hormonas sexuales
Musculares: miopatía, debilidad Inmunológicos: Aumenta riesgo de infección (700 mg) CV: Aterosclerosis Endocrina: DM, Dislipidemia, HTA, Cushing GI: EAP, H. graso Cataratas, glaucoma, Acné, estrías, psicosis,
Pseudotumor
Glucocorticoides
Principios:
Corto plazo: Dolor e inflamación, crisis
Largo plazo: mínima dosis, evitar reducción rápida, ojalá inicio de DMARD pronto
Terapia local: evitar inyección en tendones y tejidos blandos (triamcinolona)
Evitar complicaciones
Glucocorticoides
Principios:
Dosis bajas: mantenimiento AR, LES
Dosis intermedias: Mantenimiento de EMTC, AR activa
Dosis altas: Reactivación LES, vasculitis, miopatías
Bolos metil: LES severo, vasculitis severa
DMARD
Son verdaderos modificadores
Son el pilar
Deben ser precoces
Mono vs politerapia
Inmunosupresores, citotóxicos y antiproliferativos
En realidad efectos adversos no tan frecuentes
N Engl J Med 2004;350:2591-602.
DMARD
N Engl J Med 2004;350:2167-79.
DMARD
ANTIMETABOLITOS
ANTIMALARICOS
SULFAS
LEFLUNOMIDA
N Engl J Med 2004;350:2591-602.
Metotrexate
Inhibe DHF reductasa
Inhibe síntesis de purinas
Vida ½ siete horas, pero se retiene en tejidos hasta 7 días, circulación enterohepatica
VO y parenteral
2.5 mg hasta 25 mg semanalesN Engl J Med 2004;350:2591-602.
Metotrexate
Al inhibir síntesis purinas, inhibe LB, PMN, Endoteliocitos, CD8
Inhibe expresión de FR IgM, citoquinas pro, colagenasas, fase S del ciclo celular
Indicaciones: AR, psoriasis y otras
Efectos: citopenias, megaloblastia, osteoporosis, oncogénesis ?, EPID, hepatitis, GI
Leflunomida
Inhibe DHOOR
Inhibe síntesis de pirimidinas
No induce inmunosupresión
Inbibe LT, NFKB,
Inhibe proteinasas sinuviales
Indicación AR
N Engl J Med 2004;350:2591-602.
Leflunomida
Carga 100, luego 20 mg dia
Efectos al mes
Es DMARD
En monoterapia o combinación
Efectos 2°: diarrea, HTA, cefalea, hepatitis, alopecia, cefalea
Antimaláricos
CQ – HCQ
4 aminoquinolinas de extensa acumulación en tejidos
Para alcanzar niveles estables necesitan 3 meses
Mecanismo desconocido
Eleva pH de lisosomas interfiriendo con presentación de Ag
N Engl J Med 2004;350:2591-602.
Antimaláricos
Disminuye citoquinas proinflamatorias
Indicados en LES y AR
Ahorra GC
Toxicidad en retina si mas de 5 mg/kg/día
Otros: GI, mucocutáneos, BAV
Sulfasalazina
Derivado del 5 ASA
Efectos antimicrobianos, antiinflamatorios
Absorción 30 %
Circulación enterohepática
Efecto no conocido
N Engl J Med 2004;350:2591-602.
Sulfasalazina
Acción antiinflamatoria al aumentar adenosina
Quelante de ROS
Disminuye FR, citoquinas y LB
Indicada en AR sero + y sero -, espondiloartropatías
En monoterapia y terapia combinada
Sulfasalazina
Ojo con alergia y deficiencia de G6PDH
Rara vez anemia aplásica
Erupción cutánea, fotosensibilidad, cefalea, náusea, vómito, dlor abdominal
Dosis 500 mg c 12 h hasta 3 gr día
Citotóxicos
Capacidad de destruir células, antiproliferativos, inmunomoduladores y antiinflamatorios
Alquilantes, análogos de purinas
Gral/, en enfermedad rápidamente progresiva, gan compromiso vital, que no responde
No hay ensayos grandes
N Engl J Med 2004;350:2591-602.
Azatioprina
Análogo de purina
EN hepatocitos y GR se metaboliza a 6 mercaptopurina
Inhibe síntesis de ácidos nucleicos, interfiere con ribonucleótidos de Adenina y Guanina
Inhibe LT y LB, síntesis de Ig
Inhibe profilferación de LB y macrófagos
N Engl J Med 2004;350:2591-602.
Azatioprina
Útil en LES y AR
2 – 3 mg kg dia
Riesgo de leucopenia severa, supresión médula ósea
Riesgo de infecciones, manifestaciones GI, hepatotoxicidad
Ojo con alupurinol, aumenta su concentración
Ciclosporina
Proveniente de reino Fungi
Esta se une a la ciclofilina en el interior dela célula forma complejo que inactiva a la calcineurina
Clave para activación de LT y producción de IL2
Interfiere con presentación de Ag
N Engl J Med 2004;350:2591-602.
Ciclosporina
Ciclosporina
Dosis de 3 mg kg día disminuye progresión del daño articular
Indicada en AR refractaria y LES con GMN V
Contraindicado en infección sistémica, HTA no controlada, nefropatías, hepatopatías, neoplasias
Efectos adversos se potencian con fluconazol, Trimetropín, verapamilo, diltiazem, antoconvulsivantes
Ciclofosfamida
Agente alquilante
Reacciona con las moléculas de DNA, RNA y proteínas
Bloquea fase S del ciclo celular
Suprime la formación de LT y LB
Tóxico selectivo para tejido linfoide y mielosupresor
N Engl J Med 2004;350:2591-602.
Ciclofosfamida
En AR retarda la progresión
En LES con nefropatía grave
Alta toxicidad, EPID, cardiotoxicidad, citopenias, infección, alopecia, mucositis, cistitis hemorrágica, falla ovárica, malignidad
Ca cérvix, piel, vejiga, linfoproliferativas, etc…
Terapia Biológica
MTX es de elección pero a los 2 años el 80 % y a los 5 años el 50 % lo continúa
Debido a efectos 2° y falta de control
Agentes dirigidos contra TNF
Etanercept, Infliximab, Adalimumab
Todos han mostrado efectividadN Engl J Med 2004;350:2591-602.
Terapia Biológica
Medicamentos(Ab) con propiedades biológicas que modifican la inflamación
La mejoría se correlaciona con disminución de la progresión clínico – radiológica
Hay moléculas en estudio
Terapia Biológica
N Engl J Med 2004;350:2167-79.
Etanercept
Proteína de fusión, unión de 2 moléculas
Receptor soluble del TNF y una Fc de IgG
Esta molécula captura TNF circulante evitando unión a su receptor
25 mg SC 2 veces semana
Se comparó contra placebo con respuesta ACR 20, 50 y 70, con respuestas 60, 40 y 20 %
Etanercept
N Engl J Med 2009;361:496-509.
Etanercept
Otro ECA comparó MTX y Etanercept
75 % y 60 % alcanzaron ACR 20
Radiológicamente a favor de Etanercept
El HAQ fue favorable (55 vs 37 %)
Mayor riesgo de infección para MTX
Ojo con desmielinización
Infliximab
Ab monoclonal quimérico
La parte humana Fc y la variable Ig de ratón
Bloquea el TNF circulante y el unido a sus receptores en membrana celular
Infusión 3 – 5 mg kg sem 0, 2, 6 y luego cada 6 – 8 sem
Infliximab
N Engl J Med 2009;361:496-509
Infliximab
Por ser quimérico produce reacción inmune que es disminuida por el MTX
Fue superior al placebo en los ECA ACR 20, 50 Y 70
ECA MTX – infliximab vs MTX – placebo
30 % vs 5 % alcanzaron ACR 50
Riego de neoplasias, fiebre, urticaria, CV, ojo TBC
Adalimumab
Ab monoclonal humanizado
IgG1
Bloquea los receptores TNF
No genera inmunidad
No necesita MTX
Adalimumab
N Engl J Med 2009;361:496-509
Adalimumab
Los ECA mostraron Adalimumab era superior a placebo adicionados a MTX
Había mejoría ACR 20, 50 70 con dosis 20, 40 y 80 mg sc c 2 sem
Respuesta rápida y segura
Reacciones locales, cefalea, riesgo de infecciones y neoplasias
Conclusiones
Enfermedad no curable
Inflamación es el núcleo y blanco
Es clave el inicio temprano de DMARD
Se necesita mas estudios