Tratamiento empírico de la Candidemia Guillermo Cuervo Servicio de Enfermedades Infecciosas...
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Tratamiento empírico de la Candidemia
Guillermo Cuervo
Servicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitario de Bellvitge
Casos ClínicosCASO 1
Mujer de 65 añosAntecedentes:• DM tipo 2• 2006 LAM QMT RC• 2007 ingresa a HCL Alo-TPH• Complicaciones durante aplasia:
– Mucositis grave– Neutropenia febril a pesar de
ATB (Cefepime + Amikacina las primeras 48h + posaconazol profiláctico)
– Se mantiene febril pero hemodinamicamente estable
CASO 2
Varón de 59 añosAntecedentes:• DM tipo 2
• EPOC/SAOS
• Neoplasia infiltrante de vejiga
• Julio/2012 ingreso a URO para IQ programada
• 5 días después shock séptico
• TAC: asa de Bricker necrótica re-IQ. Tratamiento con Imipenem
• Extubado a las 48 h. Nuevo pico febril con estabilidad hemodinámica¡ Hemocultivos con
Levaduras!¡ Hemocultivos con
Levaduras!
CASO 1
Ullmann A. et al. Clin Microbiol Infect 2012
CASO 2
Cornely O. et al. Clin Microbiol Infect 2012
C. albicansC. parapsilosisC. glabrataC. tropicalisC. kruseiC. guilliermondiiC. lusitaniaeOtras
Guinea J. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2014
http://www.gemicomed-seimc.org/docs/Javier-Peman.pdf
La ecología de las especies de Candida responsables de fungemia varía en cada región geográfica y en cada
hospital
Beyda N. et al, Clin Infect Dis 2014
El uso masivo (e indiscriminado) de equinocandinas puede suponer un incremento de
cepas resistentes a estos fármacos
¿Qué premisas debería cumplir el tratamiento empírico óptimo de la
candidemia?
• Ser activo contra las especies y cepas responsables de candidemia
• Tener actividad fungicida, en particular en pacientes en shock séptico
• Otras consideraciones…Penetración ocularConcentración en orina
TRATAMIENTO ACTIVO
¿Se puede predecir la resistencia a azoles?
• Se utilizó una cohorte de 914 pacientes para derivar y validar un modelo de predicción
• Definiciones:a. Cepas No-susceptibles a fluconazol (Flu-NS):
aislados con una CIM ≥ 4 mg/L (además de C. krusei, C. glabrata y C. guilliermondii)
b. Unidades de alta prevalencia (HPU): aquellas con ≥ 15% de aislados Flu-NS
Cuervo G., Puig-Asensio M. et al, Clin Microbiol Infect (in press)
Independent Risk Factors Associated With Flu-NS Candidemia
Multivariate Analysis
Characteristic AOR 95% CI p-value
Malignancy 1.3 0.8–1.9 0.282
SOT or HSCT recipient
2.1 1.1–4.6 0.047
HPU 7.5 4.7–12.1 < 0.001
Prior azole therapy (≥ 3 d)
2.1 1.2–3.6 0.014
Coefficient
-
1
2
1
Shock séptico 1 punto extra
Candidemia
Local epidemiology:• ¿Is the patient hospitalized in a High Prevalence Unit?
2 points
Patient history:• ¿Is the patient a transplant recipient? 1 point• ¿Has he/she received at least 3 days of azole therapy? 1 point
Vital signs:• ¿Is the patient in septic shock?
1 point
“X” points
Derivation cohort
Cut-off point Sn Sp NPV PPV
≥1 85.8 51.8 92.9 33
≥2 82.1 65.6 93 39.9
≥3 38.8 89.2 84 50
≥4 9.7 98.8 79.7 68.4
5 1.5 100 78.5 100
Cohorte de derivación: CANDIPOP (CLSI) 617 Pacientes
EUCAST internal Validation
Cut-off point Sn Sp NPV PPV
≥1 95.8 45.6 97.3 35
≥2 94.4 58.7 97.1 41
≥3 39.6 88.1 82.7 50.4
≥4 9.7 98.7 78.2 70
5 1.4 100 76.9 100
Validación Interna: CANDIPOP (EUCAST) 617 Pacientes
External validation cohort
Cut-off point Sn Sp NPV PPV
≥1 87.7 39.6 93.1 25.6
≥2 84.2 49.6 92.9 28.4
≥3 42.1 84.4 85.8 39.3
≥4 17.5 97.9 83.2 66.7
5 1.8 100 80.9 100
Validación Externa: Cohorte internacional 297 Pacientes
Candidemia
Local epidemiology:• ¿Is the patient hospitalized in a High Prevalence Unit?
2 points
Patient history:• ¿Is the patient a transplant recipient? 1 point• ¿Has he/she received at least 3 days of azole therapy? 1 point
Vital signs:• ¿Is the patient in septic shock?
1 point
≥ 2 points
Consider Fluconazole therapy
Echinocandin therapy advisableNo Yes
Cuervo G., Puig-Asensio M. et al, Clin Microbiol Infect (in press)
Varón de 59 añosAntecedentes:• DM tipo 2
• EPOC/SAOS
• Neoplasia infiltrante de vejiga
• Julio/2012 ingreso a URO para IQ programada
• 5 días después shock séptico
• TAC: asa de Bricker necrótica re-IQ. Tratamiento con Imipenem
• Extubado a las 48 h. Nuevo pico febril con estabilidad hemodinámica
Flu-NS SCORE=0 puntos
C. albicans (CIM Fluco: 0,125)
Casos ClínicosCASO 1
Mujer de 65 añosAntecedentes:• DM tipo 2• 2006 LAM QMT RC• 2007 ingresa a HCL Alo-TPH• Complicaciones durante aplasia:
– Mucositis severa– Neutropenia Febril a pesar de
ATB (Cefepime + Amikacina las primeras 48h + posaconazol profiláctico)
– Se mantiene febril pero hemodinamicamente estable
CASO 2
Flu-NS SCORE=4 puntos
C. krusei (CIM Fluco: 64)
¿Fungistático o Fungicida?
Time to kill curves
Fluconazol Fungistático
Klepser M et al. Antimicrob Agents Chemother 1997 Nguyen KT et al. Antimicrob Agents Chemother 2009
Anidulafungina Fungicida
Pound M et al. J Antimicrob Chemother 2010
• 89% sólo candidemia
• 97% No neutropénicos
• Ensayo de No inferioridad
• End point primario: Respuesta global al final de la terapia EV (clínica y microbiológica)
Reboli A et al. N Engl J Med 2007
Reboli A et al. N Engl J Med 2007
Reboli A et al. N Engl J Med 2007
Reboli A et al. N Engl J Med 2007
Reboli et al. BMC Infectious Diseases 2011
• Análisis post-hoc
• El aclaramiento precoz de la candidemia en los tratados con equinocandinas sugiere un efecto fungicida
Kett et al. Critical Care 2011
• Se consideraron sólo estudios en los que se disponía de datos individuales de los pacientes
• End point primario: Mortalidad 30d• End point secundario: éxito clínico y
microbiológico• 7 EC inluídos 1915 pacientes (¿2224?)
Andes D et al. Clin Infect Dis 2012
Andes D et al. Clin Infect Dis 2012
Otras consideraciones…
• Estudio prospectivo seguido de un ECR
• 370 episodios de candidemia (16% afectación ocular)
• Significativamente más frecuente por C. albicans
• En el 18% de los casos la primer funduscopia fue negativa
• La afectación ocular se relacionó significativamente con la duración de la candidemia
Oude Lashof et al., Clin Infect Dis 2011
• 85 candidemias de probable foco urinario
– 61 pacientes tratados con Fluconazol
– 19 pacientes tratados con Equinocandinas
• End point: fracaso clínico
Cuervo G. et al, ECCMID 2015
Conclusiones (I)• Ante una candidemia podemos enfrentar escenarios
clínicos muy diferentes
• A pesar de ello, las guías europeas actuales proponen un manejo empírico inicial similar
• La epidemiología local debe ser tenida en cuenta al decidir un tratamiento empírico
• A la inversa, el uso de antifúngicos puede condicionar nuestra futura ecología
Conclusiones (II)• El SCORE Flu-NS es fácil de usar a la cabecera del
enfermo y permite estimar el riesgo candidemias NO susceptibles a fluconazol
• El debate fungicida / fungistático en el plano clínico no está saldado aún…
• Parece razonable no obstante ofrecer un tratamiento empírico inicial con equinocandinas a pacientes gravemente enfermos
¡¡Muchas Gracias!!